MHC Class II

MHC Class II
MHC Class II
	Схематическое представление MHC Class II
Идентификаторы
Символ	MHC Class II
Мембраном	63

Молекулы MHC класса II представляют собой класс основных молекул комплекса гистосовместимости (MHC), обычно обнаруживаемых только на профессиональных антиген-презентативных клетках, таких как дендритные клетки , макрофаги , некоторые эндотелиальные клетки , эпителиальные клетки тимуса и В-клетки . Эти клетки важны для инициирования иммунных ответов .

Антигены , представленные пептидами класса II , получены из внеклеточных белков (не цитозольные, как в MHC класса I ).

Нагрузка молекулы MHC класса II происходит путем фагоцитоза ; Внеклеточные белки эндоцитозируются , расщепляются в лизосомах , а полученные эпитопные пептидные фрагменты загружаются в молекулы MHC класса II до их миграции на клеточную поверхность .

У людей белковый комплекс MHC класса II кодируется комплексом гена антигена лейкоцитов человека (HLA) . HLA, соответствующие MHC Class II, являются HLA-DP , HLA-DM , HLA-DOA , HLA-DOB , HLA-DQ и HLA-DR .

Мутации в комплексе генов HLA могут привести к синдрому голого лимфоцитов (BLS), который является типом дефицита MHC класса II.

Структура

Как и молекулы MHC класса I , молекулы класса II также являются гетеродимерами , но в этом случае состоят из двух гомогенных пептидов, α и β -цепи, оба из которых кодируются в MHC. ^{[ 1 ]} Субдесинация α1, α2 и т. Д. Относится к отдельным доменам в гене HLA ; Каждый домен обычно кодируется различным экзоном внутри гена, и у некоторых генов есть дополнительные домены, которые кодируют лидерские последовательности, трансмембранные последовательности и т. Д. Области α1 и β1 цепей объединяются, чтобы создать мембрано-дистал-пептид-связывающий домен, в то время как области α2 и β2, оставшиеся внеклеточные части цепей образуют мембранно-проксимальный иммуноглобулиноподобный домен. Антиген-связывающая канавка, где связывается антиген или пептид, состоит из двух α-спиральных стен и β-листа. ^{[ 2 ]}

Поскольку антигенсвязывающая канавка молекул MHC класса II открывается на обоих концах, в то время как соответствующая канавка на молекулах класса I закрывается на каждом конце, антигены, представленные молекулами MHC класса II, длиннее, как правило, между 15 и аминокислотны 24 Полем

Выражение

Эти молекулы конститутивно экспрессируются в профессиональных иммунных антиген-презентативных клетках , но также могут быть индуцированы на других клетках интерфероном γ . ^{[ 3 ]} Они экспрессируются на эпителиальных клетках в тимусе и на APC на периферии. Экспрессия MHC класса II тесно регулируется в APC CIITA , который является трансактиватором MHC класса II. CIITA выражается исключительно на профессиональных APC; Тем не менее, непрофессиональные APC также могут регулировать активность CIITA и экспрессию MHC II. Как упомянутое интерферон γ (IFN γ) запускает экспрессию CIITA и также отвечает за преобразование моноцитов , которые являются отрицательными клетками класса II MHC в функциональные APC, которые экспрессируют класс MHC на их поверхности. ^{[ 4 ]}

MHC Class II также экспрессируется в врожденных лимфоидных клетках группы 3 .

Значение

Наличие молекул MHC Class II представляет соответствующие пептиды, которые связаны стабильно, имеет важное значение для общей иммунной функции. ^{[ 5 ]} Поскольку MHC класса II загружен внеклеточными белками, он в основном связан с представлением внеклеточных патогенов (например, бактерий, которые могут заражать рану или кровь). Молекулы класса II взаимодействуют в основном с иммунными клетками, такими как T -Helper Cell ( CD4 ⁺) Представленный пептид регулирует, как Т -клетки реагируют на инфекцию. ^{[ 5 ]} Стабильное связывание пептидов необходимо для предотвращения отрешения и деградации пептида, которое может возникнуть без безопасного прикрепления к молекуле MHC. ^{[ 5 ]} Это предотвратит распознавание Т -клеток антигена, рекрутирования Т -клеток и правильного иммунного ответа. ^{[ 5 ]} Запускаемый надлежащий иммунный ответ может включать локализованное воспаление и набухание из-за рекрутирования фагоцитов или может привести к иммунному ответу антител к полномочий из-за активации В-клеток .

Синтез

Во время синтеза MHC класса II в эндоплазматической ретикулуме α и β -цепи продуцируются и комплексны со специальным полипептидом, известным как инвариантная цепь . ^{[ 6 ]} Зарождающийся белок MHC Class II в грубой ER имеет пептид-связывающую расщелину, блокированную инвариантной цепью (II; тример), чтобы предотвратить связывание клеточных пептидов или пептидов из эндогенного пути (например, которые будут загружаться в класс или пептиды Я MHC).

Инвариантная цепь также облегчает экспорт MHC класса II из ER в аппарат Гольджи , затем слияние с поздней эндосомой, содержащей эндоцитозированные, деградированные белки. Затем инвариантную цепь разбивается поэтапными протеазами, называемыми катепсинами , оставляя лишь небольшой фрагмент, известный как клип , который поддерживает блокировку пептидной расщелины на молекуле MHC. Структура MHC класса II, HLA-DM , облегчает удаление клипа и позволяет связывать пептиды с более высоким сродством. Стабильный MHC класса II представлен на клеточной поверхности.

Утилизация комплексов MHC Class II

После того, как комплексы MHC Class II синтезируются и представлены на APC, они не могут экспрессироваться на клеточной поверхности бесконечно, из -за интернализации плазматической мембраны APC (антиген, представляющие клетки). В некоторых клетках антигены связываются с переработанными молекулами MHC класса II, в то время как они находятся в ранних эндосомах , в то время как другие клетки, такие как дендритные клетки который не зависит от синтеза новых комплексов MHC класса II. Они предполагают, что после того, как антиген интернализован, уже существующие комплексы MHC класса II на зрелых дендритных клетках могут быть переработаны и развиты в новые молекулы MHC класса II плюс пептид. ^{[ 4 ]}

Обработка и презентация антигена

В отличие от MHC I, MHC II предназначен для представления внеклеточных патогенов, а не внутриклеточных. Кроме того, первым шагом является получение патогена посредством фагоцитоза. Затем патоген разбивается в лизосоме, а затем получает желаемый компонент и загружается в молекулу MHC II. Затем молекула MHC II перемещается на поверхность, чтобы представить антиген к помощнике Т -клетки . MHC II активирует вспомогательные Т -клетки, которые помогают высвобождать цитокины и другие вещи, которые помогут индуцировать другие клетки, которые помогают бороться с патогенами за пределами клеток.

Гены

	Альфа	Бета
HLA-DM	HLA-DMA	HLA-DMB
HLA -ED	HLA-DOA	HLA -OB
HLA-DP	-Dp1	HLA-DPB1
HLA-DQ	Сухой сухой сухой	Over-DQB1 , Over-DQB2
HLA-DR	HLA-DRA	HLA-DRB1 , HLA-DRB3 , HLA-DRB4 , HLA-DRB5

Пути, контролирующие презентацию антигена MHC класса II

Путь: psd4 - arl14/arf7 - myo1e

Молекулы вовлечены

Несколько молекул участвуют в этом пути. ^{[ 7 ]}

PK3R2 ^{[ 8 ]} и Pip5k1a ^{[ 9 ]} являются двумя киназами, которые создают субстраты для PSD4.
PSD4 ^{[ 10 ]}^{[ 11 ]} ( P Leckstrin и S Ec7 D Omain, содержащий 4 ), представляет собой GEF ( Guanine Nucleotide e Xchange F Actor), который загружает ARL14/ARF7 GTP.
ARL14/ARF7 ^{[ 12 ]} является небольшим белком GTPase , который избирательно экспрессируется в иммунных клетках. Этот белок локализуется в компартментах MHC-II в незрелых дендритных клетках .
ARF7EP ^{[ 13 ]} является эффектором ARL14/ARF7, который взаимодействует с MYO1E .
Myo1e ^{[ 14 ]} это белок, который контролирует компартменты MHC-II с помощью механизма на основе актина.

Путь

PIK3R2 и PIP5K1A представляют собой две киназы , которые фосфорилирует фосфатидилинозитол (PIP), обеспечивающий PSD4 с субстратами для его способности нагрузки GTP. PSD4 в качестве фактора обмена гуанином , загружает ARL14/ARF7 GTP. Впоследствии ARF7EP взаимодействует с MYO1E , который связывается с актиновыми миофибриками. В целом, этот комплекс способствует поддержанию нагруженных MHC-II везикул в незрелой дендритной клетке , препятствуя ее транслокации в клеточную мембрану.

Синдром голой лимфоцитов

Один тип дефицита MHC Class II, также называемый синдромом голого лимфоцитов , связан с мутациями в генах, которые кодируют факторы транскрипции, которые регулируют экспрессию генов класса II MHC. ^{[ 15 ]} Это приводит к истощению CD4 T -клеток и некоторым изотипам иммуноглобулина, даже если присутствуют нормальные уровни как CD8 клеток , так и B -клеток . Недостаточные молекулы MHC класса II не могут представлять антигены Т -клеткам и правильно активируют Т -клетки. Т -клетки затем не могут пролиферировать, и секретируют цитокины , которые обычно участвуют в иммунном ответе. Молекулы MHC класса II не только влияют на активацию и пролиферацию Т -клеток, но и на остальную часть каскада иммунного ответа, который включает В -клетки. Следовательно, с этим уменьшением количества Т -клеток Т -клетки не могут взаимодействовать и активировать В -клетки. Обычно, когда В -клетки активируются, они делят, пролиферируют и дифференцируют, что включает в себя дифференцировку этих клеток в плазматические клетки, которые ответственны за продуцирующие антитела. ^{[ 16 ]} Однако, когда наблюдается дефицит в молекулах MHC класса II, В -клетки не активируются и не могут дифференцироваться в плазматические клетки , что заставляет их дефицит в антителах , которые не могут выполнять, как их ожидают. Единственная современная форма лечения-это пересадка костного состава, однако даже это не излечивает болезнь, и большинство пациентов не живут в прошлом возрасте. ^{[ 17 ]}

MHC Class II и диабет I типа I

Гены MHC класса II и молекулы связаны с множеством различных заболеваний, одним из которых является диабет I типа . Гены HLA Class II являются наиболее важными генами, связанными с риском наследственного диабета I типа, составляя около 40-50% наследуемости . Аллели этих генов, которые влияют на связывание пептидов с молекулами MHC класса II, по -видимому, больше всего влияют на риск диабета I типа. аллеля специфические полиморфизмы Были выявлены для увеличения риска (например, DRB1 и DQB1). Другие были связаны с устойчивостью к заболеванию. ^{[ 18 ]}

Смотрите также

Ссылки

^ «Гистосовместимость» . Архивировано из оригинала 2008-12-26 . Получено 2009-01-21 .
^ Джонс Э.И., Фуггер Л., Стромингер Дж.Л., Зиболд С (апрель 2006 г.). «Белки и болезнь MHC класса II: структурная перспектива». Природные обзоры. Иммунология . 6 (4): 271–82. doi : 10.1038/nri1805 . PMID 16557259 . S2CID 131777 .
^ Ting JP, Trowsdale J (апрель 2002 г.). «Генетический контроль экспрессии MHC класса II» . Клетка . 109 Suppl (2): S21-33. doi : 10.1016/s0092-8674 (02) 00696-7 . PMID 11983150 .
^ Jump up to: ^а ^{беременный} Roche PA, Furuta K (апрель 2015 г.). «Вин и выходы MHC-опосредованной обработки и презентации антигена» . Природные обзоры. Иммунология . 15 (4): 203–16. doi : 10.1038/nri3818 . PMC 6314495 . PMID 25720354 .
^ Jump up to: ^а ^{беременный} ^в ^{дюймовый} Owen Me, Punt J, Stranford SA, Jones PP, Cuby J (2013). Куба иммунология (7 -е изд.). Нью -Йорк: WH Freeman & Co. ISBN 978-1-4641-1991-0 Полем OCLC 820117219 .
^ Крессвелл, Питер (1996-02-23). «Инвариантная структура цепи и функция MHC класса II» . Клетка . 84 (4): 505–507. doi : 10.1016/s0092-8674 (00) 81025-9 . ISSN 0092-8674 . PMID 8598037 . S2CID 8199773 .
^ Пол П., Ван Ден Хорн Т., Чонсма М.Л., Бейкер М.Дж., Хендвельд Р., Янссен Л., Крессвелл П., Иган Д.А., Ван Хэм М., Тен Бринке А., Оваа Х, Пекиерсберген Р.Л., Куйджл С., Нифджес Дж. (Апрель 2011). «Многомерные многомерные пути экрана RNAi RNAi, контролирующие антиген MHC класса II» . Клетка . 145 (2): 268–83. Doi : 10.1016/j.cell.2011.03.023 . PMID 21458045 .
^ «PIK3R2 фосфоинозитид-3-киназа, регуляторная субъединица 2 (бета) [Homo Sapiens (Human) &#93» . Entrez Gene .
^ «PIP5K1A фосфатидилинозитол-4-фосфат 5-киназа, тип I, альфа [Homo Sapiens (человек)» . Entrez Gene .
^ PSD4 PLECKSTRIN и SEC7, содержащий 4 [HOMO SAPIENS (Human)] - Gene - NCBI
^ Пригент М., Дюбуа Т., Рапосо Г., Дерриен В., Тенза Д., Россе С., Камонис Дж., Чавриер П (декабрь 2003 г.). «ARF6 контролирует пост-эндоцитарную рециркуляцию через свой нижестоящий комплекс экзоцисты» . Журнал клеточной биологии . 163 (5): 1111–21. doi : 10.1083/jcb.200305029 . PMC 2173613 . PMID 14662749 .
^ «ADP14-рибозилирование, подобное фактору, 14 [Homo Sapiens (человек)» . Entrez Gene .
^ «ARL14EP ADP-рибозилирующий фактор, похожий на 14 эффекторный белок [Homo Sapiens (человек)» . Entrez Gene .
^ «Myo1e myosin, т.е. [Homo sapiens (человек)» . Entrez Gene .
^ Steimle V, Otten LA, Zufferey M, Mach B (июнь 2007 г.). «Клонирование комплементации трансактиватора класса II MHC, мутировавшего в наследственном дефиците MHC класса II (или синдром голой лимфоцитов). 1993». Журнал иммунологии . 178 (11): 6677–88. PMID 17513710 .
^ Mak TW, Saunders ME (2006). Иммунный ответ основные и клинические принципы . Амстердам: Elsevier/Academic. ISBN 978-0-12-088451-3 Полем OCLC 986987876 .
^ Serrano-Martín MM, Moreno-Pérez D, García-Martín FJ, Jurado-Ortiz A (март 2007 г.). «[Основная гистосовместимость комплексного дефицита класса II]». Анналы педиатрии (на испанском). 66 (3): 305–8. Doi : 10.1157/13099694 . PMID 17349258 .
^ Xie Z, Chang C, Zhou Z (октябрь 2014 г.). «Молекулярные механизмы при аутоиммунном диабете 1 типа: критический обзор». Клинические обзоры в области аллергии и иммунологии . 47 (2): 174–92. doi : 10.1007/s12016-014-8422-2 . PMID 24752371 . S2CID 26085603 .

Внешние ссылки

Гистосовместимость+антигены+класс+II в Национальной библиотеке Медицинской библиотеки США. Медицинские заголовки (Mesh)
Гены MHC+Class+II+ в Национальной медицинской библиотеке Медицинской библиотеки США (Mesh)

[urlHistocompatibility-1] «Гистосовместимость» . Архивировано из оригинала 2008-12-26 . Получено 2009-01-21 .

[pmid16557259-2] Джонс Э.И., Фуггер Л., Стромингер Дж.Л., Зиболд С (апрель 2006 г.). «Белки и болезнь MHC класса II: структурная перспектива». Природные обзоры. Иммунология . 6 (4): 271–82. doi : 10.1038/nri1805 . PMID 16557259 . S2CID 131777 .

[PMID11983150-3] Ting JP, Trowsdale J (апрель 2002 г.). «Генетический контроль экспрессии MHC класса II» . Клетка . 109 Suppl (2): S21-33. doi : 10.1016/s0092-8674 (02) 00696-7 . PMID 11983150 .

[Roche_2015-4] Jump up to: ^а ^{беременный} Roche PA, Furuta K (апрель 2015 г.). «Вин и выходы MHC-опосредованной обработки и презентации антигена» . Природные обзоры. Иммунология . 15 (4): 203–16. doi : 10.1038/nri3818 . PMC 6314495 . PMID 25720354 .

[Kuby_2013-5] Jump up to: ^а ^{беременный} ^в ^{дюймовый} Owen Me, Punt J, Stranford SA, Jones PP, Cuby J (2013). Куба иммунология (7 -е изд.). Нью -Йорк: WH Freeman & Co. ISBN 978-1-4641-1991-0 Полем OCLC 820117219 .

[6] Крессвелл, Питер (1996-02-23). «Инвариантная структура цепи и функция MHC класса II» . Клетка . 84 (4): 505–507. doi : 10.1016/s0092-8674 (00) 81025-9 . ISSN 0092-8674 . PMID 8598037 . S2CID 8199773 .

[7] Пол П., Ван Ден Хорн Т., Чонсма М.Л., Бейкер М.Дж., Хендвельд Р., Янссен Л., Крессвелл П., Иган Д.А., Ван Хэм М., Тен Бринке А., Оваа Х, Пекиерсберген Р.Л., Куйджл С., Нифджес Дж. (Апрель 2011). «Многомерные многомерные пути экрана RNAi RNAi, контролирующие антиген MHC класса II» . Клетка . 145 (2): 268–83. Doi : 10.1016/j.cell.2011.03.023 . PMID 21458045 .

[8] «PIK3R2 фосфоинозитид-3-киназа, регуляторная субъединица 2 (бета) [Homo Sapiens (Human) &#93» . Entrez Gene .

[9] «PIP5K1A фосфатидилинозитол-4-фосфат 5-киназа, тип I, альфа [Homo Sapiens (человек)» . Entrez Gene .

[10] PSD4 PLECKSTRIN и SEC7, содержащий 4 [HOMO SAPIENS (Human)] - Gene - NCBI

[11] Пригент М., Дюбуа Т., Рапосо Г., Дерриен В., Тенза Д., Россе С., Камонис Дж., Чавриер П (декабрь 2003 г.). «ARF6 контролирует пост-эндоцитарную рециркуляцию через свой нижестоящий комплекс экзоцисты» . Журнал клеточной биологии . 163 (5): 1111–21. doi : 10.1083/jcb.200305029 . PMC 2173613 . PMID 14662749 .

[12] «ADP14-рибозилирование, подобное фактору, 14 [Homo Sapiens (человек)» . Entrez Gene .

[13] «ARL14EP ADP-рибозилирующий фактор, похожий на 14 эффекторный белок [Homo Sapiens (человек)» . Entrez Gene .

[14] «Myo1e myosin, т.е. [Homo sapiens (человек)» . Entrez Gene .

[pmid17513710-15] Steimle V, Otten LA, Zufferey M, Mach B (июнь 2007 г.). «Клонирование комплементации трансактиватора класса II MHC, мутировавшего в наследственном дефиците MHC класса II (или синдром голой лимфоцитов). 1993». Журнал иммунологии . 178 (11): 6677–88. PMID 17513710 .

[16] Mak TW, Saunders ME (2006). Иммунный ответ основные и клинические принципы . Амстердам: Elsevier/Academic. ISBN 978-0-12-088451-3 Полем OCLC 986987876 .

[pmid17349258-17] Serrano-Martín MM, Moreno-Pérez D, García-Martín FJ, Jurado-Ortiz A (март 2007 г.). «[Основная гистосовместимость комплексного дефицита класса II]». Анналы педиатрии (на испанском). 66 (3): 305–8. Doi : 10.1157/13099694 . PMID 17349258 .

[pmid24752371-18] Xie Z, Chang C, Zhou Z (октябрь 2014 г.). «Молекулярные механизмы при аутоиммунном диабете 1 типа: критический обзор». Клинические обзоры в области аллергии и иммунологии . 47 (2): 174–92. doi : 10.1007/s12016-014-8422-2 . PMID 24752371 . S2CID 26085603 .

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]

[ 10 ]

[ 11 ]

[ 12 ]

[ 13 ]

[ 14 ]

[ 15 ]

[ 16 ]

[ 17 ]

[ 18 ]

v Т и Основные комплексные классы гистосовместимости
MHC class I	HLA-A HLA-B HLA-C HLA-E HLA-F HLA-G
MHC class II	HLA-DM α β HLA-DO α β HLA-DP α1 β1 HLA-DQ α1 α2 β1 β2 β3 HLA-DR α β1 β3 β4 β5
Other	Human leukocyte antigen Minor histocompatibility antigen Blood transfusion Arrestin Calgranulin Human blood group systems Cell adhesion molecules Cluster of differentiation