✖


Jump to content

CAR Т-клетка

(Перенаправлено с CAR Т-клеточной терапии )
Производство и введение Т-клеток химерного антигенного рецептора:
1. Т-клетки выделяют из крови пациента
2. Новый ген, кодирующий химерный антигенный рецептор, встроен в Т-клетки.
3. Сконструированные Т-клетки теперь специфичны к желаемому целевому антигену.
4. Сконструированные Т-клетки размножаются в культуре тканей.
5. Сконструированные Т-клетки вводятся обратно пациенту.

В биологии химерные антигенные рецепторы ( CAR ) — также известные как химерные иммунорецепторы , химерные рецепторы Т-клеток или искусственные рецепторы Т-клеток — представляют собой рецепторные белки, которые были созданы для того, чтобы дать Т-клеткам новую способность нацеливаться на конкретный антиген . Рецепторы являются химерными в том смысле, что они сочетают в одном рецепторе как антигенсвязывающую, так и активирующую Т-клетки функции.

CAR-Т- клеточная терапия использует Т-клетки, созданные с использованием CAR, для лечения рака. Т-клетки модифицируются, чтобы распознавать раковые клетки и уничтожать их. Стандартный подход состоит в том, чтобы собрать Т-клетки у пациентов, генетически изменить их, а затем ввести полученные CAR-Т-клетки пациентам для атаки на их опухоли. [1]

CAR-Т-клетки могут быть получены либо аутологично из Т-клеток собственной крови пациента, либо аллогенно из клеток донора. После выделения эти Т-клетки подвергаются генетической инженерии для экспрессии специфического CAR с использованием вектора, полученного из сконструированного лентивируса, такого как ВИЧ (см. Лентивирусный вектор в генной терапии ). CAR программирует Т-клетки нацеливанием на антиген, присутствующий на поверхности опухолевых клеток. В целях безопасности CAR Т-клетки сконструированы так, чтобы они были специфичны к антигену, который экспрессируется на опухолевых клетках, но не на здоровых клетках. [2]

После того, как модифицированные Т-клетки вводятся пациенту, они действуют как «живое лекарство» против раковых клеток. [3] Когда они вступают в контакт со своим целевым антигеном на поверхности клетки, Т-клетки связываются с ним и активируются, затем начинают пролиферировать и становятся цитотоксичными . [4] CAR Т-клетки разрушают клетки посредством нескольких механизмов, включая обширную стимуляцию пролиферации клеток, повышение степени их токсичности для других живых клеток (цитотоксичность) и усиление секреции факторов, которые могут влиять на другие клетки, таких как цитокины , интерлейкины и факторы роста. [5]

Поверхность CAR Т-клеток может нести корецепторы любого из двух типов : CD4 и CD8 . Эти два типа клеток, называемые CD4+ и CD8+ соответственно, обладают различными и взаимодействующими цитотоксическими эффектами. Терапия, использующая соотношение типов клеток 1:1, очевидно, обеспечивает синергический противоопухолевый эффект. [6]

История

[ редактировать ]

Первые химерные рецепторы, содержащие части антитела и рецептор Т-клеток, были описаны в 1987 году Йошихисой Куваной и соавт. [7] в Университете здоровья Фудзита и Kyowa Hakko Kogyo, Co. Ltd. в Японии, а также независимо в 1989 году Гидеоном Гроссом и Зелигом Эшхаром. [8] [9] в Институте Вейцмана в Израиле. [10] Первоначально названные «Т-тельцами», эти ранние подходы сочетали способность антитела специфически связываться с различными мишенями с константными доменами белков TCR-α или TCR-β . [11]

В 1991 году показал, что химерные рецепторы, содержащие внутриклеточный сигнальный домен CD3ζ, активируют передачу сигналов Т-клеток Артур Вейсс из Калифорнийского университета в Сан-Франциско . [12] Эта работа побудила добавить внутриклеточные домены CD3ζ к химерным рецепторам с антителоподобными внеклеточными доменами, обычно вариабельными доменами одноцепочечной фракции (scFv), а также к белкам, таким как CD4 , впоследствии названным CAR первого поколения. [13] [14]

CAR первого поколения, содержащий внеклеточный домен CD4 и внутриклеточный домен CD3ζ, был использован в первом клиническом испытании Т-клеток химерного антигенного рецептора биотехнологической компанией Cell Genesys в середине 1990-х годов, что позволило адоптивно перенесенным Т-клеткам воздействовать на ВИЧ- инфицированные клетки, хотя никакого клинического улучшения не наблюдалось. [13] Подобные ранние клинические испытания CAR Т-клеток в солидных опухолях в 1990-х годах с использованием CAR первого поколения, нацеленных на антигены солидных опухолей, такие как MUC1, не показали долговременной персистенции перенесенных Т-клеток или не привели к значительной ремиссии. [15]

костимулирующие домены, такие как CD28 или 4-1BB В начале 2000-х годов к внутриклеточному домену CD3ζ CAR первого поколения были добавлены . Эти конструкции, получившие название CAR второго поколения, показали большую персистенцию и улучшенное удаление опухоли в доклинических моделях. [16] Клинические испытания в начале 2010-х годов с использованием CAR второго поколения, нацеленных на CD19, белок, экспрессируемый нормальными B-клетками , а также B-клеточными лейкозами и лимфомами , проведенные исследователями из NCI , Университета Пенсильвании и Онкологического центра Мемориала Слоана-Кеттеринга, продемонстрировали клиническую эффективность. терапии CAR Т-клетками и привело к полной ремиссии у многих пациентов, ранее получавших тяжелое лечение. [15] Эти испытания в конечном итоге привели в США к первым двум одобрениям FDA CAR Т-клеток в 2017 году: тисагенлеклейцела (Kymriah), первоначально продаваемого Novartis предшественника В-клеток для лечения острого лимфобластного лейкоза- (B-ALL), и аксикабтагена цилолеуцела. ( Yescarta), продаваемый компанией Kite Pharma первоначально для лечения диффузной крупноклеточной B-клеточной лимфомы (DLBCL). [15] В настоящее время существует шесть одобренных FDA методов CAR T-терапии. [17]

Производство

[ редактировать ]
Изображение адоптивной клеточной терапии с использованием Т-клеток, созданных с помощью CAR.

Первым шагом в производстве CAR Т-клеток является выделение Т-клеток из крови человека. CAR Т-клетки могут быть получены либо из собственной крови пациента (так называемое аутологичное лечение), либо из крови здорового донора (так называемое аллогенное лечение). Производственный процесс в обоих случаях одинаков; отличается только выбор первичного донора крови. [ нужна ссылка ]

Сначала лейкоциты выделяют с помощью сепаратора клеток крови в процессе, известном как аферез лейкоцитов . Затем мононуклеарные клетки периферической крови (РВМС) отделяют и собирают. [18] [19] Продукты афереза ​​лейкоцитов затем передаются в центр обработки клеток. В центре клеточной обработки стимулируются специфические Т-клетки, благодаря чему они начинают активно пролиферировать и увеличиваться в больших количествах. Чтобы стимулировать их экспансию, Т-клетки обычно обрабатывают цитокином интерлейкином 2 (IL-2) и антителами против CD3 . [20] Антитела против CD3/CD28 также используются в некоторых протоколах. [19]

Разросшиеся Т-клетки очищают, а затем трансдуцируют геном, кодирующим сконструированный CAR, с помощью ретровирусного вектора , обычно либо интегрирующего гаммаретровирусного (RV), либо лентивирусного (LV) вектора. [19] Эти векторы очень безопасны в наше время из-за частичного удаления региона U3. [21] Новый инструмент редактирования генов CRISPR/Cas9 недавно был использован вместо ретровирусных векторов для интеграции гена CAR в определенные участки генома. [22]

пациент проходит лимфодеплеционную химиотерапию . Перед введением модифицированных CAR Т-клеток [4] Истощение количества циркулирующих лейкоцитов у пациента увеличивает количество вырабатываемых цитокинов и снижает конкуренцию за ресурсы, что способствует размножению сконструированных CAR Т-клеток. [23]

Клинические применения

[ редактировать ]

По состоянию на март 2019 года во всем мире проводилось около 364 текущих клинических испытаний с участием CAR-Т-клеток. [24] Большинство этих исследований нацелены на рак крови: на CAR-T-терапию приходится более половины всех исследований гематологических злокачественных новообразований. [24] CD19 продолжает оставаться самой популярной мишенью антигена. [25] за которым следует BCMA (обычно проявляется при множественной миеломе ). [24] [26] В 2016 году начались исследования по изучению жизнеспособности других антигенов, таких как CD20. [27] В исследованиях солидных опухолей CAR T в меньшей степени доминирует, при этом около половины исследований, основанных на клеточной терапии, включают другие платформы, такие как NK-клетки . [24]

Рак

[ редактировать ]

Т-клетки генетически модифицированы для экспрессии химерных антигенных рецепторов, специально направленных на антигены опухолевых клеток пациента, а затем вводятся пациенту, где они атакуют и убивают раковые клетки. [28] Адоптивный перенос Т-клеток, экспрессирующих CAR, является многообещающим противораковым терапевтическим средством, поскольку CAR-модифицированные Т-клетки могут быть сконструированы так, чтобы потенциально нацеливаться на любой опухолеассоциированный антиген . [29] [30]

Ранние исследования CAR T-клеток были сосредоточены на раке крови . В первых одобренных методах лечения используются CAR, нацеленные на антиген CD19 , присутствующий при В-клеточном раке, таком как острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) и диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома (DLBCL). [31] [32] Также предпринимаются усилия по созданию CAR, нацеленных на многие другие антигены рака крови, включая CD30 при рефрактерной лимфоме Ходжкина ; CD33 , CD123 и FLT3 при остром миелолейкозе (ОМЛ); и BCMA при множественной миеломе . [33]

Солидные опухоли представляют собой более сложную мишень. [34] Идентификация хороших антигенов является сложной задачей: такие антигены должны быть высоко экспрессированы на большинстве раковых клеток, но в значительной степени отсутствовать в нормальных тканях. [35] [36] [37] [30] CAR Т-клетки также не могут эффективно доставляться в центр солидных опухолевых масс, а враждебное микроокружение опухоли подавляет активность Т-клеток. [33]

Аутоиммунное заболевание

[ редактировать ]

Хотя большинство исследований CAR T-клеток сосредоточены на создании CAR T-клеток, которые могут уничтожить определенную популяцию клеток (например, CAR T-клетки, нацеленные на клетки лимфомы), существуют и другие потенциальные применения этой технологии. Т-клетки также могут обеспечивать толерантность к антигенам. [38] Регуляторная Т-клетка, оснащенная CAR, может обладать потенциалом придавать толерантность к определенному антигену, что может быть использовано при трансплантации органов или ревматологических заболеваниях, таких как волчанка . [39] [40]

Одобренные методы лечения

[ редактировать ]
CAR-T-клеточная терапия, одобренная регулирующими органами
CAR Т-клетка (торговая марка) Компания Утверждающее агентство: Дата Цель Домен распознавания антигена Внутриклеточный сигнальный домен Показание (целевое заболевание/линия терапии) Номер продукта агентства, этикетка препарата
тисагенлеклейцел

(Кимрия)

Новартис УЛХ : 30.08.2017 [41]

МАТЬ : 22.08.2018 [42]

МХЛВ : 15.05.2019 [43]

CD19 scFV 41BB - CD3ζ Предшественник B-клеток ALL (Третья линия) [41] [42] [43]

Диффузная В-крупноклеточная лимфома (Третья линия) [44] [42] [43]

Фолликулярная лимфома (Третья линия) [45] [46]

FDA: 125646, Этикетка

EMA:004090, Этикетка

аксикабтаген цилолеуцел

(Йескарта)

Кайт Фарма / Галаад УЛХ: 18.10.2017 [47]

МАТЬ: 27.08.2018 [48]

НМПА : 23.06.2021 [49]

МХО: 22.12.2022 [50]

CD19 scFV CD28 - CD3ζ Диффузная В-крупноклеточная лимфома (вторая линия) [51] [52] [49] [50]

Фолликулярная лимфома (Третья линия) [53] [54] [49] [50]

Первичная медиастинальная крупноклеточная В-клеточная лимфома (Третья линия) [48] [49] [50]

FDA: 125643, Этикетка

EMA:004480, Этикетка

брексукабтаген автолейцел

(Текарт)

Кайт Фарма / Галаад УЛХ: 24.07.2020 [55]

МАТЬ: 14.12.2020 [56]

CD19 scFV CD28 - CD3ζ Мантийноклеточная лимфома (Третья линия) [57] [56]

Предшественник B-клеток ALL (Третья линия) [57] [56]

FDA: 125703, Этикетка

EMA:005102, Этикетка

лизокабтаген маралеуцел

(Бреянзи)

Юнона Терапевтикс / БМС УЛХ: 05.02.2021 [58]

МАТЬ: 04.04.2022 [59]

МХО: 20.12.2022 [60]

CD19 scFV 41BB - CD3ζ Диффузная В-крупноклеточная лимфома (вторая линия) [61] [59] [60] FDA: 25714, Этикетка

EMA:004731, Этикетка

идекабтаген виклеуцел

(Абекма)

Блюберд Био / БМС УЛХ: 26.03.2021 [62]

МАТЬ: 18.08.2021 [63]

БКМА scFV 41BB - CD3ζ Множественная миелома (Четвертая линия), [63] (Третья линия) [62] FDA: 125736, Этикетка

EMA:004662, Этикетка

цилтакабтаген автолейцел

(Чтобы царствовать)

Янссен / J&J УЛХ: 28.02.2022 [64]

МАТЬ: 25.05.2022 [65]

БКМА ВХХ 41BB - CD3ζ Множественная миелома (Четвертая линия), [65] (Вторая линия) [64] FDA: 125746, Этикетка

EMA:005095, Этикетка

Безопасность

[ редактировать ]

Введение CAR Т-клеток в организм приводит к серьезным побочным эффектам, включая синдром высвобождения цитокинов и неврологическую токсичность. [4] Поскольку это относительно новый метод лечения, данных о долгосрочных эффектах CAR-Т-клеточной терапии мало. По-прежнему существуют опасения по поводу долгосрочной выживаемости пациентов, а также осложнений беременности у пациенток, получавших CAR Т-клетки. [66] Побочным эффектом может быть анафилаксия , поскольку CAR создается с помощью чужеродного моноклонального антитела и в результате провоцирует иммунный ответ. [ нужна ссылка ]

Распознавание на цели/вне опухоли происходит, когда CAR Т-клетка распознает правильный антиген, но антиген экспрессируется на здоровой, непатогенной ткани. Это приводит к тому, что CAR Т-клетки атакуют неопухолевые ткани, такие как здоровые В-клетки, экспрессирующие CD19, вызывая аплазию В-клеток . Тяжесть этого побочного эффекта может варьироваться, но сочетание предшествующей иммуносупрессии, лимфодеплетирующей химиотерапии и целевых эффектов, вызывающих гипогаммаглобулинемию и длительную цитопению, подвергает пациентов повышенному риску серьезных инфекций. [20] [67]

Существует также маловероятная возможность того, что сконструированные CAR Т-клетки сами превратятся в раковые клетки посредством инсерционного мутагенеза из-за того, что вирусный вектор встраивает ген CAR в опухолевый супрессор или онкоген в геноме Т-клетки-хозяина. Некоторые ретровирусные (РВ) векторы несут меньший риск, чем лентивирусные (ЛВ) векторы. Однако оба могут быть онкогенными. Анализ геномного секвенирования сайтов вставки CAR в Т-клетки был проведен для лучшего понимания функции и персистенции CAR Т-клеток in vivo. [35]

Синдром высвобождения цитокинов

[ редактировать ]
Основная статья: Синдром высвобождения цитокинов

Наиболее распространенной проблемой после лечения CAR Т-клетками является синдром высвобождения цитокинов (СРС), состояние, при котором иммунная система активируется и высвобождает повышенное количество воспалительных цитокинов. Клиническое проявление этого синдрома напоминает сепсис с высокой лихорадкой, утомляемостью, миалгией , тошнотой, капиллярными затеками, тахикардией и другими нарушениями функции сердца, печеночной недостаточностью и поражением почек. [68] СВК встречается почти у всех пациентов, получающих CAR Т-клеточную терапию; Фактически, наличие CRS является диагностическим маркером, указывающим на то, что CAR Т-клетки работают должным образом, убивая раковые клетки. [66] Тяжесть СВК не коррелирует с усилением реакции на лечение, а скорее с более высоким бременем заболевания. [66] Тяжелый синдром высвобождения цитокинов можно купировать с помощью иммунодепрессантов, таких как кортикостероиды , и тоцилизумаба , моноклонального антитела против IL-6 . [69] В нескольких исследованиях было показано, что раннее вмешательство с использованием тоцилизумаба снижает частоту тяжелого СВК. [70] [71] без влияния на терапевтический эффект лечения.

Нейротоксичность, связанная с иммунными эффекторными клетками

[ редактировать ]

Неврологическая токсичность также часто связана с лечением CAR Т-клетками. [72] Основной механизм плохо изучен и может быть связан, а может и не быть связан с СВК. Клинические проявления включают делирий, частичную потерю способности связной речи при сохранении способности интерпретировать речь ( экспрессивная афазия ), снижение внимания ( затуманенность ) и судороги. [66] В ходе некоторых клинических испытаний отмечались случаи смерти, вызванные нейротоксичностью. Основной причиной смерти от нейротоксичности является отек мозга . В исследовании, проведенном Juno Therapeutics, Inc., пять пациентов, принявших участие в исследовании, умерли в результате отека мозга. Двоих пациентов лечили только циклофосфамидом , а остальных троих лечили комбинацией циклофосфамида и флударабина . [73] В другом клиническом исследовании, спонсируемом Онкологическим исследовательским центром Фреда Хатчинсона , был зарегистрирован один случай необратимой и фатальной неврологической токсичности через 122 дня после введения CAR Т-клеток. [74]

Гипокинетическое двигательное расстройство (паркинсонизм или нежелательные явления, возникающие при движении и нейрокогнитивном лечении) наблюдалось при лечении Т-клетками BCMA-химерного антигенного рецептора (CAR) при множественной миеломе. [75]

Структура химерного антигенного рецептора

[ редактировать ]

Химерные антигенные рецепторы объединяют многие аспекты нормальной активации Т-клеток в один белок. Они связывают домен распознавания внеклеточного антигена с внутриклеточным сигнальным доменом, который активирует Т-клетку при связывании антигена. CAR состоят из четырех областей: домена распознавания антигена, внеклеточной шарнирной области, трансмембранного домена и внутриклеточного сигнального домена Т-клеток. [76] [77]

Различные компоненты химерного антигенного рецептора

Домен распознавания антигена

[ редактировать ]

Домен распознавания антигена экспонируется снаружи клетки, в эктодоменной части рецептора. Он взаимодействует с потенциальными молекулами-мишенями и отвечает за нацеливание CAR-T-клетки на любую клетку, экспрессирующую соответствующую молекулу. [ нужна ссылка ]

Домен распознавания антигена обычно происходит из вариабельных областей моноклонального антитела, связанных вместе в виде одноцепочечного вариабельного фрагмента (scFv). [77] scFv представляет собой химерный белок, состоящий из легкой (VL ) и тяжелой ( VH ) цепей иммуноглобинов , соединенных коротким линкерным пептидом. [78] Эти области V L и V H выбираются заранее по их способности связываться с целевым антигеном (таким как CD19). Линкер между двумя цепями состоит из гидрофильных остатков с участками глицина и серина для обеспечения гибкости, а также участками глутамата и лизина для дополнительной растворимости. [79] Однодоменные антитела (например, VH , VHH , VNAR ) были сконструированы и разработаны как домены распознавания антигена в формате CAR из-за их высокой эффективности трансдукции в Т-клетках. [80] [35] [81] [82] [83]

Помимо фрагментов антител, для управления специфичностью CAR также использовались подходы, не основанные на антителах, обычно с использованием пар лиганд/рецептор, которые обычно связываются друг с другом. [76] Цитокины, рецепторы врожденного иммунитета, рецепторы TNF, факторы роста и структурные белки успешно использовались в качестве доменов распознавания CAR-антигена. [76]

Шарнирная область

[ редактировать ]

Шарнир, также называемый спейсером, представляет собой небольшой структурный домен, который находится между областью распознавания антигена и внешней мембраной клетки. Идеальный шарнир повышает гибкость головки рецептора scFv, уменьшая пространственные ограничения между CAR и его целевым антигеном. Это способствует связыванию антигена и образованию синапсов между CAR Т-клетками и клетками-мишенями. [84] Шарнирные последовательности часто основаны на проксимальных к мембране участках других иммунных молекул, включая IgG , CD8 и CD28 . [76] [85] [81] [82]

Трансмембранный домен

[ редактировать ]

Трансмембранный домен представляет собой структурный компонент, состоящий из гидрофобной альфа-спирали , охватывающей клеточную мембрану. Он прикрепляет CAR к плазматической мембране, соединяя внеклеточный шарнир и домены распознавания антигена с внутриклеточной сигнальной областью. [76] Этот домен важен для стабильности рецептора в целом. Обычно используется трансмембранный домен из наиболее проксимального к мембране компонента эндодомена, но разные трансмембранные домены приводят к различной стабильности рецептора. Известно, что трансмембранный домен CD28 приводит к образованию высокоэкспрессируемого стабильного рецептора. [82]

Использование трансмембранного домена CD3-дзета не рекомендуется, так как это может привести к включению искусственного TCR в нативный TCR. [86]

Внутриклеточный сигнальный домен Т-клеток

[ редактировать ]
Изображение химерных антигенных рецепторов первого, второго и третьего поколения с сегментами scFv зеленым цветом и различными внутриклеточными сигнальными компонентами TCR красным, синим и желтым. [87]

Внутриклеточный сигнальный домен Т-клеток находится в эндодомене рецептора внутри клетки. [76] После того, как антиген связывается с внешним доменом распознавания антигена, CAR-рецепторы группируются вместе и передают сигнал активации. Затем внутренний цитоплазматический конец рецептора поддерживает передачу сигналов внутри Т-клетки. [78]

Нормальная активация Т-клеток зависит от фосфорилирования тирозиновых мотивов активации иммунорецепторов (ITAM), присутствующих в цитоплазматическом домене CD3-zeta . Чтобы имитировать этот процесс, цитоплазматический домен CD3-дзета обычно используется в качестве основного компонента эндодомена CAR. Другие домены, содержащие ITAM, также были опробованы, но они не столь эффективны. [77]

Т-клеткам также необходимы костимулирующие молекулы в дополнение к передаче сигналов CD3, чтобы сохраниться после активации. По этой причине эндодомены CAR-рецепторов обычно также включают один или несколько химерных доменов костимулирующих белков. [3] Были успешно протестированы сигнальные домены широкого спектра костимулирующих молекул, включая CD28, CD27 , CD134 (OX40) и CD137 (4-1BB) . [76]

Используемый внутриклеточный сигнальный домен определяет образование CAR Т-клетки. [4] CAR первого поколения включают только цитоплазматический домен CD3-дзета. [4] CAR второго поколения добавляют костимулирующий домен, такой как CD28 или 4-1BB. Участие этих внутриклеточных сигнальных доменов улучшает пролиферацию Т-клеток, секрецию цитокинов, устойчивость к апоптозу и персистенцию in vivo. [4] CAR третьего поколения объединяют несколько костимулирующих доменов, таких как CD28-41BB или CD28-OX40, для усиления активности Т-клеток. Доклинические данные показывают, что CAR третьего поколения демонстрируют улучшенные эффекторные функции и лучшую персистенцию in vivo по сравнению с CAR второго поколения. [4]

Направления исследований

[ редактировать ]

Распознавание антигена

[ редактировать ]

Хотя начальная частота клинической ремиссии после терапии CAR Т-клетками у всех пациентов достигает 90%, [88] долгосрочная выживаемость намного ниже. Причиной обычно является появление лейкозных клеток, которые не экспрессируют CD19 и поэтому уклоняются от распознавания CD19-CAR Т-клетками, явление, известное как уход антигена . [33] Доклинические исследования по разработке CAR Т-клеток с двойным нацеливанием на CD19 плюс CD22 или CD19 плюс CD20 продемонстрировали многообещающие результаты, а испытания по изучению биспецифического нацеливания для обхода подавления CD19 продолжаются. [33]

В 2018 году была разработана версия CAR, получившая название SUPRA CAR, или сплит-универсальная и программируемая. [89] Для точного регулирования активности SUPRA CAR можно использовать несколько механизмов, что ограничивает чрезмерную активацию. В отличие от традиционной конструкции CAR, SUPRA CAR позволяет нацеливаться на несколько антигенов без дальнейшей генетической модификации иммунных клеток человека. [90]

Лечение антигенно гетерогенных опухолей может быть достигнуто введением смеси желаемых антигенспецифических адаптеров. [91] [92]

Функция АВТОМОБИЛЬ Т

[ редактировать ]

CAR четвертого поколения (также известные как TRUCK или бронированные CAR) дополнительно добавляют факторы, которые усиливают экспансию, персистенцию и противоопухолевую активность Т-клеток. Сюда могут входить цитокины, такие как IL-2 , IL-5 , IL-12 и костимулирующие лиганды. [93] [94]

Механизмы контроля

[ редактировать ]

Добавление механизма синтетического контроля к сконструированным Т-клеткам позволяет врачам точно контролировать сохранение или активность Т-клеток в организме пациента с целью уменьшения токсических побочных эффектов. [95] Основные методы контроля вызывают гибель Т-клеток или ограничивают активацию Т-клеток и часто регулируют Т-клетки с помощью отдельного препарата, который можно вводить или отменять по мере необходимости. [ нужна ссылка ]

Гены-суициды . Генетически модифицированные Т-клетки включают один или несколько генов, которые могут индуцировать апоптоз при активации внеклеточной молекулой. вируса простого герпеса Тимидинкиназа (HSV-TK) и индуцибельная каспаза 9 (iCasp9) представляют собой два типа суицидных генов, которые были интегрированы в CAR Т-клетки. [95] [96] [97] В системе iCasp9 комплекс суицидальных генов состоит из двух элементов: мутированного FK506-связывающего белка с высокой специфичностью к малой молекуле римидуцида/AP1903 и гена, кодирующего каспазу человека с делетированным продоменом 9. Введение пациенту римидуцида активирует система самоубийства, приводящая к быстрому апоптозу генетически модифицированных Т-клеток. Хотя системы HSV-TK и iCasp9 демонстрируют заметную функцию защитного выключателя в клинических испытаниях, некоторые дефекты ограничивают их применение. ВПГ-ТК имеет вирусное происхождение и может быть иммуногенным для человека. [95] [98] В настоящее время также неясно, будут ли стратегии суицидальных генов действовать достаточно быстро во всех ситуациях, чтобы остановить опасную внеопухолевую цитотоксичность. [ нужна ссылка ]

Рецептор с двойным антигеном : Т-клетки CAR созданы для одновременной экспрессии двух опухолеассоциированных антигенных рецепторов, что снижает вероятность того, что Т-клетки будут атаковать неопухолевые клетки. Сообщается, что Т-клетки CAR с двойным антигенным рецептором имеют менее интенсивные побочные эффекты. [99] Исследование in vivo на мышах показывает, что Т-клетки CAR с двойными рецепторами эффективно уничтожают рак простаты и достигают полной долгосрочной выживаемости. [100]

Включение и выключение : в этой системе CAR Т-клетки могут функционировать только в присутствии как опухолевого антигена, так и доброкачественной экзогенной молекулы. Для достижения этой цели сконструированный химерный антигенный рецептор CAR T-клетки расщепляется на два отдельных белка, которые должны объединиться, чтобы функционировать. Первый белок-рецептор обычно содержит внеклеточный антигенсвязывающий домен, тогда как второй белок содержит нижестоящие сигнальные элементы и костимулирующие молекулы (такие как CD3ζ и 4-1BB). В присутствии экзогенной молекулы (например, аналога рапамицина) связывающие и сигнальные белки димеризуются вместе, позволяя CAR-Т-клеткам атаковать опухоль. [101] Усеченная форма EGFR человека (hEGFRt) использовалась в качестве выключателя для CAR T-клеток с использованием цетуксимаба . [35] [37] [81]

Биспецифические молекулы как переключатели . Биспецифические молекулы нацелены как на опухолеассоциированный антиген, так и на молекулу CD3 на поверхности Т-клеток. Это гарантирует, что Т-клетки не смогут активироваться, если они не находятся в непосредственной физической близости к опухолевой клетке. [102] Биспецифическая молекула анти-CD20/CD3 демонстрирует высокую специфичность как к злокачественным В-клеткам, так и к раковым клеткам у мышей. [103] FITC — еще одна бифункциональная молекула, используемая в этой стратегии. FITC может перенаправлять и регулировать активность FITC-специфичных CAR T-клеток в отношении опухолевых клеток с рецепторами фолиевой кислоты. [104]

Достижения в производстве CAR-Т-клеток.

[ редактировать ]

Из-за высокой стоимости CAR-Т-клеточной терапии, [105] изучается ряд альтернативных мер по улучшению производства CAR-Т-клеток и снижению затрат. in vivo Стратегии производства CAR-Т-клеток [106] [107] проходят испытания. Кроме того, биоинструктивные материалы для генерации CAR Т-клеток. разработаны [108] Быстрое создание CAR-Т-клеток также возможно за счет сокращения или исключения этапов активации и расширения. [109]

Модификация на месте

[ редактировать ]

Другой подход заключается в модификации Т-клеток и/или В-клеток, все еще находящихся в организме, с использованием вирусных векторов. [110]

Альтернативная активация доменов

[ редактировать ]

Недавние достижения в терапии CAR Т-клеток были сосредоточены на альтернативных активирующих доменах для повышения эффективности и преодоления резистентности солидных опухолей. Например, Toll-подобный рецептор 4. [111] [112] [113] Сигнальные компоненты (TLR4) могут быть включены в конструкции CAR для модуляции продукции цитокинов и усиления активации и пролиферации Т-клеток, что приводит к усилению экспансии и персистенции CAR Т-клеток. Аналогично, киназа FYN, [114] член семейства киназ Src, участвующих в передаче сигналов Т-клеточных рецепторов, может быть интегрирован для улучшения сигнального каскада внутри CAR Т-клеток, что приводит к лучшему нацеливанию и устранению раковых клеток. Кроме того, на базе КИР ЦАР [115] [116] [117] [118] (KIR-CAR), в которых используются трансмембранные и внутриклеточные домены активирующего рецептора KIR2DS2 в сочетании с сигнальным адаптером DAP-12, продемонстрировано улучшение пролиферации Т-клеток и противоопухолевая активность. Эти стратегии, включая использование нетрадиционных костимулирующих молекул, таких как MyD88 / CD40 , [119] [120] осветить инновационные подходы, применяемые для оптимизации терапии CAR Т-клетками для более эффективного лечения рака.

Экономика

[ редактировать ]

Стоимость терапии CAR Т-клетками подверглась критике: первоначальные затраты на тисагенлеклейцел (Kymriah) и аксикабтаген цилолеуцел (Йескарта) составляли 375 000 и 475 000 долларов США соответственно. [105] Высокая стоимость терапии CAR T обусловлена ​​сложным производством клеток в специализированных учреждениях надлежащей производственной практики (GMP), а также высоким уровнем стационарного ухода, необходимого после введения CAR T-клеток из-за таких рисков, как синдром высвобождения цитокинов. [105] В Соединенных Штатах терапия CAR-T-клетками покрывается программой Medicare и многими, но не всеми частными страховыми компаниями. [121] [122] Производители CAR T-клеток разработали альтернативные программы оплаты из-за высокой стоимости терапии CAR T, например, требуя оплаты только в том случае, если терапия CAR T вызывает полную ремиссию к определенному моменту времени после лечения. [123]

Кроме того, терапия CAR-T-клетками пока недоступна во всем мире. CAR-Т-клеточная терапия одобрена в Китае, Австралии, Сингапуре, Великобритании и некоторых европейских странах. [124] В феврале 2022 года Бразилия одобрила лечение тисагенлеклейцелом (кимрия). [125]

См. также

[ редактировать ]

Ссылки

[ редактировать ]
  1. ^ Фокс М (12 июля 2017 г.). «Новая генная терапия рака дает надежду тем, у кого нет выбора» . Новости Эн-Би-Си .
  2. ^ Шривастава С., Ридделл С.Р. (август 2015 г.). «Инженерные CAR-T-клетки: Концепции проектирования» . Тенденции в иммунологии . 36 (8): 494–502. дои : 10.1016/j.it.2015.06.004 . ПМЦ   4746114 . ПМИД   26169254 .
  3. ^ Перейти обратно: а б Саделен М., Брентженс Р., Ривьер I (апрель 2013 г.). «Основные принципы создания химерных антигенных рецепторов» . Открытие рака . 3 (4): 388–398. дои : 10.1158/2159-8290.CD-12-0548 . ПМЦ   3667586 . ПМИД   23550147 .
  4. ^ Перейти обратно: а б с д и ж г Хартманн Дж., Шюсслер-Ленц М., Бонданца А., Бухгольц К.Дж. (сентябрь 2017 г.). «Клиническая разработка CAR Т-клеток: проблемы и возможности в реализации инновационных концепций лечения» . ЭМБО Молекулярная медицина . 9 (9): 1183–1197. дои : 10.15252/emmm.201607485 . ПМЦ   5582407 . ПМИД   28765140 .
  5. ^ Тан XJ, Сунь XY, Хуан К.М., Чжан Л., Ян З.С., Цзоу Д.Д. и др. (декабрь 2015 г.). «Терапевтический потенциал экзосом, полученных из CAR-T-клеток: бесклеточный метод таргетной терапии рака» . Онкотаргет . 6 (42): 44179–44190. дои : 10.18632/oncotarget.6175 . ПМЦ   4792550 . ПМИД   26496034 .
  6. ^ Чжан Х, Чжао П, Хуан Х (декабрь 2020 г.). «Создание лучших Т-клеток химерных антигенных рецепторов» . Экспериментальная гематология и онкология . 9 (1): 34. дои : 10.1186/s40164-020-00190-2 . ПМК   7709221 . ПМИД   33292660 .
  7. ^ Кувана Ю., Асакура Ю., Уцуномия Н., Наканиси М., Арата Ю., Ито С. и др. (декабрь 1987 г.). «Экспрессия химерного рецептора, состоящего из V-областей, происходящих из иммуноглобулина, и C-областей, происходящих из Т-клеточного рецептора». Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 149 (3): 960–968. дои : 10.1016/0006-291x(87)90502-x . ПМИД   3122749 .
  8. ^ Гросс Г., Горохов Г., Вакс Т., Эшхар З. (февраль 1989 г.). «Получение эффекторных Т-клеток, экспрессирующих химерный Т-клеточный рецептор со специфичностью к типу антител». Процедура трансплантации . 21 (1 Пт 1): 127–130. ПМИД   2784887 .
  9. ^ Розенбаум Л. (октябрь 2017 г.). «Трагедия, настойчивость и шанс - история CAR-T-терапии». Медицинский журнал Новой Англии . 377 (14): 1313–1315. дои : 10.1056/NEJMp1711886 . ПМИД   28902570 . S2CID   205114161 .
  10. ^ Гросс Г., Вакс Т., Эшхар З. (декабрь 1989 г.). «Экспрессия химерных молекул иммуноглобулина-Т-клеточного рецептора как функциональных рецепторов со специфичностью типа антител» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 86 (24): 10024–10028. Бибкод : 1989PNAS...8610024G . дои : 10.1073/pnas.86.24.10024 . JSTOR   34790 . ПМК   298636 . ПМИД   2513569 .
  11. ^ Эшхар З., Бах Н., Фитцер-Аттас С.Дж., Гросс Г., Лустгартен Дж., Вакс Т., Шиндлер Д.Г. (1996). «Подход Т-тела: потенциал иммунотерапии рака». Семинары Спрингера по иммунопатологии . 18 (2): 199–209. дои : 10.1007/BF00820666 . ПМИД   8908700 . S2CID   19872173 .
  12. ^ Ирвинг Б.А., Вайс А. (март 1991 г.). «Цитоплазматический домен дзета-цепи Т-клеточного рецептора достаточен для соединения с путями передачи сигнала, связанными с рецептором». Клетка . 64 (5): 891–901. дои : 10.1016/0092-8674(91)90314-о . ПМИД   1705867 . S2CID   23466990 .
  13. ^ Перейти обратно: а б Хеге К.М., Робертс М.Р. (декабрь 1996 г.). «Т-клеточная генная терапия». Современное мнение в области биотехнологии . 7 (6): 629–634. дои : 10.1016/s0958-1669(96)80074-7 . ПМИД   8939644 .
  14. ^ Джун CH, Саделен М (июль 2018 г.). «Терапия химерными антигенными рецепторами» . Медицинский журнал Новой Англии . 379 (1): 64–73. дои : 10.1056/NEJMra1706169 . ПМЦ   7433347 . ПМИД   29972754 .
  15. ^ Перейти обратно: а б с Брэндструп П., Левин Б.Л., Руэлла М. (февраль 2020 г.). «Долгий путь к первой одобренной FDA генной терапии: Т-клетки химерного антигенного рецептора, нацеленные на CD19» . Цитотерапия . 22 (2): 57–69. дои : 10.1016/j.jcyt.2019.12.004 . ПМК   7036015 . ПМИД   32014447 .
  16. ^ Саделен М., Ривьер I, Брентженс Р. (январь 2003 г.). «Нацеливание на опухоли с помощью генетически улучшенных Т-лимфоцитов». Обзоры природы. Рак . 3 (1): 35–45. дои : 10.1038/nrc971 . ПМИД   12509765 . S2CID   33707802 .
  17. ^ Центр оценки и исследований биологических препаратов (01 марта 2022 г.). «Одобренные продукты для клеточной и генной терапии» . FDA .
  18. ^ Джин С, Ю Д, Хиллердал В, Валлгрен А, Карлссон-Парра А, Эссанд М (05 марта 2014 г.). «ДК, лицензированные аллогенными лимфоцитами, расширяют Т-клетки с улучшенной противоопухолевой активностью и устойчивостью к окислительному стрессу и иммуносупрессивным факторам» . Молекулярная терапия: методы и клиническое развитие . 1 : 14001. дои : 10.1038/mtm.2014.1 . ПМЦ   4362340 . ПМИД   26015949 .
  19. ^ Перейти обратно: а б с Ли, Нэн; Хо, Митчелл (2022). «Разработка глипикана-2, нацеленного на однодоменные антитела CAR T-клетки, против нейробластомы» . Однодоменные антитела . Методы молекулярной биологии. Том. 2446. стр. 451–468. дои : 10.1007/978-1-0716-2075-5_23 . ISBN  978-1-0716-2074-8 . ISSN   1940-6029 . ПМИД   35157288 . S2CID   246813053 .
  20. ^ Перейти обратно: а б Макита С., Ёсимура К., Тобинай К. (июнь 2017 г.). «Клиническая разработка Т-клеточной терапии химерным антигенным рецептором анти-CD19 при В-клеточной неходжкинской лимфоме» . Раковая наука . 108 (6): 1109–1118. дои : 10.1111/cas.13239 . ПМК   5480083 . ПМИД   28301076 .
  21. ^ Джин С., Фотаки Г., Рамачандран М., Нильссон Б., Эссанд М., Ю Д. (июль 2016 г.). «Безопасная инженерия CAR-Т-клеток для адоптивной клеточной терапии рака с использованием долгосрочного эписомального переноса генов» . ЭМБО Молекулярная медицина . 8 (7): 702–711. дои : 10.15252/emmm.201505869 . ПМЦ   4931286 . ПМИД   27189167 .
  22. ^ Дженсен Т.И., Аксельгаард Э., Бак Р.О. (июнь 2019 г.). «Терапевтическое редактирование генов при гематологических заболеваниях с помощью CRISPR/Cas9» . Британский журнал гематологии . 185 (5): 821–835. дои : 10.1111/bjh.15851 . ПМИД   30864164 .
  23. ^ Мурански П., Бони А., Вжесински С., Цитрин Д.Е., Розенберг С.А., Чайлдс Р., Рестифо Н.П. (декабрь 2006 г.). «Увеличенная интенсивность лимфодеплеции и адоптивная иммунотерапия – как далеко мы можем зайти?» . Природная клиническая практика. Онкология . 3 (12): 668–681. дои : 10.1038/ncponc0666 . ПМК   1773008 . ПМИД   17139318 .
  24. ^ Перейти обратно: а б с д Синь Ю Дж., Хаббард-Люси В.М., Тан Дж. (октябрь 2019 г.). «Глобальная разработка клеточной терапии рака». Обзоры природы. Открытие наркотиков . 18 (11): 821–822. дои : 10.1038/d41573-019-00090-z . ПМИД   31673124 . S2CID   190862546 .
  25. ^ Брудно и Кочендерфер. Т-клеточная терапия химерными антигенными рецепторами при лимфоме. Обзоры природы Клиническая онкология . 2018. 15: 31-46.
  26. ^ Миккилинени и Кочендерфер. Т-клеточная терапия химерными антигенными рецепторами при множественной миеломе. Кровь . 2017. 130: 2594-602.
  27. ^ Алмосбак Х., Аарвак Т., Вемури MC (2016). «CAR T-клеточная терапия: меняет правила игры в лечении рака» . Журнал иммунологических исследований . 2016 : 5474602. doi : 10.1155/2016/5474602 . ПМЦ   4889848 . ПМИД   27298832 .
  28. ^ Джейкобсон Калифорния, Ритц Дж (ноябрь 2011 г.). «Время поставить CAR-T впереди лошади» . Кровь . 118 (18): 4761–4762. дои : 10.1182/blood-2011-09-376137 . ПМИД   22053170 .
  29. ^ Ли, Нэн; Спец, Мэдлин Р.; Ли, Дэн; Хо, Митчелл (июль 2021 г.). «Достижения в области иммунотерапевтических целей при лечении рака у детей: фокус на глипикане-2 и B7-H3» . Фармакология и терапия . 223 : 107892. doi : 10.1016/j.pharmthera.2021.107892 . ISSN   1879-016X . ПМК   8202769 . ПМИД   33992682 .
  30. ^ Перейти обратно: а б Ли, Дэн; Линь, Шаоли; Хонг, Джессика; Хо, Митчелл (2022). «Иммунотерапия рака гепатобилиарной системы: новые цели и достижения в области трансляции» . Достижения в области исследований рака . 156 : 415–449. дои : 10.1016/bs.acr.2022.01.013 . ISBN  9780323983921 . ISSN   2162-5557 . ПМИД   35961708 . S2CID   246978004 .
  31. ^ Кочендерфер Дж.Н., Уилсон В.Х., Яник Дж.Е., Дадли М.Е., Стетлер-Стивенсон М., Фельдман С.А. и др. (ноябрь 2010 г.). «Эрадикация клеток B-линии и регрессия лимфомы у пациента, получавшего аутологичные Т-клетки, генетически модифицированные для распознавания CD19» . Кровь . 116 (20): 4099–4102. дои : 10.1182/кровь-2010-04-281931 . ПМК   2993617 . ПМИД   20668228 .
  32. ^ Кочендерфер Дж.Н., Дадли М.Е., Кассим С.Х., Сомервилл Р.П., Карпентер Р.О., Стетлер-Стивенсон М. и др. (февраль 2015 г.). «Рефрактерные к химиотерапии диффузные крупноклеточные В-клеточные лимфомы и индолентные В-клеточные злокачественные новообразования можно эффективно лечить с помощью аутологичных Т-клеток, экспрессирующих химерный антигенный рецептор анти-CD19» . Журнал клинической онкологии . 33 (6): 540–549. дои : 10.1200/JCO.2014.56.2025 . ПМЦ   4322257 . ПМИД   25154820 .
  33. ^ Перейти обратно: а б с д Шульц Л., Макколл С. (февраль 2019 г.). «Ускорение трансляции CAR Т-клеток» . Наука трансляционной медицины . 11 (481): eaaw2127. doi : 10.1126/scitranslmed.aaw2127 . ПМИД   30814337 .
  34. ^ Лим, Вашингтон, июнь, CH (февраль 2017 г.). «Принципы создания иммунных клеток для лечения рака» . Клетка . 168 (4): 724–740. дои : 10.1016/j.cell.2017.01.016 . ПМЦ   5553442 . ПМИД   28187291 .
  35. ^ Перейти обратно: а б с д Ли Д., Ли Н., Чжан Ю.Ф., Фу Х., Фэн М., Шнайдер Д. и др. (июнь 2020 г.). «Постоянные полифункциональные Т-клетки химерного антигенного рецептора, нацеленные на глипикан 3, устраняют ортотопическую гепатоцеллюлярную карциному у мышей» . Гастроэнтерология . 158 (8): 2250–2265.e20. doi : 10.1053/j.gastro.2020.02.011 . ПМЦ   7282931 . ПМИД   32060001 .
  36. ^ Ли, Нэн; Фу, Хайин; Хьюитт, Стивен М.; Димитров, Димитер С.; Хо, Митчелл (8 августа 2017 г.). «Терапевтическое воздействие на глипикан-2 через химерные антигенные рецепторы и иммунотоксины на основе однодоменных антител при нейробластоме» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 114 (32): E6623–E6631. Бибкод : 2017PNAS..114E6623L . дои : 10.1073/pnas.1706055114 . ISSN   1091-6490 . ПМК   5559039 . ПМИД   28739923 .
  37. ^ Перейти обратно: а б Ли, Нэн; Торрес, Мэдлин Б.; Спец, Мэдлин Р.; Ван, Жуйсюэ; Пэн, Луи; Тиан, Мэйцзе; Дауэр, Кристофер М.; Нгуен, Роза; Сунь, Мин; Тай, Чин-Сянь; де Валь, Наталья; Качау, Рауль; У, Сяолинь; Хьюитт, Стивен М.; Каплан, Розандра Н. (15 июня 2021 г.). «CAR Т-клетки, нацеленные на опухолеассоциированные экзоны глипикана 2, регрессируют нейробластому у мышей» . Отчеты по ячейкам. Лекарство . 2 (6): 100297. doi : 10.1016/j.xcrm.2021.100297 . ISSN   2666-3791 . ПМЦ   8233664 . ПМИД   34195677 .
  38. ^ Сакагути С., Ямагути Т., Номура Т., Оно М. (май 2008 г.). «Регуляторные Т-клетки и иммунная толерантность» . Клетка . 133 (5): 775–787. дои : 10.1016/j.cell.2008.05.009 . ПМИД   18510923 . S2CID   2315895 .
  39. ^ Чжан Ц, Лу В, Лян Ц.Л., Чэнь Ю, Лю Х, Цю Ф, Дай Цзы (2018). «Химерный антигенный рецептор (CAR) Treg: многообещающий подход к индуцированию иммунологической толерантности» . Границы в иммунологии . 9 : 2359. дои : 10.3389/fimmu.2018.02359 . ПМК   6194362 . ПМИД   30369931 .
  40. ^ Мугиакакос Д., Кренке Г., Фёлкль С., Кречманн С., Айгнер М., Харбутли С. и др. (август 2021 г.). «CD19-нацеленные CAR Т-клетки при рефрактерной системной красной волчанке» . Медицинский журнал Новой Англии . 385 (6): 567–569. дои : 10.1056/NEJMc2107725 . ПМИД   34347960 . S2CID   236927691 .
  41. ^ Перейти обратно: а б «Компания Novartis впервые получила одобрение FDA на CAR-T-клеточную терапию Kymriah™ (CTL019) для детей и молодых людей с В-клеточным ОЛЛ, который является рефрактерным или имел рецидив как минимум дважды» . www.novartis.com . 2017-08-30.
  42. ^ Перейти обратно: а б с «Новартис получает одобрение Европейской комиссии на свою CAR-T-клеточную терапию Kymriah® (тисагенлеклейцел)» . www.novartis.com . Проверено 18 ноября 2023 г.
  43. ^ Перейти обратно: а б с «Novartis получает разрешение на продажу Kymriah в Японии за 306 000 долларов» . www.reuters.com . 15 мая 2019 г.
  44. ^ «КИМРИА (тисагенлеклейцел)» . Управление по контролю за продуктами и лекарствами США . 05.04.2019.
  45. ^ «FDA одобрило терапию CAR-T-клетками Novartis Kymriah® для взрослых пациентов с рецидивирующей или рефрактерной фолликулярной лимфомой» . Новартис . Проверено 5 июня 2022 г.
  46. ^ «Новартис Кимриа® получает одобрение ЕС в качестве первой терапии CAR-T-клетками для взрослых с рецидивирующей или рефрактерной фолликулярной лимфомой» . www.novartis.com . Проверено 18 ноября 2023 г.
  47. ^ Центр оценки и исследований биологических препаратов (18 октября 2017 г.). «FDA одобряет терапию CAR-T-клетками для лечения взрослых с определенными типами крупноклеточной B-клеточной лимфомы» . FDA .
  48. ^ Перейти обратно: а б «Дакарта® (аксикабтаген цилолеуцел) получает европейское разрешение на продажу для лечения рецидивирующей или рефрактерной DLBCL и PMBCL после двух или более линий системной терапии» . www.gilead.com . Проверено 18 ноября 2023 г.
  49. ^ Перейти обратно: а б с д «Совместное предприятие Kite — Fosun Kite — получает первое одобрение терапии CAR T-клетками в Китае» . www.gilead.com . Проверено 13 ноября 2023 г.
  50. ^ Перейти обратно: а б с д «Дакарта® теперь одобрена в Японии для первичного лечения рецидивирующей/рефрактерной крупноклеточной В-клеточной лимфомы» . www.gilead.com . 22 декабря 2022 г.
  51. ^ Центр оценки и исследований биологических препаратов (28 мая 2020 г.). «ЙЕСКАРТА (аксикабтаген цилолеуцел)» . FDA .
  52. ^ «CAR T-клеточная терапия Yescarta® компании Kite's впервые в Европе получила положительное заключение CHMP для использования во второй линии при диффузной крупноклеточной B-клеточной лимфоме и B-клеточной лимфоме высокой степени злокачественности» . www.gilead.com . Проверено 18 ноября 2023 г.
  53. ^ «FDA США одобрило Yescarta® для лечения рецидивирующей или рефрактерной фолликулярной лимфомы после двух или более линий системной терапии» . www.gilead.com . Проверено 15 марта 2021 г.
  54. ^ «CAR T-клеточная терапия Yescarta® компании Kite получила европейское разрешение на продажу для лечения рецидивирующей или рефрактерной фолликулярной лимфомы» . www.gilead.com . Проверено 18 ноября 2023 г.
  55. ^ Центр оценки и исследований биологических препаратов (04 марта 2021 г.). «ТЕКАРТУС (брексукабтаген автолейцел)» . FDA .
  56. ^ Перейти обратно: а б с Европейское агентство лекарственных средств (30 января 2023 г.). «ТЕКАРТУС (брексукабтаген автолейцел)» . ЭМА .
  57. ^ Перейти обратно: а б Центр оценки и исследований биологических препаратов (04 марта 2021 г.). «ТЕКАРТУС (брексукабтаген автолейцел)» . FDA .
  58. ^ «Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США одобрило препарат Бреянци (лизокабтаген маралеуцел) от Bristol Myers Squibb, новую CAR-T-клеточную терапию для взрослых с рецидивирующей или рефрактерной крупноклеточной B-клеточной лимфомой» . news.bms.com . Проверено 21 ноября 2023 г.
  59. ^ Перейти обратно: а б Европейское агентство лекарственных средств (10 ноября 2023 г.). «Бреянзи» . ЭМА .
  60. ^ Перейти обратно: а б «CAR T-клеточная терапия Breyanzi® одобрена в качестве терапии второй линии рецидивирующей или рефрактерной крупной B-клеточной лимфомы» . new.bms.com .
  61. ^ Центр оценки и исследований биологических препаратов (24 июня 2022 г.). «FDA DISCO Burst Edition: одобрение FDA Бреянзи (лизокабтаген маралеуцел) для лечения второй линии крупноклеточной В-клеточной лимфомы» . FDA .
  62. ^ Перейти обратно: а б Центр оценки и исследований биологических препаратов (27 марта 2021 г.). «ABECMA (идекабтаген виклеуцел)» . FDA .
  63. ^ Перейти обратно: а б Европейское агентство лекарственных средств (27 июля 2023 г.). «Абекма» . ЭМА .
  64. ^ Перейти обратно: а б Центр оценки и исследований биологических препаратов (21 марта 2022 г.). «ЦАРВЫКТИ» . FDA .
  65. ^ Перейти обратно: а б Европейское агентство лекарственных средств (27 июля 2023 г.). «Царвыкти» . ЭМА .
  66. ^ Перейти обратно: а б с д Бонифант CL, Джексон Х.Дж., Брентдженс Р.Дж., Карран К.Дж. (2016). «Токсичность и лечение CAR Т-клеточной терапии» . Молекулярная терапия: онколитики . 3 : 16011. doi : 10.1038/mto.2016.11 . ПМК   5008265 . ПМИД   27626062 .
  67. ^ Буфа-Интр О, Хеуслер Г, Чи Л, Турски К, Славин М, Тех Б (июнь 2021 г.). «CAR-T-клеточная терапия и инфекция: обзор». Экспертный обзор противоинфекционной терапии . 19 (6): 749–758. дои : 10.1080/14787210.2021.1855143 . ПМИД   33249873 . S2CID   227235627 .
  68. ^ Бреслин С. (февраль 2007 г.). «Синдром высвобождения цитокинов: обзор и последствия для ухода за больными». Клинический журнал сестринского дела в онкологии . 11 (1 приложение): 37–42. дои : 10.1188/07.CJON.S1.37-42 . ПМИД   17471824 . S2CID   35773028 .
  69. ^ Ли Д.В., Гарднер Р., Портер Д.Л., Луис К.У., Ахмед Н., Дженсен М. и др. (июль 2014 г.). «Современные концепции диагностики и лечения синдрома высвобождения цитокинов» . Кровь . 124 (2): 188–195. doi : 10.1182/blood-2014-05-552729 . ПМК   4093680 . ПМИД   24876563 .
  70. ^ Берг П., Шенефельд С., Руперт-Зейпп Г., Фанк М.Б. (29 ноября 2022 г.). «Регулирующие меры по повышению безопасности лечения CAR-T-клетками» . Трансфузиология и гемотерапия . 50 (3): 218–225. дои : 10.1159/000526786 . ISSN   1660-3796 . ПМЦ   10331154 . ПМИД   37435000 .
  71. ^ Гарднер Р.А., Чеппи Ф., Риверс Дж., Аннесли С., Саммерс С., Тарасевичуте А. и др. (декабрь 2019 г.). «Превентивное смягчение синдрома высвобождения цитокинов CD19 CAR Т-клетками без снижения противолейкемической эффективности» . Кровь . 134 (24): 2149–2158. дои : 10.1182/blood.2019001463 . ПМК   6908832 . ПМИД   31697826 .
  72. ^ Брудно Й.Н., Кохендерфер Й.Н. (июнь 2016 г.). «Токсичность Т-клеток химерного антигенного рецептора: распознавание и управление» . Кровь . 127 (26): 3321–3330. дои : 10.1182/blood-2016-04-703751 . ПМЦ   4929924 . ПМИД   27207799 .
  73. ^ «Исследование по оценке эффективности и безопасности JCAR015 при остром B-клеточном лимфобластном лейкозе (B-ALL) у взрослых» . ClinicalTrials.gov . Проверено 21 февраля 2018 г.
  74. ^ Черепаха С.Дж., Ханафи Л.А., Бергер С., Гули Т.А., Чериан С., Худечек М. и др. (июнь 2016 г.). «CD19 CAR-T-клетки определенного состава CD4+:CD8+ у взрослых пациентов с B-клетками ALL» . Журнал клинических исследований . 126 (6): 2123–2138. дои : 10.1172/JCI85309 . ПМЦ   4887159 . ПМИД   27111235 .
  75. ^ Гаст, Джулиана (5 октября 2023 г.). «Паркинсонизм, связанный с лечением Т-клетками BCMA-CAR» . Кровь . 142 (14): 1181–1183. дои : 10.1182/blood.2023021860 . ПМИД   37796518 . Проверено 4 апреля 2024 г.
  76. ^ Перейти обратно: а б с д и ж г Чандран С.С., Клебанов, Калифорния (июль 2019 г.). «Иммунотерапия рака на основе Т-клеточных рецепторов: новая эффективность и пути устойчивости» . Иммунологические обзоры . 290 (1): 127–147. дои : 10.1111/imr.12772 . ПМК   7027847 . ПМИД   31355495 . Материал был скопирован из этого источника, который доступен по международной лицензии Creative Commons Attribution 4.0 .
  77. ^ Перейти обратно: а б с Дотти Дж., Готшалк С., Саволдо Б., Бреннер М.К. (январь 2014 г.). «Проектирование и разработка методов лечения с использованием Т-клеток, экспрессирующих химерные антигенные рецепторы» . Иммунологические обзоры . 257 (1): 107–126. дои : 10.1111/imr.12131 . ПМЦ   3874724 . ПМИД   24329793 .
  78. ^ Перейти обратно: а б Чжан С., Лю Дж., Чжун Дж.Ф., Чжан Икс (24 июня 2017 г.). «Инженерия CAR-T-клеток» . Биомаркерное исследование . 5:22 . doi : 10.1186/s40364-017-0102-y . ПМК   5482931 . ПМИД   28652918 .
  79. ^ Бальдо Б.А. (май 2015 г.). «Химерные слитые белки, используемые для терапии: показания, механизмы и безопасность». Безопасность лекарств . 38 (5): 455–479. дои : 10.1007/s40264-015-0285-9 . ПМИД   25832756 . S2CID   23852865 .
  80. ^ Ли Н, Фу Х, Хьюитт С.М., Димитров Д.С., Хо М (август 2017 г.). «Терапевтическое воздействие на глипикан-2 через химерные антигенные рецепторы и иммунотоксины на основе однодоменных антител при нейробластоме» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 114 (32): E6623–E6631. Бибкод : 2017PNAS..114E6623L . дои : 10.1073/pnas.1706055114 . ПМК   5559039 . ПМИД   28739923 .
  81. ^ Перейти обратно: а б с Ли, Нэн; Куан, Алекс; Ли, Дэн; Пан, Цзяцзя; Рен, Хуа; Хельцель, Жерар; де Валь, Наталья; Эшворт, Дана; Ни, Вейминг; Чжоу, Цзин; Маккей, Шон; Хьюитт, Стивен М.; Качау, Рауль; Хо, Митчелл (8 апреля 2023 г.). «Шарнир IgG4 с трансмембранным доменом CD28 улучшает CAR T-клетки на основе VHH, нацеленные на мембранно-дистальный эпитоп GPC1 при раке поджелудочной железы» . Природные коммуникации . 14 (1): 1986. Бибкод : 2023NatCo..14.1986L . дои : 10.1038/s41467-023-37616-4 . ISSN   2041-1723 . ПМЦ   10082787 . ПМИД   37031249 .
  82. ^ Перейти обратно: а б с Коллури, Аарти; Ли, Дэн; Ли, Нэн; Дуань, Чжицзянь; Робертс, Льюис Р.; Хо, Митчелл (1 февраля 2023 г.). «Т-клетки химерного антигенного рецептора человека на основе VH, нацеленные на глипикан 3, устраняют опухоли в доклинических моделях ГЦК» . Гепатологические сообщения . 7 (2): e0022. дои : 10.1097/HC9.0000000000000022 . ISSN   2471-254X . ПМЦ   9851680 . ПМИД   36691969 .
  83. ^ Ли, Дэн; английский, Хэцзяо; Хонг, Джессика; Лян, Тяньючжоу; Мерлино, Гленн; Дэй, Чи-Пин; Хо, Митчелл (17 марта 2022 г.). «Новая стратегия однодоменных CAR-T-клеток CAR-T, нацеленная на PD-L1 акулы, для лечения рака молочной железы и рака печени» . Молекулярная терапия: онколитики . 24 : 849–863. дои : 10.1016/j.omto.2022.02.015 . ISSN   2372-7705 . ПМЦ   8917269 . ПМИД   35317524 .
  84. ^ Худечек М., Зоммермейер Д., Косасих П.Л., Сильва-Бенедикт А., Лю Л., Рейдер С. и др. (февраль 2015 г.). «Несигнальный внеклеточный спейсерный домен химерных антигенных рецепторов имеет решающее значение для противоопухолевой активности in vivo» . Исследования в области иммунологии рака . 3 (2): 125–135. doi : 10.1158/2326-6066.CIR-14-0127 . ПМЦ   4692801 . ПМИД   25212991 .
  85. ^ Цинь Л., Лай Ю., Чжао Р., Вэй Икс, Венг Дж., Лай П. и др. (март 2017 г.). «Включение шарнирного домена улучшает экспансию Т-клеток химерного антигенного рецептора» . Журнал гематологии и онкологии . 10 (1): 68. дои : 10.1186/s13045-017-0437-8 . ПМЦ   5347831 . ПМИД   28288656 .
  86. ^ Бриджман Дж.С., Хокинс Р.Э., Бэгли С., Блейлок М., Холланд М., Гилхэм Д.Э. (июнь 2010 г.). «Оптимальный антигенный ответ химерных антигенных рецепторов, несущих трансмембранный домен CD3zeta, зависит от включения рецептора в эндогенный комплекс TCR/CD3» . Журнал иммунологии . 184 (12): 6938–6949. doi : 10.4049/jimmunol.0901766 . ПМИД   20483753 .
  87. ^ Касуччи М., Бонданза А. (2011). «Суицидная генная терапия для повышения безопасности Т-лимфоцитов, перенаправленных на химерные антигенные рецепторы» . Журнал рака . 2 : 378–382. дои : 10.7150/jca.2.378 . ПМК   3133962 . ПМИД   21750689 .
  88. ^ «Лекарство от рака? Как терапия CAR-T совершает революцию в онкологии» (пресс-релиз). лабиотех. 8 марта 2018 года . Проверено 19 апреля 2018 г.
  89. ^ Чой Дж. Х., Уильямс Дж. З., Лим Вашингтон (2020). «Инженерия Т-клеток для лечения рака: конвергенция иммуноонкологии и синтетической биологии» . Ежегодный обзор биологии рака . 4 : 121–139. doi : 10.1146/annurev-cancerbio-030419-033657 .
  90. ^ Чо Дж.Х., Коллинз Дж.Дж., Вонг В.В. (май 2018 г.). «Универсальные химерные антигенные рецепторы для мультиплексного и логического контроля ответов Т-клеток» . Клетка . 173 (6): 1426–1438.e11. дои : 10.1016/j.cell.2018.03.038 . ПМЦ   5984158 . ПМИД   29706540 ​​.
  91. ^ Технология SMDC . Архивировано 27 марта 2016 г. в Wayback Machine ENDOCYTE.
  92. ^ «Endocyte объявляет о многообещающих доклинических данных по применению технологии SMDC в CAR-Т-клеточной терапии в последнем тезисе на ежегодном собрании Американской ассоциации исследований рака (AACR) в 2016 году» (пресс-релиз). Эндоцит. 19 апреля 2016. Архивировано из оригинала 30 июля 2017 года . Проверено 20 декабря 2017 г.
  93. ^ Куэберува Г., Калаициду М., Чидл Э., Хокинс Р.Э., Гилхэм Д.Э. (март 2018 г.). «CD19 CAR T-клетки, экспрессирующие IL-12, уничтожают лимфому у полностью лимфорефицируемых мышей посредством индукции иммунитета хозяина» . Молекулярная терапия: онколитики . 8 : 41–51. дои : 10.1016/j.omto.2017.12.003 . ПМК   5772011 . ПМИД   29367945 .
  94. ^ Хмелевский М, Абкен Х (2015). «ГРУЗОВИКИ: четвертое поколение АВТОМОБИЛЕЙ». Экспертное мнение о биологической терапии . 15 (8): 1145–1154. дои : 10.1517/14712598.2015.1046430 . ПМИД   25985798 . S2CID   42535203 .
  95. ^ Перейти обратно: а б с Чжан Э, Сюй Х (январь 2017 г.). «Новый взгляд на Т-клетки, созданные с помощью химерных антигенных рецепторов, для иммунотерапии рака» . Журнал гематологии и онкологии . 10 (1): 1. дои : 10.1186/s13045-016-0379-6 . ПМК   5210295 . ПМИД   28049484 .
  96. ^ Бонини С., Феррари Г., Верзелетти С., Сервида П., Заппоне Е., Руджери Л. и др. (июнь 1997 г.). «Перенос гена HSV-TK в донорские лимфоциты для контроля аллогенного трансплантата против лейкоза». Наука . 276 (5319): 1719–1724. дои : 10.1126/science.276.5319.1719 . ПМИД   9180086 .
  97. ^ Квинтарелли С., Вера Дж.Ф., Саволдо Б., Джордано Аттианезе Г.М., Пуле М., Фостер А.Е. и др. (октябрь 2007 г.). «Совместная экспрессия генов цитокинов и суицидов для повышения активности и безопасности опухолеспецифичных цитотоксических Т-лимфоцитов» . Кровь . 110 (8): 2793–2802. doi : 10.1182/blood-2007-02-072843 . ПМК   2018664 . ПМИД   17638856 .
  98. ^ Ридделл С.Р., Эллиотт М., Левинсон Д.А., Гилберт М.Дж., Уилсон Л., Мэнли С.А. и др. (февраль 1996 г.). «Т-клеточное отторжение генно-модифицированных ВИЧ-специфичных цитотоксических Т-лимфоцитов у ВИЧ-инфицированных пациентов». Природная медицина . 2 (2): 216–223. дои : 10.1038/nm0296-216 . ПМИД   8574968 . S2CID   35503876 .
  99. ^ Махер Дж., Брентженс Р.Дж., Гансет Дж., Ривьер И., Саделен М. (январь 2002 г.). «Цитотоксичность и пролиферация Т-лимфоцитов человека, управляемая одним химерным рецептором TCRzeta/CD28» . Природная биотехнология . 20 (1): 70–75. дои : 10.1038/nbt0102-70 . ПМИД   11753365 . S2CID   20302096 .
  100. ^ Уилки С., ван Шалквик М.К., Хоббс С., Дэвис Д.М., ван дер Стеген С.Дж., Перейра А.С. и др. (октябрь 2012 г.). «Двойное нацеливание на ErbB2 и MUC1 при раке молочной железы с использованием химерных антигенных рецепторов, созданных для обеспечения дополнительной передачи сигналов». Журнал клинической иммунологии . 32 (5): 1059–1070. дои : 10.1007/s10875-012-9689-9 . ПМИД   22526592 . S2CID   17660404 .
  101. ^ Ву С.А., Ройбал К.Т., Пухнер Э.М., Онуффер Дж., Лим В.А. (октябрь 2015 г.). «Дистанционное управление терапевтическими Т-клетками через небольшой управляемый молекулой химерный рецептор» . Наука . 350 (6258): ааб4077. Бибкод : 2015Sci...350.4077W . дои : 10.1126/science.aab4077 . ПМЦ   4721629 . ПМИД   26405231 .
  102. ^ Франкель С.Р., Бауерле, Пенсильвания (июнь 2013 г.). «Нацеливание Т-клеток на опухолевые клетки с помощью биспецифических антител». Современное мнение в области химической биологии . 17 (3): 385–392. дои : 10.1016/j.cbpa.2013.03.029 . ПМИД   23623807 .
  103. ^ Сунь Л.Л., Эллерман Д., Матье М., Христопулос М., Чен Х., Ли Ю. и др. (май 2015 г.). «Анти-CD20/CD3-Т-зависимое биспецифическое антитело для лечения В-клеточных злокачественных новообразований». Наука трансляционной медицины . 7 (287): 287ра70. doi : 10.1126/scitranslmed.aaa4802 . ПМИД   25972002 . S2CID   24939667 .
  104. ^ Ким Ч., Аксап Дж. Ю., Лоусон Б. Р., Юн Х., Тардиф В., Чой Ш. и др. (октябрь 2013 г.). «Биспецифический конъюгат малых молекул-антител, нацеленный на рак простаты» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 110 (44): 17796–17801. Бибкод : 2013PNAS..11017796K . дои : 10.1073/pnas.1316026110 . ПМЦ   3816437 . ПМИД   24127589 .
  105. ^ Перейти обратно: а б с Лайман Г.Х., Нгуен А., Снайдер С., Гитлин М., Чунг К.С. (апрель 2020 г.). «Экономическая оценка Т-клеточной терапии химерным антигенным рецептором в зависимости от места оказания помощи пациентам с рецидивирующей или рефрактерной крупной В-клеточной лимфомой» . Открытая сеть JAMA . 3 (4): e202072. doi : 10.1001/jamanetworkopen.2020.2072 . ПМЦ   7136832 . ПМИД   32250433 .
  106. ^ Смит, Тайрел Т.; Стефан, Сиркка Б.; Моффетт, Хауэлл Ф.; Макнайт, Лаура Э.; Цзи, Вэйхан; Рейман, Диана; Бонагофски, Эмми; Вольфарт, Мартин Э.; Пиллаи, Смита PS; Стефан, Матиас Т. (17 апреля 2017 г.). «Программирование in situ специфичных для лейкемии Т-клеток с использованием синтетических наноносителей ДНК» . Природные нанотехнологии . 12 (8): 813–820. дои : 10.1038/nnano.2017.57 . ISSN   1748-3387 . ПМЦ   5646367 . ПМИД   28416815 .
  107. ^ Агарвал, Шивани; Вайднер, Татьяна; Тальхаймер, Фредерик Б.; Бухгольц, Кристиан Дж. (10 октября 2019 г.). « Созданные in vivo CAR Т-клетки человека уничтожают опухолевые клетки» . Онкоиммунология . 8 (12): e1671761. дои : 10.1080/2162402x.2019.1671761 . ISSN   2162-402X . ПМК   6844313 . ПМИД   31741773 .
  108. ^ Агарвалла, Прита; Огуннаике, Эдин А.; Ан, Сара; Фрелих, Кристен А.; Янссон, Антон; Лиглер, Фрэнсис С.; Дотти, Джанпьетро; Бридно, Евгений (24 марта 2022 г.). «Биоинструктивные имплантируемые каркасы для быстрого производства и высвобождения CAR-T-клеток in vivo» . Природная биотехнология . 40 (8): 1250–1258. дои : 10.1038/s41587-022-01245-x . ISSN   1087-0156 . ПМЦ   9376243 . ПМИД   35332339 .
  109. ^ Гассеми, Саба; Дургин, Джозеф С.; Нуньес-Крус, Селена; Патель, Джай; Леферович, Джон; Пинцоне, Марилия; Шен, Фэн; Камминс, Кэтрин Д.; Плейс, Габриэла; Канту, Вито Адриан; Редди, Шантан; Бушман, Фредерик Д.; Гилл, Сара И.; О'Доэрти, Один; О'Коннор, Родди С. (февраль 2022 г.). «Быстрое производство неактивированных мощных CAR Т-клеток» . Природная биомедицинская инженерия . 6 (2): 118–128. дои : 10.1038/ s41551-021-00842-6 ISSN   2157-846X . ПМЦ   8860360 . ПМИД   35190680 .
  110. ^ Ледфорд, Хайди (20 декабря 2023 г.). «Борьбы с раком CAR-T-клетки могут быть созданы внутри организма с помощью вирусной инъекции» . Природа . 625 (7994): 225–226. дои : 10.1038/d41586-023-03969-5 . ПМИД   38129613 .
  111. ^ Чакраборти, Самик; Да, Хуан; Ван, Херуи; Сан, Митчелл; Чжан, Япин; Санг, Сюэю; Чжуан, Чжэнпин (23 октября 2023 г.). «Применение toll-подобных рецепторов (TLR) и их агонистов в противораковых вакцинах и иммунотерапии» . Границы в иммунологии . 14 . дои : 10.3389/fimmu.2023.1227833 . ISSN   1664-3224 . ПМЦ   10626551 . ПМИД   37936697 .
  112. ^ Миколич, Вероника; Пантович-Жалиг, Елица; Маленшек, Шпела; Север, Матяж; Лаинчек, Душко; Джерала, Роман (июнь 2024 г.). «Домен активации сигнализации Toll-подобного рецептора 4 способствует функции CAR-T-клеток против солидных опухолей» . Молекулярная терапия: онкология . 32 (2): 200815. doi : 10.1016/j.omton.2024.200815 . ISSN   2950-3299 . ПМЦ   11152746 . ПМИД   38840781 .
  113. ^ Чен, Сюэ; Чжан, Юньсяо; Фу, Яо (01 июня 2022 г.). «Критическая роль передачи сигналов, опосредованной Toll-подобными рецепторами, в иммунотерапии рака» . Медицина в открытии лекарств . 14 : 100122. doi : 10.1016/j.medidd.2022.100122 . ISSN   2590-0986 .
  114. ^ Ву, Линг; Бжостек, Джоанна; Шакти Вейл, Превита Доун; Вэй, Цяньру; Кох, Клара КТ; Онг, Джун Сюй Хуэй; У, Лян-Чжэ; Тан, Цзя Чи; Чуа, Йен Леонг; Да, Цзявэй; Сун, Юань; Тан, Вивиан Цзя И; Тан, Трисцилла YY; Лай, Джуньюн; МакЭри, Пол А. (21 февраля 2023 г.). «Активация CD28-CAR-T-клеток посредством передачи сигналов киназы FYN, а не LCK, повышает эффективность лечения» . Отчеты по ячейкам. Лекарство . 4 (2): 100917. doi : 10.1016/j.xcrm.2023.100917 . ISSN   2666-3791 . ПМЦ   9975250 . ПМИД   36696897 .
  115. ^ Ван, Энсю; Ван, Лян-Чуань; Цай, Чинг-И; Бходж, Виджай; Гершенсон, Зак; Мун, Эдмунд; Ньюик, Кенг; Сунь, Цзин; Ло, Альберт; Барадет, Тимоти; Фельдман, Майкл Д.; Барретт, Дэвид; Пюре, Эллен; Альбельда, Стивен; Милон, Майкл К. (июль 2015 г.). «Создание мощной Т-клеточной иммунотерапии рака с использованием мультицепочечных химерных иммунорецепторов на основе DAP12» . Исследования в области иммунологии рака . 3 (7): 815–826. doi : 10.1158/2326-6066.CIR-15-0054 . ISSN   2326-6066 . ПМЦ   4490943 . ПМИД   25941351 .
  116. ^ «Первое исследование на людях по оценке Т-клеточной терапии KIR-CAR при солидных опухолях MSLN+» . CGTlive™ . 2022-09-25 . Проверено 5 июня 2024 г.
  117. ^ «152. Химерный антигенный рецептор (CAR), основанный на киллерном иммуноглобулиноподобном рецепторе (KIR), вызывает сильную цитотоксическую активность в солидных опухолях» . Молекулярная терапия . 22 : С57. Май 2014 г. doi : 10.1016/s1525-0016(16)35165-6 . ISSN   1525-0016 .
  118. ^ Сюй, Цзюнь; Нуньес-Крус, Селена; Леферович, Джон М.; Гулендран, Гаятри; Чжан, Чун; Юсель, Нора Д.; Блэр, Меган С.; Стэнли, Уильям С.; Джонсон, Лаура А.; Сигел, Дон Л.; Милон, Майкл К. (22 марта 2024 г.). «Реферат 6332: Оценка взаимосвязи аффинности, функциональной авидности и активности in vivo в Т-клетках KIR-CAR» . Исследования рака . 84 (6_Supplement): 6332. doi : 10.1158/1538-7445.AM2024-6332 . ISSN   1538-7445 .
  119. ^ Принцинг, Брук; Шрайнер, Патрик; Белл, Мэтью; Фань, Ипин; Кренчуте, Гидре; Готшальк, Стивен (05.11.2020). «Передача сигналов MyD88/CD40 удерживает CAR Т-клетки в менее дифференцированном состоянии» . JCI-инсайт . 5 (21): e136093, 136093. doi : 10.1172/jci.insight.136093 . ISSN   2379-3708 . ПМК   7710311 . ПМИД   33148882 .
  120. ^ Коллинсон-Пауц, Мэтью Р.; Чанг, Вэй-Чун; Лу, Ан; Халил, Мариам; Крисостомо, Жаннетт В.; Линь, Пей-И; Махендравада, Аруна; Шиннерс, Николас П.; Брандт, Мэри Э.; Чжан, Мин; Дуонг, МайЛин; Бэйл, Дж. Анри; Славин, Кевин М.; Спенсер, Дэвид М.; Фостер, Аарон Э. (сентябрь 2019 г.). «Конститутивно активная костимуляция MyD88/CD40 усиливает экспансию и эффективность Т-клеток химерного антигенного рецептора, направленных на гематологические злокачественные новообразования» . Лейкемия . 33 (9): 2195–2207. дои : 10.1038/s41375-019-0417-9 . ISSN   1476-5551 . ПМК   6756044 . ПМИД   30816327 .
  121. ^ «Записка о решении по Т-клеточной терапии рака химерным антигенным рецептором (CAR) (CAG-00451N)» . www.cms.gov . Проверено 22 марта 2021 г.
  122. ^ «CAR T-клеточная терапия: обновленная информация о покрытии и возмещении - Hematology.org» . www.hematology.org . Архивировано из оригинала 24 января 2022 г. Проверено 22 марта 2021 г.
  123. ^ Фиоренца С., Ричи Д.С., Рэмси С.Д., Черепаха СиДжей, Рот Дж.А. (сентябрь 2020 г.). «Ценность и доступность CAR Т-клеточной терапии в Соединенных Штатах». Трансплантация костного мозга . 55 (9): 1706–1715. дои : 10.1038/s41409-020-0956-8 . ПМИД   32474570 . S2CID   218987876 .
  124. ^ Эдер М (25 ноября 2021 г.). «В каких странах доступна CAR Т-клеточная терапия? | SingleUseSupport» . Проверено 13 мая 2022 г.
  125. ^ «Anvisa одобряет продукт передовой терапии для лечения рака» . Национальное агентство по надзору за здоровьем — Anvisa (на бразильском португальском языке). 23 февраля 2022 г. Проверено 7 июня 2022 г.
[ редактировать ]
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=CAR_T_cell&oldid=1238838310#Clinical_applications"
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: ad22c9cb8be9273cc675db323fd996e9__1722889020
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/ad/e9/ad22c9cb8be9273cc675db323fd996e9.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
CAR T cell - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)