Фосфатидилинозитол 4,5-бисфосфат
| |
| Имена | |
|---|---|
| Имя IUPAC
1,2-диацил- sn -глицеро-3-фосфо- (1-D- мио -инозитол 4,5-бисфосфат)
| |
| Идентификаторы | |
3D model ( JSmol )
|
|
| Chemspider | |
PubChem CID
|
|
Comptox Dashboard ( EPA )
|
|
| Характеристики | |
| C 47 H 80 O 19 P 3 | |
| Молярная масса | 1042.05 g/mol |
За исключением случаев, когда отмечены, данные приведены для материалов в их стандартном состоянии (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа).
| |
Фосфатидилинозитол 4,5-бисфосфат или птдины (4,5) р 2 , также известный просто как PIP 2 или PI (4,5) P 2 , является незначительным фосфолипидным компонентом клеточных мембран. Ptdins (4,5) P 2 обогащены на плазматической мембране , где она является субстратом для ряда важных сигнальных белков. [ 1 ] PIP2 также образует липидные кластеры [ 2 ] такие виды белков. [ 3 ] [ 4 ] [ 5 ]
PIP 2 образуется главным образом фосфатидилинозитол 4-фосфатами типа I типа I из PI (4) p . У метазоаций PIP 2 также может быть образован с помощью фосфатидилинозитол 5-фосфат типа II типа II из PI (5) p . [ 6 ]
Жирные кислоты PIP 2 варьируются у разных видов и тканей, но наиболее распространенные жирные кислоты являются стеарические в положении 1 и арахидоническим в 2. [ 7 ]
Сигнальные пути
[ редактировать ]PIP 2 является частью многих клеточных сигнальных путей, включая PIP 2 цикл , передачу сигналов PI3K и метаболизм PI5P. [ 8 ] Недавно он был найден в ядре [ 9 ] с неизвестной функцией.
Функции
[ редактировать ]Динамика цитоскелета возле мембран
[ редактировать ]PIP 2 регулирует организацию, полимеризацию и разветвление нитевидного актина ( F-актина ) посредством прямого связывания с регуляторными белками F-актина. [ 10 ]
Эндоцитоз и экзоцитоз
[ редактировать ]Первое доказательство, которое указывает на фосфоинозитиды (PI) (особенно PI (4,5) P2), важны в процессе экзоцитоза, были в 1990 году. Emberhard et al. [ 11 ] обнаружили, что применение PI-специфической фосфолипазы C в дигитонин-пермеабилизованные хромафиновые клетки снижали уровни PI и ингибировали экзоцитоз, вызванный кальцием. Это ингибирование экзоцитоза было преференциальным для АТФ-зависимой стадии, что указывает на то, что для секреции требовалась функция PI. Более поздние исследования идентифицировали связанные белки, необходимые на этой стадии, такие как белок переноса фосфатидилинозитола В [ 12 ] и фосфоинозитол-4-монофосфатаза 5 киназа типа Iγ (PIPKγ) В [ 13 ] который опосредует реставрацию PI (4,5) P2 в проницаемой клеточной инкубации в зависимости от АТФ. В этих более поздних исследованиях PI (4,5) P2 -специфических антител сильно ингибировали экзоцитоз, что предоставило прямые доказательства того, что PI (4,5) P2 играет ключевую роль во время процесса экзоцитоза LDCV (большой плотный ядро). [ Цитация необходима ]
Благодаря использованию PI-специфической киназы/идентификации фосфатазы и открытия PI-антитела/лекарственного/блокировщика, была тщательно исследована роль PI (особенно PI (4,5) P2) в регуляции секреции. Исследования с использованием чрезмерной экспрессии домена PHPLCΔ1 (действуя как буфер или блокатор P2 PI (4,5) P2) В [ 14 ] Нокаут Pipkiγ в хромаффиновой клетке [ 15 ] и в центральной нервной системе, [ 16 ] Нокдаун Pipkiγ в бета -клеточных линиях В [ 17 ] и чрезмерная экспрессия мембранно-обращенного 5-фосфатазного домена синаптоджанина 1 В [ 18 ] Все предполагаемое секреция везикула (синаптической везикул и LDCV) были сильно нарушены после истощения или блокировки PI (4,5) P2. Более того, некоторые исследования [ 18 ] [ 16 ] [ 15 ] показал нарушение/уменьшенный RRP этих везикул, хотя составленное число пузырьков не было изменено [ 15 ] После истощения PI (4,5) P2, указывающего на дефект на стадии предварительного слияния (стадия заполнения). Последующие исследования показали, что взаимодействие PI (4,5) P2 с Caps, [ 19 ] Munc13 [ 20 ] и Synaptotagmin1 [ 21 ] вероятно, будут играть роль в этом дефекте PI (4,5) P2, зависимого от перчатки.
IP 3 /день пути
[ редактировать ]PIP 2 функционирует как промежуточное соединение в пути IP 3 /DAG , который инициируется связыванием лигандов с G-белковыми рецепторами, активирующими субъединицу G Q Alpha . Ptdins (4,5) P 2 представляет собой субстрат для гидролиза с помощью фосфолипазы C (PLC), мембранового фермента, активируемого через белковые рецепторы, такие как α1-адренергические рецепторы . PIP 2 регулирует функцию многих мембранных белков и ионных каналов, таких как M-канал . Продукты PLC катализации PIP 2 представляют собой инозитол 1,4,5-трисфосфат (INS P 3 ; IP 3 ) и диацилглицерин (DAG), которые функционируют как вторые посланники . В этом каскаде DAG остается на клеточной мембране и активирует сигнальный каскад, активируя протеинкиназу C (PKC). PKC, в свою очередь, активирует другие цитозольные белки, фосфорилируя их. Эффект PKC может быть изменен фосфатазами. IP 3 входит в цитоплазму и активирует рецепторы IP 3 на гладком эндоплазматическом ретикулуме (ER), который открывает кальциевые каналы на гладком ER, позволяя мобилизации ионов кальция посредством специфического CA 2+ каналы в цитозоль. Кальций участвует в каскаде, активируя другие белки. [ 22 ]
Стыковка фосфолипиды
[ редактировать ]Класс I PI 3-киназы фосфорилирует птдины (4,5) P 2, образуя фосфатидилинозитол (3,4,5) -трисфосфат (Ptdins (3,4,5) P 3 ) и Ptdins (4,5) P 2 могут быть преобразованы от ptdins4p. Ptdins4p, Ptdins (3,4,5) P 3 и Ptdins (4,5) P 2 не только действуют как субстраты для ферментов, но и служат стыковкой фосфолипидов , которые связывают специфические домены, которые способствуют рекрутированию белков в плазматическую мембрану и последующие Активация сигнальных каскадов. [ 23 ] [ 24 ]
- Примерами белков, активируемых Ptdins (3,4,5) P 3 являются AKT , PDPK1 , BTK 1.
- Одним из механизмов прямого эффекта Ptdins (4,5) p 2 является открытие NA + Каналы как незначительная функция в высвобождении гормона роста путем гормона гормона роста . [ 25 ]
Калиевые каналы
[ редактировать ]внутреннее выпрямление калия Было показано, что требуют стыковки PIP 2 для активности канала. [ 26 ] [ 27 ]
G-белковые рецепторы
[ редактировать ]Ptdins (4,5) P 2 Было показано, что стабилизируют активные состояния рецепторов, связанных с белком класса A (GPCR) посредством прямого связывания и повышают их селективность в направлении определенных G-белков. [ 28 ]
G-белковые рецепторные киназы
[ редактировать ]PIP 2 Было показано, что рекрутирует G-белковую рецепторную киназу 2 (GRK2) с мембраной, связываясь с большой долей GRK2. Это стабилизирует GRK2, а также ориентирует его таким образом, чтобы обеспечить более эффективное фосфорилирование бета -адренергического рецептора , типа GPCR. [ 29 ]
Регулирование
[ редактировать ]PIP 2 регулируется множеством различных компонентов. Одна из новых гипотез заключается в том, что концентрация PIP 2 поддерживается на местном уровне. Некоторые из факторов, связанных с правилом PIP 2 : [ 30 ]
- Липидные киназы , липидная фосфатаза
- Белки переноса липидов
- Факторы роста , небольшие GTPases
- Прикрепление клеток
- Клеточное взаимодействие
- Изменение объема ячейки
- Состояние дифференциации клеток
- Клеточный стресс
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Strachan T, Read AP (1999). Leptospira. В: Молекулярная генетика человека (2 -е изд.). Wiley-Liss. ISBN 0-471-33061-2 Полем (через книжную полку NCBI) .
- ^ Ван Ден Богарт, G; Мейенберг, К; Рисселада, HJ; Амин, ч; Виллиг, Ки; Хубрих, будь; Dier, m; Ад, SW; Grubmüller, H; Deederichsen, U; Jahn, R (23 октября 2011 г.). «Мембранный белок секвестрирует ионными взаимодействиями белка-липида» . Природа . 479 (7374): 552–5. Bibcode : 2011natur.479..552V . doi : 10.1038/nature10545 . HDL : 11858/00-001M-0000-0012-5C28-1 . PMC 3409895 . PMID 22020284 . S2CID 298052 .
- ^ Петерсен, EN; Чунг, HW; Найбосадри, а; Хансен, SB (15 декабря 2016 г.). «Кинетическое нарушение липидных рафтов является механососенсором для фосфолипазы D.» Природная связь . 7 : 13873. Bibcode : 2016natco ... 713873p . doi : 10.1038/ncomms13873 . PMC 5171650 . PMID 27976674 . S2CID 14678865 .
- ^ Юань, Z; Павел, Массачусетс; Ван, ч; Kwachukwu, JC; Mediouni, S; Яблонски, JA; Крпита, KW; Редди, CB; Валенте, ST; Хансен, SB (14 сентября 2022 г.). «Гидроксихлорохин блокирует вступление SARS-COV-2 в эндоцитарный путь в культуре клеток млекопитающих» . Биология связи . 5 (1): 958. doi : 10.1038/s42003-022-038441-8 . PMC 9472185 . PMID 36104427 . S2CID 252281018 .
- ^ Робинсон, CV; Rohacs, t; Хансен, SB (сентябрь 2019 г.). «Инструменты для понимания наноразмерной липидной регуляции ионных каналов» . Тенденции в биохимических науках . 44 (9): 795–806. doi : 10.1016/j.tibs.2019.04.001 . PMC 6729126 . PMID 31060927 . S2CID 146810646 .
- ^ Раме, Ле; Толиас, К; Duckworth, BC; Cantley, LC (ноябрь 1997). «Новый путь для синтеза фосфатидилинозитола-4,5-бисфосфата». Природа . 390 (6656): 192–6. Bibcode : 1997natur.390..192r . doi : 10.1038/36621 . PMID 9367159 . S2CID 4403301 .
- ^ Танака Т., Иваки Д., Сакамото М., Такай Ю., Морисиге Дж., Мураками К., Сатуши К (апрель 2003 г.). «Механизмы накопления арахидоната в фосфатидилинозитоле в желто хвосте. Сравнительное исследование ацилирования систем фосфолипидов у крыс и видов рыб Seriola quinqueradiata» . Eur J Biochem . 270 (7): 1466–73. doi : 10.1046/j.1432-1033.2003.03512.x . PMID 12654002 .
- ^ Bulley SJ, Clarke JH, Droubi A, Giudici ML, Irvine RF (2015). «Изучение фосфатидилинозитол 5-фосфат 4-киназы» . Adv Biol Regul . 57 : 193–202. doi : 10.1016/j.jbior.2014.09.007 . PMC 4359101 . PMID 25311266 .
- ^ Льюис А.Е., Соммер Л., Арнцен Мё, Страхм Ю., Моррис Н.А., Дивча Н., Д'Сантос К.С. (2011). «Идентификация ядерного фосфатидилинозитола 4,5-бисфосфат-интрактации путем экстракции неомицина» . Протеомика моллю . 10 (2): M110.003376. doi : 10.1074/mcp.m110.003376 . PMC 3033679 . PMID 21048195 .
- ^ Солнце, Хуи; Yamomomo, счастлив; Mejillano, Marisan; Инь, Хелен (19 ноября 1999 г.). Гелсол, массовая активность . Журнал биологической биологической химии 274 (47): 33179–8 doi : 10.1074/ jbc.274.47.33179 PMID 1059185 .
- ^ Eberhard, David A, et al. (1990). «Доказательства того, что фосфолипиды инозитола необходимы для экзоцитоза . Биохимический журнал . 268 (1): 15–25. doi : 10.1042/bj2680015 . PMC 1131385 . PMID 2160809 .
- ^ Хей, Джесси С., Томас М (1993). «Белок переноса фосфатидилинозитола, необходимый для АТФ-зависимого праймирования Ca2+-активированной секреции». Природа . 366 (6455): 572–575. doi : 10.1038/366572A0 . PMID 8255295 . S2CID 4348488 .
- ^ Hay, Jesse C, et al. (1995). «АТФ-зависимое инозитидное фосфорилирование, необходимое для секреции, активируемой CA2,». Природа . 374 (6518): 173–177. doi : 10.1038/374173a0 . PMID 7877690 . S2CID 4365980 .
- ^ Holz RW, et al. (2000). «Домен гомологии Pleckstrin, специфичный для фосфатидилинозитола 4, 5-бисфосфат (Ptdins-4, 5-P2) и слитый с зеленым флуоресцентным белком идентифицирует плазматическую мембрану Ptdins-4, 5-P2, как важно при экзоцитозе» . Дж. Биол. Химический 275 (23): 17878–17885. doi : 10.1074/jbc.m000925200 . PMID 10747966 .
- ^ Jump up to: а беременный в Gong LW, et al. (2005). «Фосфатидилинозитолфосфаткиназа типа Iγ регулирует динамику большого слияния везикул-пузырьков» . ПНА . 102 (14): 5204–5209. Bibcode : 2005pnas..102.5204G . doi : 10.1073/pnas.0501412102 . PMC 555604 . PMID 15793002 .
- ^ Jump up to: а беременный Di Paolo G, et al. (2004). «Нарушение синтеза Ptdins (4, 5) P2 в нервных терминалах вызывает дефекты при переносе синаптических пузырьков». Природа . 431 (7007): 415–422. doi : 10.1038/nature02896 . PMID 15386003 . S2CID 4333681 .
- ^ Waselle L, et al. (2005). «Роль фосфоинозитидной передачи сигналов в контроле экзоцитоза инсулина» . Молекулярная эндокринология . 19 (12): 3097–3106. doi : 10.1210/me.2004-0530 . PMID 16081518 .
- ^ Jump up to: а беременный Milosevic I, et al. (2005). «Плазмалеммный фосфатидилинозитол-4, 5-бисфосфатный уровень регулирует размер пула с высвобождением в хромаффиновых клетках» . Журнал нейробиологии . 25 (10): 2557–2565. doi : 10.1523/jneurosci.3761-04.2005 . PMC 6725155 . PMID 15758165 .
- ^ Гришанин Р.Н. и др. (2004). «CAPS действует на стадии сбора в экзоцитозе с плотным ядерным пузырьком в качестве связывающего белка PIP 2» . Нейрон . 43 (4): 551–562. doi : 10.1016/j.neuron.2004.07.028 . PMID 15312653 .
- ^ Kabachinski G, et al. (2014). «Caps и Munc13 используют отдельные механизмы, связанные с PIP2 для стимулирования экзоцитоза везикула» . Молекулярная биология клетки . 25 (4): 508–521. doi : 10.1091/mbc.e12-11-0829 . PMC 3923642 . PMID 24356451 .
- ^ Loewen CA, et al. (2006). «C2B-полилизин мотив синаптагмина облегчает Ca2+-независимую стадию синаптического пузырькового праймирования in vivo» . Молекулярная биология клетки . 17 (12): 5211–5226. doi : 10.1091/mbc.e06-07-0622 . PMC 1679685 . PMID 16987956 .
- ^ Рустен, Тор Эрик; Стенмарк, Харальд (апрель 2006 г.). «Анализ фосфоинозитидов и их взаимодействующие белки». Природные методы . 3 (4): 251–258. doi : 10.1038/nmeth867 . ISSN 1548-7091 . PMID 16554828 . S2CID 20289175 .
- ^ Won Dh, et al. (2006). «PI (3, 4, 5) P3 и PI (4, 5) P2 Липиды -липиды целевые белки полибазными кластерами в плазматическую мембрану» . Наука . 314 (5804): 1458–1461. doi : 10.1126/science.1134389 . PMC 3579512 . PMID 17095657 .
- ^ Hammond G, et al. (2012). «PI4P и PI (4, 5) P2 являются важными, но независимыми липидными детерминантами мембранной идентичности» . Наука . 337 (6095): 727–730. doi : 10.1126/science.1222483 . PMC 3646512 . PMID 22722250 .
- ^ GeneGlobe -> передача сигналов GHRH [ Постоянная мертвая ссылка ] Получено 31 мая 2009 г.
- ^ Soom, M (2001). «Множественные птдины (4,5) P 2 сайты связывания в Kir2.1 внутренне выпрямляющие калиевые каналы» . Письма Febs . 490 (1–2): 49–53. doi : 10.1016/s0014-5793 (01) 02136-6 . PMID 11172809 . S2CID 36375203 .
- ^ Хансен, SB; Дао, х; Mackinnon, R (28 августа 2011 г.). «Структурная основа активации PIP2 классического внутреннего выпрямителя K+ канал KIR2.2» . Природа . 477 (7365): 495–8. doi : 10.1038/nature10370 . PMC 3324908 . PMID 21874019 .
- ^ Йен, Син-Юнг; Хой, Кин Куан; ЛИКО, ИДЛИР; Хеджер, Джордж; Хоррелл, Майкл Р.; Песня, Wanling; Wu, di; Хейн, Филипп; Уорн, Тони (2018-07-11). «Ptdins (4,5) P2 стабилизирует активные состояния GPCR и повышает селективность связывания G-белка» . Природа . 559 (7714): 423–427. doi : 10.1038/s41586-018-0325-6 . ISSN 0028-0836 . PMC 6059376 . PMID 29995853 .
- ^ Ян, Пей; Homan, Kristoff T.; Ли, Ясин; Круз-Родригес, Освальдо; Тесмер, Джон Дж. Чен, Чжан (2016-05-24). «Влияние липидного состава на мембранную ориентацию комплекса G-белка, связанного с белком рецепторной киназы 2-Gβ1γ2» . Биохимия . 55 (20): 2841–2848. doi : 10.1021/acs.biochem.6b00354 . ISSN 0006-2960 . PMC 4886744 . PMID 27088923 .
- ^ Hilgemann, DW (2001). «Сложная и интригующая жизнь PIP2 с ионными каналами и транспортерами». Science's Stke . 2001 (111): 19RE - 19. doi : 10.1126/stke.2001.111.re19 . PMID 11734659 . S2CID 24745275 .
Дальнейшее чтение
[ редактировать ]- Mansat M, Kpotor AO, Chicanne G, Picot M, Mazars A, Flores-Flores R, Payrastre B, Hnia K, Viaud J (2024). «MTM1-опосредованная продукция фосфатидилинозитол 5-фосфата питает образование посоподобных пососомов выступы, регулирующих слияние миобластов» . Прокурор Нат. Академический Наука США . 97 (16): 8910–5. doi : 10.1073/pnas.2217971121 . PMC 11161799 . PMID 38805272 .