Гомологическая направленная репарация
 | Эта статья нуждается в дополнительных цитатах для проверки . ( ноябрь 2014 г. ) |
Репарация, направленная на гомологию ( HDR ), представляет собой механизм в клетках восстановления двухцепочечных повреждений ДНК . [ 1 ] Наиболее распространенной формой HDR является гомологичная рекомбинация . Механизм HDR может использоваться клеткой только тогда, когда в ядре присутствует гомологичный участок ДНК , в основном в фазах G2 и S клеточного цикла . Другие примеры репарации, направленной на гомологию, включают одноцепочечный отжиг и репликацию, индуцированную разрывом. Когда гомологичная ДНК отсутствует, другой процесс, называемый негомологичным соединением концов ( NHEJ ). вместо нее происходит [ 2 ] [ 3 ]
Подавление рака
[ редактировать ]HDR важен для подавления образования рака . HDR поддерживает стабильность генома, восстанавливая сломанные цепи ДНК; предполагается, что он не содержит ошибок из-за использования шаблона. Когда повреждение двухцепочечной ДНК восстанавливается с помощью NHEJ, проверяющая матрица ДНК отсутствует, поэтому это может привести к образованию новой цепи ДНК с потерей информации. Другая нуклеотидная последовательность в цепи ДНК приводит к тому, что другой белок в клетке экспрессируется . Эта белковая ошибка может привести к сбою процессов в клетке. Например, рецептор клетки, который может получить сигнал о прекращении деления, может выйти из строя, поэтому клетка игнорирует сигнал и продолжает делиться, что может привести к образованию рака. Важность HDR можно увидеть из того факта, что этот механизм сохраняется на протяжении всей эволюции . Механизм HDR также был обнаружен у более простых организмов , таких как дрожжи .
Биологический путь
[ редактировать ]Путь HDR еще полностью не выяснен ( март 2008 г. ). Однако ряд экспериментальных результатов указывают на справедливость некоторых моделей. Принято считать, что гистон H2AX (обозначенный как γH2AX) фосфорилируется в течение нескольких секунд после возникновения повреждения. H2AX фосфорилируется по всей площади вокруг повреждения, а не только непосредственно в месте разрыва. Таким образом, было высказано предположение, что γH2AX действует как адгезивный компонент для привлечения белков к поврежденному месту. Несколько исследовательских групп предположили, что фосфорилирование H2AX осуществляется с помощью ATM и ATR в сотрудничестве с MDC1. Было высказано предположение, что до или во время участия H2AX в пути восстановления комплекс MRN (который состоит из Mre11, Rad50 и NBS1) притягивается к разорванным концам ДНК и другим комплексам MRN, чтобы удерживать разорванные концы вместе. Это действие комплекса MRN может предотвратить хромосомные разрывы. На каком-то более позднем этапе концы ДНК обрабатываются так, что ненужные остатки химических групп удаляются и образуются одиночные свесы. Между тем, с самого начала каждая часть одноцепочечной ДНК покрыта белком RPA (белок репликации А). Функция RPA, вероятно, поддерживает стабильность одноцепочечных фрагментов ДНК до тех пор, пока комплементарный фрагмент не будет повторно синтезирован полимеразой . После этого Rad51 заменяет RPA и формирует нити на цепи ДНК. Работая вместе с BRCA2 (связанный с раком молочной железы), Rad51 соединяет комплементарный участок ДНК, который внедряется в разорванную цепь ДНК, образуя матрицу для полимеразы. Полимераза удерживается на цепи ДНК с помощью PCNA (ядерного антигена пролиферирующих клеток). PCNA формирует типичные закономерности в ядре клетки, с помощью которых можно определить текущий клеточный цикл. Полимераза синтезирует недостающую часть разорванной цепи. Когда сломанная нить восстанавливается, обе нити должны снова рассоединиться. Было предложено множество способов «разъединения», но доказательств пока недостаточно для выбора между моделями ( март 2008 г. ). После разделения прядей процесс завершен.
Совместная локализация Rad51 с повреждением указывает на то, что вместо NHEJ был инициирован HDR. Напротив, наличие комплекса Ku (Ku70 и Ku80) указывает на то, что вместо HDR был инициирован NHEJ.
HDR и NHEJ восстанавливают двухцепочечные разрывы. Другие механизмы, такие как NER (восстановление эксцизионного нуклеотида), BER (восстановление эксцизионного основания) и MMR, распознают повреждения и заменяют их посредством однонитевых возмущений.
Митоз
[ редактировать ]У почкующихся дрожжей Saccharomyces cerevisiae направленная репарация по гомологии является, прежде всего, ответом на спонтанное или индуцированное повреждение, которое происходит во время вегетативного роста. [ 4 ] (Также рассмотрено в журнале Bernstein and Bernstein, стр. 220–221. [ 5 ] ). Чтобы дрожжевые клетки подверглись репарации, направленной на гомологию, в том же ядре должна присутствовать вторая молекула ДНК, содержащая последовательность , гомологичную с участком, подлежащим репарации. В диплоидной клетке в фазе G1 клеточного цикла такая молекула присутствует в виде гомологичной хромосомы . Однако на стадии G2 клеточного цикла (после репликации ДНК) также присутствует вторая гомологичная молекула ДНК: сестринская хроматида . Имеющиеся данные указывают на то, что из-за особых близких отношений, которые они разделяют, сестринские хроматиды не только предпочтительнее отдаленных гомологичных хроматид в качестве субстратов для рекомбинационной репарации, но и обладают способностью восстанавливать больше повреждений ДНК, чем гомологи. [ 6 ]
Мейоз
[ редактировать ]Во время мейоза до одной трети всех событий направленной гомологии репарации происходит между сестринскими хроматидами . [ 7 ] Остальные две трети или более гомологичной репарации происходят в результате взаимодействия несестринских гомологичных хроматид.
ооциты
[ редактировать ]Фертильность самок и здоровье потенциального потомства решающим образом зависят от достаточного наличия ооцитов высокого качества . Ооциты в основном сохраняются в яичниках в состоянии остановки профазы мейоза . У самок млекопитающих период остановки может длиться годами. В этот период остановки ооциты подвергаются спонтанным повреждениям ДНК, включая двухцепочечные разрывы. Однако ооциты могут эффективно восстанавливать двухцепочечные разрывы ДНК, что позволяет восстановить генетическую целостность и защитить здоровье потомства. [ 8 ] Процесс, с помощью которого можно исправить повреждение ДНК ооцита, называется репарацией гомологичной рекомбинации, направленной на гомологию . [ 8 ]
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Мальзан, Эйми; Лоудер, Леви; Ци, Ипин (24 апреля 2017 г.). «Редактирование генома растений с помощью TALEN и CRISPR» . Клетка и биологические науки . 7 (1): 21. дои : 10.1186/s13578-017-0148-4 . ISSN 2045-3701 . ПМЦ 5404292 . ПМИД 28451378 .
- ^ Пардо, Б; Гомес-Гонсалес, Б; Агилера, А. (март 2009 г.). «Репарация ДНК в клетках млекопитающих: восстановление двухцепочечного разрыва ДНК: как исправить нарушенную связь» . Клеточные и молекулярные науки о жизни . 66 (6): 1039–1056. дои : 10.1007/s00018-009-8740-3 . ПМЦ 11131446 . ПМИД 19153654 .
- ^ Болдерсон, Эмма; Ричард, Дерек Дж.; Чжоу, Бинь-Бин С. (2009). «Последние достижения в терапии рака, нацеленной на белки, участвующие в восстановлении двухцепочечных разрывов ДНК». Клинические исследования рака . 15 (20): 6314–6320. дои : 10.1158/1078-0432.CCR-09-0096 . ПМИД 19808869 . S2CID 14249728 .
- ^ Койк Э., Фельдман Т., Ландман А.С., Хабер Дж.Е. (2008). «Механизмы Rad52-независимой спонтанной и УФ-индуцированной митотической рекомбинации у Saccharomyces cerevisiae» . Генетика . 179 (1): 199–211. doi : 10.1534/genetics.108.087189 . ПМК 2390599 . ПМИД 18458103 .
- ^ Луиза, Боццано Г. (2 декабря 2012 г.). Старение, пол и восстановление ДНК . Академическая пресса. ISBN 978-0-323-13877-2 .
- ^ Кадык Л.К., Хартвелл Л.Х. (1992). «Сестринские хроматиды предпочтительнее гомологов в качестве субстратов для рекомбинационной репарации у Saccharomyces cerevisiae» . Генетика . 132 (2): 387–402. дои : 10.1093/генетика/132.2.387 . ПМК 1205144 . ПМИД 1427035 .
- ^ Гольдфарб Т., Лихтен М. (2010). «Частое и эффективное использование сестринской хроматиды для восстановления двухцепочечного разрыва ДНК во время мейоза почкующихся дрожжей» . ПЛОС Биология . 8 (10): е1000520. дои : 10.1371/journal.pbio.1000520 . ПМК 2957403 . ПМИД 20976044 .
- ^ Перейти обратно: а б Стрингер Дж. М., Уиншип А., Зерафа Н., Уэйкфилд М., Хатт К. (май 2020 г.). «Ооциты могут эффективно восстанавливать двухцепочечные разрывы ДНК, восстанавливая генетическую целостность и защищая здоровье потомства» . Proc Natl Acad Sci США . 117 (21): 11513–22. дои : 10.1073/pnas.2001124117 . ПМК 7260990 . ПМИД 32381741 .
Дальнейшее чтение
[ редактировать ]- Апарисио Т., Баер Р., Готье Дж. (июль 2014 г.). «Выбор пути восстановления двухцепочечного разрыва ДНК и рак» . Репарация ДНК (Амст) . 19 : 169–75. дои : 10.1016/j.dnarep.2014.03.014 . ПМК 4051845 . ПМИД 24746645 .
| Эксцизионное восстановление | |
|---|---|
| Гомологичная рекомбинация | |
| Другие пути | |
| Регулирование | |
| Другое/несгруппировано | |
