Скрамблаза — белок, ответственный за транслокацию фосфолипидов между двумя монослоями липидного бислоя клеточной мембраны . [1] [2] [3] У человека фосфолипидные скрамблазы (PLSCR) составляют семейство из пяти гомологичных белков, называемых hPLSCR1–hPLSCR5. Скрамблазы являются членами общего семейства трансмембранных переносчиков липидов, известных как флипазы . Скрамблазы отличаются от флиппас и флоппас. Скрамблазы, флипазы и флопазы представляют собой три разных типа ферментных групп ферментов, транспортирующих фосфолипиды. [4] Внутренний листок, обращенный внутрь клетки, содержит отрицательно заряженные аминофосфолипиды и фосфатидилэтаноламин . Наружный листок, обращенный во внешнюю среду, содержит фосфатидилхолин и сфингомиелин . Скрамблаза — это фермент , присутствующий в клеточной мембране, который может транспортировать ( перемещать ) отрицательно заряженные фосфолипиды из внутреннего листка во внешний и наоборот.
В то время как hPLSCR1, -3 и -4 экспрессируются во многих тканях, за некоторыми исключениями, экспрессия hPLSCR2 ограничена только семенниками . hPLSCR4 не экспрессируется в лимфоцитах периферической крови , тогда как hPLSCR1 и -3 не обнаруживаются в головном мозге. [5] Однако функциональное значение этой дифференциальной экспрессии генов еще не изучено. Хотя ген и мРНК hPLSCR5 свидетельствуют о его существовании, этот белок еще не описан в литературе.
Ферментативная активность скрамблазы зависит от концентрации кальция внутри клетки. Концентрация кальция внутри клеток в нормальных условиях очень низкая; следовательно, скрамблаза имеет низкую активность в условиях покоя. Перераспределение фосфолипидов запускается увеличением цитозольного кальция и, по-видимому, зависит от скрамблазы, что приводит к симметричному распределению отрицательно заряженных фосфолипидов между обоими листками липидного бислоя. Все скремблы содержат EF-рукоподобный Ca Ca. 2+ связывающий домен , который, вероятно, отвечает за активацию фермента кальцием. Активность скрамблазы не требует энергии, а это означает, что аденозинтрифосфат не участвует в этом процессе.
Скрамблазы представляют собой пролином богатые белки , обладающие множеством цистеинилсульфгидрильных групп, которые склонны к модификациям. Окисление , нитрозилирование и блокировка этих сульфгидрильных групп приводят к усилению активности скрамблазы. У пациентов с серповидноклеточной анемией обнаруживается фракция эритроцитов с аберрантно повышенным воздействием фосфатидилсерина на их поверхность. Поскольку эритроциты этих пациентов испытывают повышенный окислительный стресс, вполне вероятно, что повышенная активность скрамблазы может играть роль в этиологии заболевания. Более того, общепризнано, что как активные формы кислорода, так и внутриклеточный Ca 2+ потоки воздействуют на митохондрии в начале программы апоптоза. Сульфгидрильная модификация PLSCR3 в митохондриях во время апоптоза может быть ключевым регулятором, инициирующим внутренние пути апоптоза.
Фосфолипидная скрамблаза 1 ( PLSCR1 ), липидсвязывающий белок, который попадает в ядро через неклассический NLS (257)GKISKHWTGI (266). Структуру последовательности ядерной локализации скрамблазы PLSCR1, образующей комплекс с импортином, определяли методом рентгеновской дифракции с разрешением 2,20 ангстрем. [7] Он встречается у большинства млекопитающих, включая человека. В импортной последовательности отсутствует непрерывный участок положительно заряженных остатков, и она обогащена гидрофобными остатками. Таким образом, Scramblase может транспортировать отрицательно заряженные фосфолипиды изнутри клетки наружу. Структура импортина состоит из множества альфа-спиралей, которые интегрируют белок в мембраны. Роль импортина заключается в перемещении белков, таких как скрамблаза, в ядро.
Недавние данные свидетельствуют о том, что PLSCR3 участвует в регуляции биосинтеза кардиолипина в митохондриях , а его сверхэкспрессия в культивируемых клетках приводит к увеличению кардиолипинсинтазы. [8] [9] активность. Поскольку кардиолипин синтезируется на люминальной стороне внутренней митохондриальной мембраны, основная часть этого вновь синтезированного пула кардиолипина должна быть транслоцирована с внутренней на внешнюю митохондриальную мембрану. Предполагается, что PLSCR3 участвует в этой транслокации от внутренней мембраны к внешней, что важно для поддержания митохондриальной архитектуры, массы и трансмембранного потенциала.
Недавние результаты показывают, что PLSCR3 и, в меньшей степени, PLSCR1 имеют решающее значение для нормальной регуляции накопления жира у мышей. Помимо клеток крови, PLSCR3 экспрессируется на значительно более высоком уровне в жировых и мышечных клетках, которые активно участвуют в жировом обмене . У мышей с нокаутом PLSCR3 наблюдалось аберрантное накопление брюшного жира, непереносимость глюкозы, резистентность к инсулину и дислипидема по сравнению с контрольными мышами. Культивированные жировые клетки мышей с нокаутом PLSCR3 были насыщены нейтральными липидами . В плазме крови этих мышей наблюдались повышенные уровни нелипопротеинов высокой плотности , холестерина , триглицеридов , неэтерифицированных жирных кислот и лептина , но низкое адипонектина содержание . Накопление брюшного жира с образованием увеличенных адипоцитов , насыщенных липидами , стало ключевым фактором риска возникновения диабета 2 типа . [10] что часто является проявлением более широкого основного метаболического нарушения, называемого метаболическим синдромом. Необходимы дальнейшие исследования регуляции липидного обмена с помощью PLSCR, чтобы понять риск развития подобных заболеваний у людей, когда гены PLSCR мутируют, что приводит к дефектной экспрессии и/или функции белков PLSCR.
При активации (в тромбоцитах) или повреждении (в эритроцитах, тромбоцитах, эндотелии и других клетках) определенные клетки высвобождают фосфолипид фосфатидилсерин на своей поверхности и действуют как катализаторы, индуцируя каскад коагуляции. Считается, что поверхностное воздействие фосфатидилсерина вызвано активацией скрамблаз. Некоторые ферментные комплексы каскада свертывания крови, такие как теназа и протромбиназа, активируются воздействием фосфатидилсерина на клеточную поверхность. Однако было показано, что наиболее изученный член семейства скрамблаз PLSCR1 дефектен в транслокации фосфолипидов при восстановлении в протеолипосомах in vitro. Хотя недавние исследования показывают, что PLSCR1 не является ни достаточным, ни необходимым для экстернализации фосфатидилсерина, участие PLSCR1 в свертывании крови остается неясным, что поднимает вопрос о дополнительных мембранных компонентах в пути экстернализации. На сегодняшний день нет сообщений об участии каких-либо других идентифицированных членов PLSCR в свертывании крови.
Апоптозная гибель клеток характеризуется протеолитическим каспазным каскадом, который исходит либо по внешнему, либо по внутреннему пути. Внешний путь инициируется мембраносвязанными рецепторами смерти, что приводит к активации каспазы 8 , тогда как внутренний путь запускается лекарствами, повреждающими ДНК, и УФ-излучением, что приводит к деполяризации митохондрий и последующей активации каспазы 9 . Предполагается, что PLSCR играют важную роль как во внутренних, так и во внешних апоптотических ответах, которые связаны друг с другом посредством активации каспазы 8. Активированная каспаза 8 вызывает расщепление аминоконцевой части цитозольного белка Bid с образованием t-Bid, который транслоцируется в митохондрии во время апоптоза. hPLSCR1 и его митохондриальный аналог hPLSCR3 фосфорилируются с помощью PKCδ во время апоптоза, индуцированного PKC-δ. Хотя последствия фосфорилирования hPLSCR1 и его механизм действия во время клеточного апоптотического ответа остаются неясными, считается, что фосфорилированный hPLSCR3 облегчает нацеливание на митохондрии t-Bid, что является важным условием апоптоза, опосредованного каспазой 8. Показано, что активный фрагмент t-Bid локализуется в митохондриях посредством положительного взаимодействия с кардиолипином. Этот активированный t-Bid вызывает активацию Белки Bax и Bak образуют каналы цитохрома с , которые способствуют высвобождению цитохрома с во время апоптоза.
Ранним морфологическим событием как внешнего, так и внутреннего путей апоптоза является выход на поверхность фосфолипида фосфатидилсерина , около 96% которого обычно находится в цитозольном листке плазматической мембраны. Фосфатидилсерин перемещается в экзоплазматический листок путем активации скрамблаз, что приводит к прокоагулянтным свойствам и обеспечивает фагоцитарный сигнал макрофагам, которые поглощают и очищают апоптозные клетки. Нельзя исключить участие других ассоциированных белков, способствующих активности скремблирования.
Arc.Ask3.Ru Номер скриншота №: e1ff3ef6ac55ff6e98583ab28fdd2694__1717794060 URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/e1/94/e1ff3ef6ac55ff6e98583ab28fdd2694.html Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1: Phospholipid scramblase - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)
