✖


Jump to content

Болезнь Гоше

Послушайте эту статью
(Перенаправлено от болезни Гоше )
Болезнь Гоше
Кислотная бета-глюкозидаза
Специальность Эндокринология , неврология  Edit this on Wikidata

Болезнь Гоше или болезнь Гоше ( / ɡ oʊ ˈ ʃ ʃ eɪ / ) ( GD ) представляет собой генетическое заболевание , при котором глюкоцереброзид ( сфинголипид , также известный как глюкозилцерамид) в клетках и определенных органах. Расстройство характеризуется синяками, усталостью , анемией , низким количеством тромбоцитов крови и увеличением печени и селезенки и вызвано наследственным дефицитом фермента глюкоцереброзидазы (также известной как глюкозилцерициамидаза), которая действует на глюкоцереброзид. Когда фермент дефектный, глюкоцереброзид накапливается, особенно в лейкоцитах и ​​особенно в макрофагах ( мононуклеарные лейкоциты , которые часто являются мишенью для внутриклеточных паразитов ). Глюкоцереброзид может собираться в селезенке , печени , почках , легких , мозге и костном мозге .

Проявления могут включать увеличенную селезенную и печень, неисправность печени, скелетные расстройства или поражения костей, которые могут быть болезненными, тяжелыми неврологическими осложнениями, отеком лимфатических узлов и (иногда) приспособленными суставами, дистанционным животом, коричневым телом на кожу, анемия , низкая кровь Количество тромбоцитов и желтые жирные отложения на белом глаза ( склера ). Серьезные люди могут также быть более восприимчивыми к инфекции. Некоторые формы болезни Гоше могут лечиться с помощью ферментной заместительной терапии.

Болезнь вызвана рецессивной мутацией в гене GBA , расположенной на хромосоме 1 и поражает как мужчин, так и женщин. Около одного из 100 человек в Соединенных Штатах являются носителями наиболее распространенного типа болезни Гоше. Уровень перевозчика среди евреев ашкенази составляет 8,9%, а заболеваемость при рождении составляет 1 на 450. [ 1 ]

Болезнь Гошера является наиболее распространенной из лизосомальных заболеваний хранения . [ 2 ] Это форма сфинголипидоза (подгруппа лизосомальных заболеваний хранения), поскольку она включает в себя дисфункциональный метаболизм сфинголипидов . [ 3 ]

Болезнь названа в честь французского врача Филиппа Гауша , который первоначально описал ее в 1882 году. [ 4 ]

Признаки и симптомы

[ редактировать ]

Генетика

[ редактировать ]

Три типа болезни Гошеров являются аутосомно -рецессивными . Оба родителя должны быть перевозчиками, чтобы ребенок был затронут. Если оба родителя являются носителями, вероятность заболевания составляет один из четырех или 25%, причем каждая беременность для пострадавшего ребенка.

Каждый тип был связан с конкретными мутациями. В целом, около 80 известных мутаций гена GBA сгруппированы в три основных типа: [ 6 ]

  • Тип I (N370S гомозигота ), наиболее распространенный, также называемый «невропатический» тип встречается в основном у евреев ашкенази , в 100 раз больше, чем в общем населении. Средний возраст в диагностике составляет 28 лет, [ 7 ] И продолжительность жизни слегка снижается. [ 8 ]
  • Тип II (один или два аллеля L444P) характеризуется неврологическими проблемами у маленьких детей. Фермент едва ли выпущен в лизосомы . Прогноз плохой: большинство умирают до трех лет.
  • Тип III (также одна или две копии L444P, возможно, задерживается защитными полиморфизмами) встречается у шведских пациентов из региона Норботтен . [ 9 ] Эта группа немного развивается позже, но большинство умирает до 30 -летия.

Мутации, вызывающие Гоше, могли войти в еврейский генный пул ашкенази в раннем средневековье (48–55 поколений назад). [ 10 ]

Патофизиология

[ редактировать ]

Заболевание вызвано дефектом в гене домашнего хозяйства для лизосомальной глюкоцереброзидазы (также известной как бета-глюкозидаза, EC 3.2.1.45 , PDB : 1OGS ) на первой хромосоме (1Q22). Фермент клеточной представляет собой 55,6- килодальтон , 497- аминокислотный белок, который катализирует разрушение глюкоцереброзида, мембраны, составляющей красных и лейкоцитов . При болезни Гоше фермент не может функционировать правильно, а глюкоцереброзид накапливается. Макрофаги , которые очищают эти клетки, не могут устранить отходы, которые накапливаются в фибриллах, и превращаются в «гошечные клетки», которые появляются на световой микроскопии, напоминающей смятой бумагу. [ 3 ]

Точный механизм нейротоксичности не понят, но, как полагают, включает реакцию на глюкозилсфингозин . [ 3 ]

Различные мутации в гене GBA (бета-глюкозидазы) определяют оставшуюся активность фермента. В типе I существует некоторая остаточная активность фермента, учитывая отсутствие невропатологии в этом типе. [ 3 ] Хотя существует некоторая корреляция между генотипом и фенотипом , ни количество хранимых липидов, ни активность остаточного фермента хорошо не коррелируют с симптомами заболевания. [ 11 ] Это обстоятельство требовало альтернативных объяснений, учитывая симптомы заболевания, включая

  • заглушение эндо/лизосомальной системы [ 12 ]
  • Это стресс [ 13 ]
  • Измененный липидный состав мембран по всей клетке, включая плазматическую мембрану, [ 14 ] и последующие изменения в динамических и сигнальных свойствах клеточной мембраны [ 15 ]
  • воспаление, вызванное секрецией цитокинов в результате накопления сфинголипидов и нейродегенерации, вызванной накоплением глюкозилсфингозина, нейротоксин [ 16 ]

Гетерозиготы для конкретных кислотных бета-глюкозидазных мутаций несут примерно в пятикратном риске развития болезни Паркинсона , что делает это наиболее распространенным известным генетическим фактором риска для Паркинсона. [ 17 ] [ 18 ]

Риск рака может быть увеличен, особенно миелома . [ 19 ] [ 20 ] [ 21 ] Считается, что это связано с накоплением глюкозилцерамида и сложных гликосфинголипидов. [ 22 ]

Роль воспалительных процессов при болезни Гоше плохо выясняется. Тем не менее, известно, что сфинголипиды участвуют в воспалении и апоптозе , а маркеры активации макрофагов повышаются у людей с болезнью Гоше. Эти маркеры включают ангиотензин-конвертирующий фермент , катепсин S , хитотриозидаза и CCL18 в плазме крови ; и фактор некроза опухоли альфа в клетках гоше с селезенками (Ecorged Macrophages). [ 3 ]

Диагноз

[ редактировать ]
Микрофотография, показывающая измельченные бумажные макрофаги в пространстве костного мозга в случае болезни Гоше, H & E Pine .

Болезнь Гоше предложена на основе общей клинической картины. Первоначальное лабораторное тестирование может включать тестирование ферментов. В результате считается, что ниже 15% средней нормальной активности считается диагностической. [ 23 ] Снижение уровня фермента часто будет подтверждено генетическим тестированием. Происходит многочисленные различные мутации; Секвенирование гена бета-глюкозидазы иногда необходимо для подтверждения диагноза. Пренатальный диагноз доступен и полезен, когда присутствует известный генетический фактор риска. [ Цитация необходима ]

Диагноз также может подразумеваться биохимическими аномалиями, такими как высокий уровень щелочной фосфатазы , ангиотензин-конвертирующий фермент и иммуноглобулин , или с помощью клеточного анализа, показывающего цитоплазму «морют» и гликолипидно-ладские макрофаги. [ Цитация необходима ]

Некоторые лизосомальные ферменты повышены, в том числе устойчивая к тартрату фосфатазу кислоты , гексосаминидазу и хитиназу человека, хитотриозидаза. Этот последний фермент оказался очень полезным для мониторинга активности болезни Гауша в ответ на лечение и может отражать тяжесть заболевания [ 24 ]

Классификация

[ редактировать ]

Болезнь Гоше (GD) имеет три общих клинических подтипа. [ 25 ] [ 26 ] Эти подтипы подверглись некоторой критике за то, что они не учитывают полный спектр наблюдаемых симптомов ( фенотипы [ 27 ] ) Кроме того, возникают сложные гетерозиготные вариации, которые значительно увеличивают сложность прогнозирования курса заболевания.

GD-тип I (невропатический) является наиболее распространенной и наименее тяжелой формой заболевания. Симптомы могут начинаться в раннем возрасте или во взрослом возрасте и в основном влиять на печень, селезенку и кость. Расширенная печень и грубо увеличенная селезенка (вместе гепатоспленомегалия ) распространены; [ 3 ] Селезенка может разрываться и вызвать дополнительные осложнения. Скелетная слабость и болезнь костей могут быть обширными. [ 3 ] Увеличение селезенки и замена костного мозга вызывают анемию, тромбоцитопению и лейкопению . Мозг и нервная система не подвержены патологически, [ 3 ] Но легкие и редко могут возникнуть нарушение почек. Пациенты в этой группе обычно легко синяют (из -за низких уровней тромбоцитов) и испытывают усталость из -за низкого количества эритроцитов. В зависимости от возникновения болезней и тяжести пациенты с типом I могут хорошо жить во взрослой жизни. Диапазон и тяжесть симптомов могут резко различаться между пациентами. [ Цитация необходима ]

GD -тип II (острый детский невропат) обычно начинается в течение шести месяцев после рождения и имеет уровень заболеваемости около 1 на 100 000 животных. Симптомы включают увеличенную печень и селезенку, обширное и прогрессирующее повреждение головного мозга, расстройства движения глаз, спастичность , судороги , жесткость конечности и плохую способность сосать и глотать. Пострадавшие дети обычно умирают в возрасте два года.

GD -тип III (хроническая невропатическая) может начаться в любое время в детстве или даже в зрелом возрасте и встречается примерно в 1 из 100 000 живорождений. Он характеризуется медленно прогрессирующими, но более мягкими неврологическими симптомами по сравнению с острой версией или версией типа II. Основные симптомы включают увеличенную селезенную и/или печень, судороги, плохую координацию, неровности скелета, расстройства движения глаз, расстройства крови, включая анемию и проблемы с дыханием. Пациенты часто живут в своих ранних подростковых годах и взрослой жизни. [ 28 ]

Уход

[ редактировать ]

Для людей с типом I и большинством типа III, замена ферментов с помощью внутривенной рекомбинантной глюкоцереброзидазы может уменьшать размер печени и селезенки, уменьшать аномалии скелета и обращать внимание на другие проявления. [ 16 ] [ 29 ] Это лечение стоит около 200 000 долларов США в год для одного человека и должно продолжаться на всю жизнь. Редкость заболевания означает, что исследования дозы было трудно провести, поэтому противоречие остается в оптимальной дозе и частоте дозирования. [ 7 ] Из -за низкого уровня заболеваемости это стало наркотиком -сирот во многих странах, что означает, что правительство признает и вмещает финансовые ограничения, которые ограничивают исследования лекарств, которые касаются небольшого населения. [ Цитация необходима ]

Первым препаратом для Gaucher's была альглюсераза (ceredase), которая была версией глюкоцереброзидазы, которая была собрана из плацентарной ткани человека , а затем модифицирована ферментами. [ 30 ] Он был одобрен FDA в 1991 году [ 31 ] и был отозван с рынка [ 32 ] [ 33 ] Из -за одобрения аналогичных препаратов, изготовленных с рекомбинантной технологией ДНК, вместо того, чтобы собирать из ткани; Препараты, изготовленные по рекомбинально, предпочтительнее, поскольку нет никаких забот о том, что заболевания передаются из ткани, используемой при уборке сбора урожая, меньше рисков в различных вариациях в структуре ферментов от партии до партии, и они дешевле в производстве. [ 30 ]

Доступны рекомбинантные глюкоцереброзидазы: [ 16 ]

Miglustat - это небольшая молекула, перорально доступная препарат, которая была впервые одобрена для болезни Гоше в Европе в 2002 году. [ 36 ] Он работает, предотвращая образование глюкоцереброзида, вещества, которое нарастает и наносит вред у Гоше. Этот подход называется терапией восстановлением субстрата . [ 37 ]

Eliglustat (Cerdelga) (одобрено в 2014 году) [ 38 ] также небольшая молекула. Считается, что соединение работает путем ингибирования глюкозилцерамидной синтазы .

Эпидемиология

[ редактировать ]

Национальный фонд Гоше (Соединенные Штаты) заявляет, что заболеваемость болезни Гоуше составляет примерно один из 20 000 живорождений. [ 39 ] Около одного из 100 человек в общем населении США является носителем для болезни И Гошера типа, что дает распространенность одного из 40 000. [ 40 ] Среди евреев ашкенази уровень носителей значительно выше, примерно один из 15. [ 40 ]

Болезнь Типа II не показывает особого предпочтения ни одной этнической группы. [ Цитация необходима ]

Болезнь Гошея типа III особенно распространена в популяции северного шведского региона Норботтена , где заболеваемость составляет один из 50 000 человек. [ 41 ]

История

[ редактировать ]

Болезнь была впервые признана французским доктором Филиппом Гоучером , который первоначально описал ее в 1882 году и одолжил свое имя. [ 4 ] В 1902 году Натан Брилл был обнаружен его способом наследования. [ 3 ] Повреждение нейронов, связанное с заболеванием, было обнаружено в 1920 -х годах, а биохимическая основа для заболевания была выяснена в 1960 -х годах Роско Брэди . [ 3 ] [ 42 ] Первое эффективное лечение заболевания, препарат, альглюцераза (ceredase), было одобрено FDA в апреле 1991 года. Улучшение препарата, имиглуцераза (церезим), было одобрено FDA в мае 1994 года и заменило использование сердазы.

Октябрь является национальным месяцем осведомленности о болезни Гоше в Соединенных Штатах. [ Цитация необходима ]

Выдающиеся люди с болезнью

[ редактировать ]
[ редактировать ]
  • Сфинголипидозы
    Сфинголипидозы

Смотрите также

[ редактировать ]

Ссылки

[ редактировать ]
  1. ^ Зимран А., Гелбарт Т., Вествуд Б., Грабовски Г.А., Бейтлер Е. (октябрь 1991 г.). «Высокая частота мутации болезни Гоше в нуклеотиде 1226 среди евреев ашкенази» . Американский журнал человеческой генетики . 49 (4): 855–9. PMC   1683177 . PMID   1897529 .
  2. ^ Джеймс В.Д., Элстон Д.М., Бергер Т.Г., Эндрюс Г.К. (2006). Болезни Эндрюса кожи: клиническая дерматология . Saunders Elsevier. п. 536. ISBN  978-0-7216-2921-6 Полем OCLC   663444979 .
  3. ^ Jump up to: а беременный в дюймовый и фон глин час я Дж Дандана А., Бен Хелифа С., Чахед Х, Милед А., Ферчичи С. (2016). «Болезнь Гоше: клинические, биологические и терапевтические аспекты» . Патобиология . 83 (1): 13–23. doi : 10.1159/000440865 . PMID   26588331 .
  4. ^ Jump up to: а беременный Gaucher Pce (1882). De l'Epithelioma primitif de la скорость, гипертрофия идиопатик de la Sceer без лейкемии [ первичная эпителиома селезенки, идиопатическая гипертрофия селезенки без лейкоза ] (академическая тезис) (по -французски). Париж, Франция. {{cite book}}: CS1 Maint: местоположение отсутствует издатель ( ссылка ) [ страница необходима ]
  5. ^ Макнил А., Дюран Р., Хьюз Д.А., Мехта А., Шапира А.Х. (август 2012 г.). «Клиническое и семейное исследование болезни Паркинсона при гетерозиготных носителях мутации глюкоцереброзидазы» . Журнал неврологии, нейрохирургии и психиатрии . 83 (8): 853–4. doi : 10.1136/jnnp-2012-302402 . PMC   3927562 . PMID   22577228 .
  6. ^ Онлайн -наследство Менделян в человеке (Омим): глюозидаза, бета, кислота; GBA - 606463
  7. ^ Jump up to: а беременный Grabrowski GA (октябрь 2008 г.). «Фенотип, диагноз и лечение болезни Гоше». Лансет . 372 (9645): 1263–71. doi : 10.1016/s0140-6736 (08) 61522-6 . PMID   19094956 . S2CID   25221799 .
  8. ^ Weinreb NJ, Deegan P, Kacena KA, Mistry P, Pastores GM, Velentgas P, Vom Dahl S (декабрь 2008 г.). «Ожидаемая продолжительность жизни у болезни Гоше типа 1» . Американский журнал гематологии . 83 (12): 896–900. doi : 10.1002/ajh.21305 . PMC   3743399 . PMID   18980271 .
  9. ^ Дал Н., Лагерстм М., Эриксон А., Петтерссон У (август 1990 г.). «Болезнь Гошея типа III (тип норботтница) вызван одной мутацией в экзоне 10 гена глюкоцереброзидазы» . Американский журнал человеческой генетики . 47 (2): 275–8. PMC   1683716 . PMID   2378352 .
  10. ^ Diaz GA, Gelb BD, Risch N, Nygaard TG, Frisch A, Cohen IJ, Miranda CS, Amaral O, Maire I, Poenaru L, Cailleud C, Weizberg M, Mistry P, Desnick RJ (июнь 2000 г.). «Болезнь Гоше: происхождение мутаций ашкенази еврейских N370S и 84GG кислоты бета-глюкозидазы» . Американский журнал человеческой генетики . 66 (6): 1821–32. doi : 10.1086/302946 . PMC   1378046 . PMID   10777718 .
  11. ^ Сидранский E (октябрь 2012 г.). «Болезнь Гоше: понимание редкого менделевского расстройства» . Discovery Medicine . 14 (77): 273–81. PMC   4141347 . PMID   23114583 .
  12. ^ Саймонс К, Грюнберг Дж (ноябрь 2000 г.). «Заглушение эндосомальной системы: липидные рафты и лизосомальные заболевания хранения». Тенденции в клеточной биологии . 10 (11): 459–62. doi : 10.1016/s0962-8924 (00) 01847-x . PMID   11050411 .
  13. ^ Уэстбрук В., Густафсон А.М., Сидранский Э (сентябрь 2011 г.). «Изучение связи между мутациями глюкоцереброзидазы и паркинсонизмом» . Тенденции в молекулярной медицине . 17 (9): 485–93. doi : 10.1016/j.molmed.2011.05.003 . PMC   3351003 . PMID   21723784 .
  14. ^ Хейн Л.К., Мейкл П.Дж., Хопвуд Дж.Дж., Фуллер М (декабрь 2007 г.). «Вторичное накопление сфинголипидов в макрофагах модели болезни Гоше». Молекулярная генетика и метаболизм . 92 (4): 336–45. doi : 10.1016/j.ymgme.2007.08.001 . PMID   17881272 .
  15. ^ Batta G, Soltész L, Kovács T, Bozó T, Mészár Z, Kellermayer M, Szöllősi J, Nagy P (январь 2018 г.). «Изменения в свойствах клеточной мембраны из -за накопления гликосфинголипидов в модели болезни Гоше» . Научные отчеты . 8 (1): 157. Bibcode : 2018natsr ... 8..157b . Doi : 10.1038/s41598-017-18405-8 . PMC   5760709 . PMID   29317695 .
  16. ^ Jump up to: а беременный в Grabowski GA (2012). «Болезнь Гоше и другие расстройства хранения» . Гематология. Американское общество гематологии. Образовательная программа . 2012 : 13–8. doi : 10.1182/osheducation.v2012.1.13.3797921 . PMID   23233555 .
  17. ^ Билс JK (19 ноября 2008 г.). «Ashg 2008: носители мутации болезни Гоше с более высоким риском болезни Паркинсона». Medscape Medical News .
  18. ^ Ахарон-Перетц Дж., Розенбаум Х, Гершони-Барух Р. (ноябрь 2004 г.). «Мутации в гене глюкоцереброзидазы и болезни Паркинсона у евреев ашкенази» . Новая Англия Журнал медицины . 351 (19): 1972–7. doi : 10.1056/nejmoa033277 . PMID   15525722 .
  19. ^ Arends M, Van Dussen L, Biegstraaten M, Hollak CE (июнь 2013 г.). «Злокачественные новообразования и моноклональная гаммопатия при болезни Гоше; систематический обзор литературы» . Британский журнал гематологии . 161 (6): 832–42. doi : 10.1111/bjh.12335 . PMID   23594419 .
  20. ^ Томас А.С., Мехта А, Хьюз Да (май 2014). «Болезнь Гоше: гематологические презентации и осложнения» . Британский журнал гематологии . 165 (4): 427–40. doi : 10.1111/bjh.12804 . PMID   24588457 .
  21. ^ Ayto R, Hughes Da (2013). «Болезнь Гоше и миелома». Критические обзоры в онкогенезе . 18 (3): 247–68. doi : 10.1615/critrevoncog.2013006061 . PMID   23510067 .
  22. ^ Барт Б.М., Шанмугавельди С.С., Таселоски Д.М., Кестер М., Морад С.А., Кабот М.К. (2013). «Болезнь Гоше и рак: перспектива сфинголипидов» . Критические обзоры в онкогенезе . 18 (3): 221–34. doi : 10.1615/critrevoncog.2013005814 . PMC   3604879 . PMID   23510065 .
  23. ^ «Болезнь Гоше» . симптома . Архивировано с оригинала 2018-09-09 . Получено 2015-12-07 .
  24. ^ «Хитотриозидаза | Институт Гоше» . www.gaucher-institute.com . Получено 2022-03-13 .
  25. ^ Nagral A (март 2014 г.). «Болезнь Гоше» . Журнал клинической и экспериментальной гепатологии . 4 (1): 37–50. doi : 10.1016/j.jceh.2014.02.005 . PMC   4017182 . PMID   25755533 .
  26. ^ Беннетт Л.Л., Мохан Д. (сентябрь 2013 г.). «Болезнь Гоше и ее варианты лечения». Анналы фармакотерапии . 47 (9): 1182–93. doi : 10.1177/1060028013500469 . PMID   24259734 . S2CID   10092272 .
  27. ^ [1] Архивировано 24 сентября 2006 г., на машине Wayback
  28. ^ Dreborg S, Erikson A, Hagberg B (март 1980 г.). «Болезнь Гоше-неразовый тип. I. Общее клиническое описание». Европейский журнал педиатрии . 133 (2): 107–18. doi : 10.1007/bf00441578 . PMID   7363908 . S2CID   12375149 .
  29. ^ Shemesh E, Deroma L, Bembi B, Deegan P, Hollak C, Weinreb NJ, Cox TM (март 2015 г.). «Замена ферментов и терапия восстановлением субстрата при болезни Гоше» . Кокрановская база данных систематических обзоров . 2015 (3): CD010324. doi : 10.1002/14651858.cd010324.pub2 . PMC   8923052 . PMID   25812601 .
  30. ^ Jump up to: а беременный в Deegan PB, Cox TM (2012). «Имиглуцераза при лечении болезни Гоше: история и перспектива» . Дизайн лекарств, разработка и терапия . 6 : 81–106. doi : 10.2147/dddt.s14395 . PMC   3340106 . PMID   22563238 .
  31. ^ Всемирная организация здравоохранения. Регуляторные вопросы ВОЗ информации о наркотиках 5: 3 1991. С. 123
  32. ^ Aetna. Последнее рассмотрено 8 августа 2014 г. Номер бюллетеня клинической политики: 0442: Ферментная терапия по лисосомальному хранению расстройств
  33. ^ FDA Рецепт и безрецептивный список лекарственных продуктов. 32 -е издание кумулятивное дополнение № 3: март 2012 г.. Дополнения/Делеция для списка продуктов отпускания по рецепту лекарств
  34. ^ «Shire объявляет о одобрении FDA VPRIV (TM) (Velaglucerase Alfa для инъекции) для лечения болезни gausel I типа» . Medicalnewstoday.com. Архивировано из оригинала 13 июня 2011 года . Получено 2012-08-13 .
  35. ^ Юхананов А (1 мая 2012 г.). «US FDA одобряет препарат Pfizer/Protalix для Gaucher» . Чикаго Трибьюн . Рейтер . Получено 2 мая 2012 года . [ Постоянная мертвая ссылка ]
  36. ^ Европейское агентство лекарств. База данных лекарств человека. Zavesca (Miglustat) Архивировал 2016-01-07 на странице Machine Wayback по состоянию на 1 сентября 2014 года.
  37. ^ Европейское агентство по лекарственным средствам 1 апреля 2003 г. Научная дискуссия, связанная с одобрением Zavesca Archived 2015-09-24 на The Wayback Machine .
  38. ^ «Центральные часы: Cerdelga (Eliglustat)» .
  39. ^ Болезнь Гоше в Национальном фонде Гоше. Получено в июне 2012 года
  40. ^ Jump up to: а беременный «Генетика болезни Гоше | О болезни Гоше | Национальный фонд Гоуче» . Национальный фонд Гоше . Получено 2016-11-16 .
  41. ^ «Болезнь Гоше - затронутая население» . Норд - Национальная организация для редких расстройств . Архивировано с оригинала 25 сентября 2013 года . Получено 21 сентября 2013 года .
  42. ^ Брэди Р.О., Канфер Дж.Н., Шапиро Д. (январь 1965 г.). «Метаболизм глюкоцереброзидов II. Свидетельство ферментативного дефицита при болезни Гоше». Биохимическая и биофизическая исследовательская коммуникация . 18 (2): 221–5. doi : 10.1016/0006-291x (65) 90743-6 . PMID   14282020 .
  43. ^ «Еда жареная курица - холод - золото» . Rnz . 2019-08-01 . Получено 2019-08-08 .
[ редактировать ]
Послушайте эту статью ( 13 минут )
Duration: 13 minutes and 13 seconds.
Разговорная икона Википедии
Этот аудиофайл был создан из пересмотра этой статьи от 16 ноября 2008 года ( 2008-11-16 ) и не отражает последующие изменения.
( Audio Help · больше разговорных статей )
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Gaucher%27s_disease&oldid=1241901370"
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: 456c7fa27ee389e7efaf027b3e1cda1b__1724431980
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/45/1b/456c7fa27ee389e7efaf027b3e1cda1b.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
Gaucher's disease - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)