Стерол-14-деметилаза
| стерол-14-деметилаза | |||
|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||
| Номер ЕС. | 1.14.13.70 | ||
| Базы данных | |||
| ИнтЭнк | вид IntEnz | ||
| БРЕНДА | БРЕНДА запись | ||
| Экспаси | Просмотр NiceZyme | ||
| КЕГГ | КЕГГ запись | ||
| МетаЦик | метаболический путь | ||
| ПРЯМОЙ | профиль | ||
| PDB Структуры | RCSB PDB PDBe PDBsum | ||
| Генная онтология | АмиГО / QuickGO | ||
| |||
В энзимологии стерол -14-деметилаза ( EC 1.14.13.70 ) представляет собой фермент суперсемейства цитохрома P450 (CYP). Это любой член семейства CYP51. Он катализирует , такие химические реакции как:
- обтусифолиол + 3 О 2 + 3 НАДФН + 3 Н + 4альфа-метил-5альфа-эргоста-8,14,24(28)-триен-3бета-ол + формиат + 3 НАДФ + + 4 Н 2 О
4 субстрата Здесь используются : обтусифолиол , O 2 , НАДФН и H. + , тогда как его 4 продукта - это 4альфа-метил-5альфа-эргоста-8,14,24(28)-триен-3бета-ол , формиат , НАДФ. + и H 2 O .
Хотя ланостерол -14α-деметилаза присутствует у самых разных организмов, этот фермент изучается в первую очередь в контексте грибов , где он играет важную роль в обеспечении проницаемости мембран. [ 1 ] У грибов CYP51 катализирует деметилирование ланостерина с образованием важного предшественника, который в конечном итоге превращается в эргостерин . [ 2 ] Затем этот стероид распространяется по клетке, где он изменяет проницаемость и жесткость плазматических мембран так же, как холестерин у животных. [ 3 ] Поскольку эргостерин является основным компонентом грибковых мембран, было разработано множество противогрибковых препаратов для ингибирования активности 14α-деметилазы и предотвращения выработки этого ключевого соединения. [ 3 ]
Номенклатура
[ редактировать ]Этот фермент принадлежит к семейству оксидоредуктаз , особенно тех, которые действуют на парных доноров, с О2 в качестве окислителя и включения или восстановления кислорода. Включенный кислород не обязательно должен быть получен из O2 с НАДН или НАДФН в качестве одного донора и включения одного атома кислорода в другой донор. Систематическое название этого класса ферментов — стерол, НАДФН:кислородоксидоредуктаза (14-метил-расщепляющее). Другие широко используемые названия включают обтусуфолиол-14-деметилазу, ланостерол-14-деметилазу, ланостерол-14-альфа-деметилазу и стерол-14-альфа-деметилазу. Этот фермент участвует в биосинтезе стероидов . [ 2 ]
Это не типичные подсемейства CYP, для каждой основной таксономической группы создается только одно подсемейство. CYP51A для животных , CYP51B для бактерий . CYP51C для Chromista Euglenozoa , CYP51D для , Dictyostelium CYP51E для , CYP51F для грибов . Все группы, имеющие только один CYP51 на вид, называются одним именем: CYP51A1 предназначен для всех CYP51 животных, поскольку они ортологичны. То же самое верно для CYP51B, C, D, E и F. CYP51G (зеленые растения) и CYP51H ( однодольные растения пока только ) имеют отдельные порядковые номера.
| Подсемейство CYP | этимология | королевство |
|---|---|---|
| CYP51A | Животные | многоклеточные животные |
| CYP51B | В- бактерии | Бактерии |
| CYP51C | Хромиста hromista | Хромиста |
| CYP51D | Диктиостелиум | амебозоа |
| CYP51E | Э угленозоа | Раскопки |
| CYP51F | Ф унги | Грибок |
| CYP51G | Зеленые растения | Археопластида |
| CYP51H | однодольные в Archaeplastida |
Функция
[ редактировать ]Биологическая роль этого белка также хорошо изучена. Деметилированные холестерина продукты реакции CYP51 являются жизненно важными промежуточными продуктами в путях, ведущих к образованию у людей, эргостерина у грибов и других типов стеринов у растений. [ 4 ] Эти стерины локализуются на плазматической мембране клеток, где они играют важную структурную роль в регуляции текучести и проницаемости мембран, а также влияют на активность ферментов, ионных каналов и других компонентов клетки, встроенных в нее. [ 1 ] [ 5 ] [ 6 ] С распространением иммунодепрессивных заболеваний, таких как ВИЧ/СПИД и рак , пациенты становятся все более уязвимыми к оппортунистическим грибковым инфекциям (Ричардсон и др.). В поисках новых средств лечения таких инфекций исследователи лекарств начали нацеливаться на фермент 14α-деметилазу грибов; разрушение способности грибковых клеток вырабатывать эргостерин вызывает нарушение плазматической мембраны, что приводит к утечке клеток и, в конечном итоге, к гибели патогена ( DrugBank ).
Азолы в настоящее время являются наиболее популярным классом противогрибковых средств, используемых как в сельском хозяйстве, так и в медицине. [ 3 ] Эти соединения связываются в качестве шестого лиганда с гемовой группой CYP51, тем самым изменяя структуру активного центра и действуя как неконкурентные ингибиторы . [ 7 ] Эффективность имидазолов и триазолов (общие подклассы азолов ) в качестве ингибиторов 14α-деметилазы была подтверждена в ходе нескольких экспериментов. Некоторые исследования проверяют изменения в выработке важных последующих промежуточных продуктов эргостерина в присутствии этих соединений. [ 8 ] В других исследованиях для количественной оценки взаимодействий азола и CYP51 используется спектрофотометрия . [ 3 ] Координация азолов с простетической группой гема в активном центре фермента вызывает характерный сдвиг поглощения CYP51 , создавая то, что обычно называют разностным спектром типа II. [ 9 ] [ 10 ]
Длительное использование азолов в качестве противогрибковых средств привело к появлению лекарственной устойчивости у некоторых штаммов грибов. [ 3 ] Мутации в кодирующей области генов CYP51, сверхэкспрессия CYP51 и сверхэкспрессия мембранных переносчиков могут привести к устойчивости к этим противогрибковым препаратам. [ 11 ] [ 12 ] [ 13 ] [ 14 ] [ 15 ] Следовательно, фокус исследований азолов начинает смещаться в сторону поиска новых способов обойти это серьезное препятствие. [ 3 ]
Структура
[ редактировать ] | Этот раздел необходимо обновить . ( январь 2022 г. ) |
По состоянию на конец 2007 года 6 структур для этого класса ферментов было решено PDB с кодами доступа 1H5Z , 1U13 , 1X8V , 2BZ9 , 2CI0 и 2CIB .
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Перейти обратно: а б Даум Дж., Лис Н.Д., Бард М., Диксон Р. (декабрь 1998 г.). «Биохимия, клеточная биология и молекулярная биология липидов Saccharomyces cerevisiae». Дрожжи . 14 (16): 1471–510. doi : 10.1002/(SICI)1097-0061(199812)14:16<1471::AID-YEA353>3.0.CO;2-Y . ПМИД 9885152 .
- ^ Перейти обратно: а б Лепешева Г.И., Уотерман М.Р. (март 2007 г.). «Стерол-14-альфа-деметилаза цитохрома P450 (CYP51), P450 во всех биологических царствах» . Biochimica et Biophysical Acta (BBA) – Общие предметы . 1770 (3): 467–77. дои : 10.1016/j.bbagen.2006.07.018 . ПМК 2324071 . ПМИД 16963187 .
- ^ Перейти обратно: а б с д и ж Бехер Р., Вирсель С.Г. (август 2012 г.). «Грибковый цитохром P450, стерол-14α-деметилаза (CYP51) и устойчивость к азолам у растительных и человеческих патогенов». Прикладная микробиология и биотехнология . 95 (4): 825–40. дои : 10.1007/s00253-012-4195-9 . ПМИД 22684327 . S2CID 17688962 .
- ^ Лепешева Г.И., Уотерман М.Р. (январь 2011 г.). «Структурная основа консервации семейства CYP51» . Biochimica et Biophysical Acta (BBA) - Белки и протеомика . 1814 (1): 88–93. дои : 10.1016/j.bbapap.2010.06.006 . ПМЦ 2962772 . ПМИД 20547249 .
- ^ Абэ Ф., Усуи К., Хираки Т. (сентябрь 2009 г.). «Флуконазол модулирует жесткость мембраны, гетерогенность и проникновение воды в плазматическую мембрану Saccharomyces cerevisiae». Биохимия . 48 (36): 8494–504. дои : 10.1021/bi900578y . ПМИД 19670905 .
- ^ «Итраконазол (DB01167)» . Наркобанк .
- ^ Маллинз Дж.Г., Паркер Дж.Э., Кулс Х.Дж., Тогава Р.К., Лукас Дж.А., Фраайе Б.А., Келли Д.Е., Келли С.Л. (2011). «Молекулярное моделирование возникновения устойчивости к азолам у Mycosphaerella graminicola» . ПЛОС ОДИН . 6 (6): e20973. Бибкод : 2011PLoSO...620973M . дои : 10.1371/journal.pone.0020973 . ПМК 3124474 . ПМИД 21738598 .
- ^ Так С.Ф., Патель Х., Сафи Э., Робинсон CH (июнь 1991 г.). «Ланостерол 14 альфа-деметилаза (P45014DM): влияние ингибиторов P45014DM на биосинтез стерола ниже ланостерола» . Журнал исследований липидов . 32 (6): 893–902. дои : 10.1016/S0022-2275(20)41987-X . ПМИД 1940622 .
- ^ Ванден Босше Х., Маричал П., Горренс Дж., Белленс Д., Верховен Х., Коэн М.С., Лауэрс В., Янссен П.А. (1987). «Взаимодействие производных азола с изоферментами цитохрома Р-450 в дрожжах, грибах, растениях и клетках млекопитающих». Пестицидная наука . 21 (4): 289–306. дои : 10.1002/пс.2780210406 .
- ^ Ёсида Ю., Аояма Ю. (январь 1987 г.). «Взаимодействие азольных противогрибковых средств с цитохромом P-45014DM, очищенным из микросом Saccharomyces cerevisiae». Биохимическая фармакология . 36 (2): 229–35. дои : 10.1016/0006-2952(87)90694-0 . ПМИД 3545213 .
- ^ Ванден Босше Х., Дромер Ф., Импровизи I, Лозано-Чиу М., Рекс Дж.Х., Санглард Д. (1998). «Противогрибковая лекарственная устойчивость патогенных грибов». Медицинская микология . 36 (Приложение 1): 119–28. ПМИД 9988500 .
- ^ Леру П., Альбертини С., Готье А., Гредт М., Уокер А.С. (июль 2007 г.). «Мутации в гене CYP51 коррелировали с изменениями чувствительности к ингибиторам альфа-деметилирования стерина 14 у полевых изолятов Mycosphaerella graminicola». Наука борьбы с вредителями . 63 (7): 688–98. дои : 10.1002/ps.1390 . ПМИД 17511023 .
- ^ Санглард Д., Ишер Ф., Койманс Л., Билле Дж. (февраль 1998 г.). «Аминокислотные замены в ланостерин-14-альфа-деметилазе цитохрома P-450 (CYP51A1) в устойчивых к азолам клинических изолятах Candida albicans способствуют устойчивости к азоловым противогрибковым препаратам» . Антимикробные средства и химиотерапия . 42 (2): 241–53. дои : 10.1128/AAC.42.2.241 . ПМЦ 105395 . ПМИД 9527767 .
- ^ Кэннон Р.Д., Лэмпинг Э., Холмс А.Р., Ниими К., Барет П.В., Кения М.В., Танабе К., Ниими М., Гоффо А., Монк BC (апрель 2009 г.). «Эффлюкс-опосредованная устойчивость к противогрибковым препаратам» . Обзоры клинической микробиологии . 22 (2): 291–321, Оглавление. дои : 10.1128/CMR.00051-08 . ПМЦ 2668233 . ПМИД 19366916 .
- ^ Нэш А., Роудс Дж. (2018). «Моделирование CYP51A Aspergillus fumigatus в модельном бислое дает представление о лекарственной устойчивости к триазолам» . Медицинская микология . 56 (3): 361–373. дои : 10.1093/mmy/myx056 . ПМЦ 5895076 . ПМИД 28992260 .
Дальнейшее чтение
[ редактировать ]- Бак С., Кан Р.А., Олсен С.Э., Халкиер Б.А. (1997). «Клонирование и экспрессия в Escherichia coli обтусифолиол-14-альфа-деметилазы Sorghum bicolor (L.) Moench, цитохрома P450, ортологичного стерол-14-альфа-деметилазы (CYP51) грибов и млекопитающих» . Плант Дж . 11 (2): 191–201. дои : 10.1046/j.1365-313X.1997.11020191.x . ПМИД 9076987 .
- Аояма Ю., Ёсида Ю. (1991). «Различные субстратные специфичности ланостерин-14а-деметилазы (P-45014DM) Saccharomyces cerevisiae и печени крысы для 24-метилен-24,25-дигидроланостерина и 24,25-дигидроланостерина». Биохим. Биофиз. Рез. Коммун . 178 (3): 1064–71. дои : 10.1016/0006-291X(91)91000-3 . ПМИД 1872829 .
- Аояма Ю., Ёсида Ю. (1992). «4-бета-метиловая группа субстрата не влияет на активность ланостерол-14-альфа-деметилазы (P-450(14)DM) дрожжей: разница в распознавании субстрата дрожжевыми и растительными стерол-14-альфа-деметилазами». Биохим. Биофиз. Рез. Коммун . 183 (3): 1266–72. дои : 10.1016/S0006-291X(05)80327-4 . ПМИД 1567403 .
- Александр К., Ахтар М., Кабан Р.Б., МакГи Дж.Ф., Бартон Д.Х. (1972). «Удаление 32-углеродного атома в виде муравьиной кислоты при биосинтезе холестерина». Журнал Химического общества, Chemical Communications (7): 383. doi : 10.1039/C39720000383 .
