Орган-на-чипе

Орган -на-чипе ( ООС ) — это многоканальная трехмерная микрожидкостная клеточная культура , интегральная схема (чип), которая моделирует деятельность, механику и физиологическую реакцию всего органа или системы органов . ^{[ 1 ]}^{[ 2 ]} Это является предметом значительных биомедицинских инженерных исследований, точнее, био-МЭМС . Конвергенция лабораторий на чипах (LOC) и клеточной биологии позволила изучать физиологию человека в контексте конкретных органов. Действуя как более сложная in vitro, модель сложных тканей чем стандартная клеточная культура , они представляют собой потенциальную альтернативу животным моделям для разработки лекарств и тестирования токсинов.

Хотя во многих публикациях утверждается, что функции органов перенесены на этот интерфейс, развитие этих микрофлюидных приложений все еще находится в зачаточном состоянии. У разных исследователей органы на чипах различаются по конструкции и подходу. Органы, моделируемые с помощью микрофлюидных устройств, включают мозг , легкие , сердце , почки , печень , простату , сосуд ( артерию ), кожу , кости , хрящи и многое другое. ^{[ 3 ]}

Ограничением раннего подхода «орган-на-чипе» является то, что при моделировании изолированного органа могут быть упущены важные биологические явления, происходящие в сложной сети физиологических процессов организма, и что такое чрезмерное упрощение ограничивает выводы, которые можно сделать. Многие аспекты последующей микрофизиометрии направлены на устранение этих ограничений путем моделирования более сложных физиологических реакций в точно смоделированных условиях с помощью микропроизводства , микроэлектроники и микрофлюидики. ^{[ 4 ]}

Разработка чипов органов позволила изучить сложную патофизиологию человека вирусных инфекций . Примером может служить платформа чипов печени, которая позволила проводить исследования вирусного гепатита . ^{[ 5 ]}

Лаборатория на чипе

Лаборатория на чипе — это устройство, которое объединяет одну или несколько лабораторных функций на одном чипе и предназначено для работы с частицами в полых микрофлюидных каналах. Он разрабатывался более десяти лет. Преимущества работы с частицами в таком небольшом масштабе включают снижение объема расхода жидкости (меньшие затраты на реагенты, меньше отходов), повышение портативности устройств, улучшение контроля процесса (из-за более быстрых термохимических реакций) и снижение производственных затрат. Кроме того, микрофлюидный поток полностью ламинарный (т. е. без турбулентности ). Следовательно, смешение соседних потоков в одном полом канале практически отсутствует. В конвергенции клеточной биологии это редкое свойство жидкостей было использовано для лучшего изучения сложного поведения клеток, такого как подвижность клеток в ответ на хемотаксические стимулы , дифференцировка стволовых клеток , наведение аксонов , субклеточное распространение биохимических сигналов и эмбриональное развитие . ^{[ 6 ]}

Переход от 3D-моделей клеточных культур к ООС

3D-модели клеточных культур превосходят 2D-системы культивирования, способствуя более высокому уровню дифференциации клеток и организации тканей . Системы 3D-культуры более успешны, поскольку гибкость гелей ECM позволяет изменять форму и межклеточные связи, что раньше было запрещено жесткими субстратами для 2D-культуры. Тем не менее, даже лучшие 3D-модели культур не могут имитировать клеточные свойства органа во многих аспектах. ^{[ 6 ]} включая границы между тканью (например, эпителий и эндотелий сосудов ), пространственно-временные градиенты химических веществ и механически активную микросреду артерий (например, вазоконстрикцию и сосудорасширяющие реакции на разницу температур). Применение микрофлюидики в органах-на-чипах позволяет эффективно транспортировать и распределять питательные вещества и другие растворимые сигналы по жизнеспособным трехмерным тканевым конструкциям. Органы на чипах называют следующей волной трехмерных моделей клеточных культур, которые имитируют биологическую активность целых живых органов, динамические механические свойства и биохимические функции. ^{[ 7 ]}

Органы

Мозг

Устройства «мозг на чипе» создают интерфейс между нейробиологией и микрофлюидикой путем: 1) повышения жизнеспособности культуры; 2) поддержка высокопроизводительного скрининга ; 3) моделирование физиологии и заболеваний на уровне органов in vitro /ex vivo и 4) повышение точности и возможности настройки микрофлюидных устройств. ^{[ 8 ]}^{[ 9 ]} Устройства «мозг-на-чипе» охватывают несколько уровней сложности с точки зрения методологии культивирования клеток. Устройства были созданы с использованием платформ, которые варьируются от традиционной 2D- культуры клеток до 3D-тканей в форме органотипических срезов мозга.

Органотипические срезы мозга представляют собой модель in vitro , которая воспроизводит физиологию in vivo с дополнительной производительностью и оптическими преимуществами. ^{[ 8 ]} таким образом, хорошо сочетается с микрофлюидными устройствами. Срезы головного мозга имеют преимущества перед первичной культурой клеток в том, что сохраняется тканевая архитектура и все еще могут происходить многоклеточные взаимодействия. ^{[ 10 ]}^{[ 11 ]} Их использование отличается гибкостью, поскольку срезы можно использовать сразу (менее чем через 6 часов после сбора срезов) или культивировать для последующего экспериментального использования. Поскольку органотипические срезы мозга могут сохранять жизнеспособность в течение нескольких недель, они позволяют изучать долгосрочные эффекты. ^{[ 10 ]} Системы на основе срезов также обеспечивают экспериментальный доступ с точным контролем внеклеточной среды, что делает их подходящей платформой для корреляции заболеваний с невропатологическими исходами. ^{[ 11 ]} Поскольку из одного мозга можно извлечь примерно от 10 до 20 срезов, использование животных значительно сокращается по сравнению с исследованиями in vivo . ^{[ 10 ]} Органотипические срезы мозга можно извлечь и культивировать у многих видов животных (например, крыс), а также у людей. ^{[ 12 ]}

Микрофлюидные устройства сочетались с органотипическими срезами для улучшения жизнеспособности культуры. В стандартной процедуре культивирования органотипических срезов мозга (толщиной около 300 микрон) используются полупористые мембраны для создания границы раздела воздух-среда. ^{[ 13 ]} но этот метод приводит к ограничению диффузии питательных веществ и растворенных газов. Поскольку микрофлюидные системы обеспечивают ламинарный поток этих необходимых питательных веществ и газов, транспорт улучшается и может быть достигнута более высокая жизнеспособность тканей. ^{[ 9 ]} Помимо сохранения жизнеспособности стандартных срезов, платформы «мозг на чипе» позволили успешно культивировать более толстые срезы мозга (около 700 микрон), несмотря на значительный транспортный барьер из-за толщины. ^{[ 14 ]} Поскольку более толстые срезы сохраняют более естественную архитектуру тканей, это позволяет устройствам «мозг на чипе» достигать более « подобных in vivo » характеристик, не жертвуя при этом жизнеспособностью клеток. Микрофлюидные устройства поддерживают высокопроизводительный скрининг и токсикологическую оценку как в 2D, так и в срезовых культурах, что приводит к разработке новых терапевтических средств, нацеленных на мозг. ^{[ 8 ]} Одно устройство смогло комбинаторно скрининговать препараты питавастатин и иринотекан при мультиформной глиобластоме (наиболее распространенной форме рака головного мозга человека). ^{[ 15 ]} Эти подходы к скринингу были объединены с моделированием гематоэнцефалического барьера (ГЭБ), серьезного препятствия, которое лекарства должны преодолеть при лечении головного мозга, что позволяет изучить эффективность лекарств через этот барьер in vitro . ^{[ 16 ]}^{[ 17 ]}^{[ 18 ]} Микрофлюидные зонды используются для доставки красителей с высокой региональной точностью, открывая путь для локализованной микроперфузии при применении лекарственных препаратов. ^{[ 19 ]}^{[ 20 ]} Микрофлюидные модели ГЭБ in vitro воспроизводят трехмерную среду для встроенных клеток (что обеспечивает точный контроль клеточной и внеклеточной среды), воспроизводят напряжение сдвига, имеют более физиологически значимую морфологию по сравнению с 2D-моделями и обеспечивают легкое включение различных типов клеток в устройство. . ^{[ 21 ]} Поскольку микрофлюидные устройства могут быть спроектированы с оптической доступностью, это также позволяет визуализировать морфологию и процессы в определенных областях или отдельных клетках. Системы «мозг на чипе» могут моделировать физиологию органов при неврологических заболеваниях, таких как болезнь Альцгеймера , болезнь Паркинсона и рассеянный склероз , более точно, чем традиционные методы 2D и 3D культивирования клеток. ^{[ 22 ]}^{[ 23 ]} Способность моделировать эти заболевания таким образом, чтобы это было характерно для условий in vivo, имеет важное значение для применения методов терапии и лечения. ^{[ 9 ]}^{[ 8 ]} Кроме того, устройства «мозг на чипе» используются для медицинской диагностики, например, для обнаружения биомаркеров рака в срезах ткани головного мозга. ^{[ 24 ]}

Устройства «мозг-на-чипе» могут вызывать напряжение сдвига в клетках или тканях из-за прохождения потока через небольшие каналы, что может привести к повреждению клеток. ^{[ 9 ]} Эти маленькие каналы также способствуют захвату пузырьков воздуха, которые могут нарушить поток и потенциально привести к повреждению клеток. ^{[ 25 ]} Широкое использование ПДМС ( полидиметилсилоксана ) в устройствах «мозг-на-чипе» имеет некоторые недостатки. Хотя ПДМС дешев, податлив и прозрачен, белки и небольшие молекулы могут поглощаться им, а затем вымываться с неконтролируемой скоростью. ^{[ 9 ]}

Несмотря на прогресс в области микрофлюидных устройств ГЭБ, эти устройства зачастую слишком сложны с технической точки зрения, требуют узкоспециализированных установок и оборудования и не способны обнаруживать временные и пространственные различия в кинетике транспорта веществ, которые мигрируют через клеточные барьеры. Кроме того, прямые измерения проницаемости в этих моделях ограничены из-за ограниченной перфузии и сложной, плохо определенной геометрии вновь сформированной микрососудистой сети. ^{[ 21 ]}

кишка

Человеческий кишечник на чипе содержит два микроканала, которые разделены гибкой пористой мембраной, покрытой внеклеточным матриксом (ECM), выстланной эпителиальными клетками кишечника: Caco-2, который широко используется в качестве кишечного барьера. ^{[ 26 ]}^{[ 27 ]} Клетки Caco-2 культивируются в условиях спонтанной дифференцировки родительской клетки, аденокарциномы толстой кишки человека , которая представляет собой модель защитных и абсорбционных свойств кишечника. ^{[ 26 ]} Микроканалы изготовлены из полимера полидиметилсилоксана (ПДМС). ^{[ 27 ]} Чтобы имитировать микроокружение кишечника, создается поток жидкости, напоминающий перистальтику. ^{[ 27 ]} Вызывая всасывание в вакуумных камерах по обе стороны основного бислоя клеточных каналов, создается циклическое механическое напряжение растяжения и расслабления, имитирующее поведение кишечника. ^{[ 27 ]} Более того, клетки подвергаются спонтанному морфогенезу и дифференцировке ворсинок, что обобщает характеристики кишечных клеток. ^{[ 27 ]}^{[ 28 ]} Под трехмерным каркасом ворсинок клетки не только пролиферируют, но и усиливается метаболическая активность. ^{[ 29 ]} Еще одним важным игроком в кишечнике являются микробы, а именно кишечная микробиота . Многие виды микроорганизмов в микробиоте кишечника являются строгими анаэробами. Для совместного культивирования этих анаэробов, непереносимых к кислороду, с благоприятными для кислорода клетками кишечника была разработана конструкция кишечника на чипе, изготовленная из полисульфона. ^{[ 30 ]} Система поддерживала совместную культуру эпителиальных клеток толстой кишки, бокаловидных клеток и бактерий Faecalibacterium prausnitzii , Eubacterium Rectale и Bacteroides thetaiotaomicron . ^{[ 30 ]}

Пероральный прием является одним из наиболее распространенных способов введения лекарств. Это позволяет пациентам, особенно амбулаторным пациентам, самостоятельно принимать лекарства с минимальной вероятностью острых реакций на лекарства и в большинстве случаев безболезненно. Однако на действие препарата в организме во многом может влиять эффект первого прохождения . Кишечник, который играет важную роль в пищеварительной системе человека, определяет эффективность лекарства, избирательно поглощая его химические и биологические свойства. ^{[ 31 ]} Хотя разработка новых лекарств обходится дорого и требует много времени, тот факт, что технология «кишка на чипе» достигает высокого уровня производительности, значительно сократил затраты на исследования и разработки, а также время, потраченное на новые лекарства. ^{[ 32 ]}

Несмотря на то, что причина воспалительного заболевания кишечника (ВЗК) неуловима, его патофизиология связана с микробиотой кишечника . ^{[ 33 ]} Современные методы индукции ВЗК используют воспалительные сигналы для активации Caco-2. Было обнаружено, что в эпителии кишечника наблюдается снижение барьерной функции и повышение концентрации цитокинов. ^{[ 32 ]} «Кишка на чипе» позволила оценить транспорт, всасывание и токсичность лекарств, а также потенциальные разработки в изучении патогенеза и взаимодействий в микросреде в целом. ^{[ 34 ]} Иммунные клетки играют важную роль в опосредовании воспалительных процессов при многих желудочно-кишечных расстройствах. Современная система «кишка на чипе» также включает в себя множество иммунных клеток, например, макрофаги, дендритные клетки и CD4+ Т-клетки. ^{[ 35 ]} Кроме того, технология «кишка на чипе» позволяет тестировать противовоспалительное действие различных видов бактерий. ^{[ 30 ]}

Чип использовался для моделирования радиационно-индуцированного повреждения кишечника человека in vitro, поскольку он воспроизводил повреждения как на клеточном, так и на тканевом уровне. Травмы включают, помимо прочего: заселение участков, вырабатывающих слизь, ускорение притупления ворсинок и деформацию микроворсинок. ^{[ 36 ]}

Легкое

Легкие на чипах разрабатываются с целью улучшить физиологическую значимость существующих in vitro моделей альвеолярно - капиллярного интерфейса. ^{[ 37 ]} Такое многофункциональное микроустройство способно воспроизводить ключевые структурные, функциональные и механические свойства альвеолярно-капиллярного интерфейса человека (т.е. фундаментальной функциональной единицы живого легкого).

Донгеун Ху из Института биологической инженерии Висса в Гарварде описывает изготовление системы, содержащей два близко расположенных микроканала, разделенных тонкой (10 мкм) пористой гибкой мембраной из ПДМС . ^{[ 38 ]} Устройство в основном состоит из трех микрофлюидных каналов, и только средний удерживает пористую мембрану. Культуральные клетки выращивали по обе стороны мембраны: альвеолярные эпителиальные клетки человека с одной стороны и эндотелиальные клетки легочных микрососудистых сосудов человека с другой.

Компартментализация каналов облегчает не только поток воздуха как жидкости, которая доставляет клетки и питательные вещества к апикальной поверхности эпителия, но также обеспечивает существование разницы давлений между средними и боковыми каналами. внутриплевральное Во время нормального вдоха в дыхательном цикле человека давление снижается, вызывая расширение альвеол. Когда воздух втягивается в легкие, альвеолярный эпителий и связанный с ним эндотелий капилляров растягиваются. Поскольку к боковым каналам присоединяется вакуум, снижение давления приведет к расширению среднего канала, растягивая таким образом пористую мембрану, а затем и всю альвеолярно-капиллярную границу. Динамическое движение под давлением, вызывающее растяжение мембраны, также описываемое как циклическая механическая деформация (оцененная примерно в 10%), значительно увеличивает скорость перемещения наночастиц через пористую мембрану по сравнению со статической версией этого устройства. и культурной системе Transwell.

Чтобы полностью подтвердить биологическую точность устройства, необходимо оценить реакцию всего его органа. В данном случае исследователи нанесли повреждения клеткам:

Легочное воспаление . Легочные воспалительные реакции влекут за собой многоэтапную стратегию, но наряду с увеличением производства эпителиальных клеток и ранним ответным высвобождением цитокинов , на границе раздела должно подвергаться повышенному количеству молекул адгезии лейкоцитов . ^{[ 39 ]} В эксперименте Ху моделировали воспаление легких путем введения среды, содержащей мощный провоспалительный медиатор. Всего через несколько часов после того, как была причинена травма, клетки микрофлюидного устройства, подвергнутого циклическому напряжению, отреагировали в соответствии с ранее упомянутой биологической реакцией.
Легочная инфекция : живые E-coli бактерии использовались, чтобы продемонстрировать, как система может даже имитировать врожденный клеточный ответ на бактериальную легочную инфекцию . Бактерии вводили на апикальную поверхность альвеолярного эпителия. Через несколько часов в альвеолярном отсеке были обнаружены нейтрофилы , то есть они переселились из сосудистого микроканала, где пористая мембрана фагоцитировала бактерии .

Кроме того, исследователи полагают, что потенциальная ценность этой системы «легкие на чипе» поможет в токсикологических приложениях. Исследуя реакцию легких на наночастицы , исследователи надеются узнать больше о рисках для здоровья в определенных средах и исправить ранее упрощенные модели in vitro. Поскольку микрожидкостное «легкое на чипе» может более точно воспроизводить механические свойства живого человеческого легкого, его физиологические реакции будут быстрее и точнее, чем система культивирования Transwell . Тем не менее, опубликованные исследования признают, что реакции «легких на чипе» еще не полностью воспроизводят реакции нативных альвеолярных эпителиальных клеток.

Сердце

Прошлые попытки воспроизвести среду сердечной ткани in vivo оказались сложными из-за трудностей при имитации сократимости и электрофизиологических реакций. Такие функции значительно повысят точность экспериментов in vitro.

Микрофлюидика уже внесла свой вклад в эксперименты in vitro на кардиомиоцитах , которые генерируют электрические импульсы, контролирующие частоту сердечных сокращений . ^{[ 40 ]} Например, исследователи создали набор микрокамер PDMS , совмещенных с датчиками и стимулирующими электродами, в качестве инструмента, который будет электрохимически и оптически контролировать метаболизм кардиомиоцитов. ^{[ 41 ]} Другая лаборатория на чипе аналогичным образом объединила микрофлюидную сеть в ПДМС с планарными микроэлектродами, на этот раз для измерения внеклеточных потенциалов отдельных кардиомиоцитов взрослых мышей . ^{[ 42 ]}

Сообщается, что конструкция сердца на чипе позволила создать «эффективные средства измерения структурно-функциональных отношений в конструкциях, которые воспроизводят иерархическую архитектуру тканей ламинарной сердечной мышцы». ^{[ 43 ]} Этот чип определяет, что выравнивание миоцитов в сократительном аппарате сердечной ткани и профиль экспрессии генов (на который влияет форма и деформация клеточной структуры) способствуют силе, возникающей при сокращении сердца. Это сердце на чипе представляет собой биогибридную конструкцию: спроектированный анизотропный желудочков миокард представляет собой тонкую эластомерную пленку .

Процесс проектирования и изготовления этого конкретного микрофлюидного устройства предполагает сначала покрытие краев стеклянной поверхности лентой (или любой защитной пленкой), чтобы придать подложке желаемую форму. слой центрифугированного покрытия PNIPA . Затем наносится После растворения защитная пленка отслаивается, в результате чего образуется самостоятельная масса ПНИПА. Заключительные этапы включают нанесение защитной поверхности ПДМС на покровное стекло и отверждение. Тонкие мышечные пленки (MTF) позволяют создавать монослои сердечной мышцы на тонкой гибкой подложке PDMS. ^{[ 44 ]} Чтобы правильно посеять 2D-клеточную культуру, была использована техника микроконтактной печати для нанесения рисунка «кирпичной стены» фибронектина на поверхность PDMS. Как только желудочковые миоциты были высеяны на функционализированный субстрат, рисунок фибронектина ориентировал их для создания анизотропного монослоя.

После разрезания тонких пленок на два ряда с прямоугольными зубцами и последующего помещения всего устройства в ванну электроды стимулируют сокращение миоцитов посредством стимуляции полем, изгибая таким образом полоски/зубцы в MTF. Исследователи разработали корреляцию между напряжением тканей и радиусом кривизны полос MTF во время сократительного цикла, подтвердив продемонстрированный чип как «платформу для количественной оценки стресса, электрофизиологии и клеточной архитектуры». ^{[ 43 ]}

В то время как исследователи сосредоточились на 2D клеточных культурах , ^{[ 45 ]}^{[ 46 ]}^{[ 47 ]} 3D-клеточные конструкции имитируют in vivo. среду ^{[ 48 ]} и взаимодействия (например, клетка с клеткой ), происходящие в организме человека ^{[ 49 ]} лучше. Следовательно, они считаются многообещающими моделями для таких исследований, как токсикология. ^{[ 50 ]} и реакция на наркотики . ^{[ 49 ]} На основании исследования Чена и др., ^{[ 51 ]} Взаимодействия клапанных эндотелиальных / интерстициальных клеток ( VECs . / VICs ) изучаются с помощью 3D PDMS - стеклянного микрофлюидного устройства с верхним каналом, пропускающим VEC содержащим под напряжением сдвига , мембраной нижним каналом, VIC с равномерными порами и - гидрогель . ^{[ 51 ]} дифференцировку сдерживают Подтверждено, что патологических миофибробластов VECs с VIC усиленным подавлением напряжения сдвига . ^{[ 51 ]}

Еще одна PDMS 3D микрофлюидная конструкция «сердце на кристалле» ^{[ 49 ]} Согласно измерениям, он генерирует от 10% до 15% одноосных циклических механических деформаций . Устройство состоит из клеточной культуры с подвесными стойками для клетки и исполнительного отсека с опорными стойками , чтобы избежать коробления PDMS , а также имитации сигнала давления сердечного цикла . ^{[ 49 ]} крыс сердечные ткани новорожденных ( Микроинженерные μECT), стимулированные этой конструкцией, демонстрируют улучшенную синхронность сокращения, пролиферацию , созревание и жизнеспособность по сравнению с нестимулированным контролем. ^{[ 49 ]} скорости сокращения плюрипотентных стволовых клеток индуцированных человеком, полученных из кардиомиоцитов, Наблюдается ускорение (hiPSC-CM), при использовании в 100 раз меньшего количества изопреналина (блокады сердца) при наличии электрического стимулирующего сигнала (+ES) по сравнению с таковым без ES. ^{[ 49 ]}

3D- микрофлюидное сердце-на-чипе также облегчило исследование заболеваний сердца . Например, сердечная гипертрофия и фиброз изучаются с помощью соответствующего уровня биомаркеров механически стимулированных микроЭКТ, таких как предсердный натрийуретический пептид (ANP) для первого ^{[ 52 ]} и трансформирующий фактор роста-β (TGF-β) для последнего. ^{[ 53 ]} Кроме того, знания об ишемии получают путем наблюдения за потенциалом действия . ^{[ 54 ]}

Микрофлюидные подходы , используемые для выявления конкретных механизмов на уровне отдельных клеток и тканей, становятся все более изощренными, как и методы изготовления. Быстрое распространение и доступность недорогой технологии 3D-печати с высоким разрешением произвели революцию в этой области и открыли новые возможности для создания индивидуальной сердечно-сосудистой системы пациента. Объединение 3D-печати высокого разрешения, ИПСК, полученных от пациентов , с искусственным интеллектом позволит добиться значительных успехов в направлении действительно персонализированного моделирования сердца и, в конечном итоге, ухода за пациентами. ^{[ 55 ]}

Почка

Почечные клетки и нефроны уже моделировались с помощью микрофлюидных устройств. «Такие клеточные культуры могут привести к новому пониманию функций клеток и органов и использоваться для скрининга лекарств». ^{[ 56 ]} Устройство «почка-на-чипе» может ускорить исследования по искусственному замещению утраченной функции почек . В настоящее время диализ требует от пациентов посещения клиники до трех раз в неделю. Более транспортабельная и доступная форма лечения не только улучшит общее состояние здоровья пациента (за счет увеличения частоты лечения), но и весь процесс станет более эффективным и переносимым. ^{[ 57 ]} Исследования искусственных почек направлены на то, чтобы обеспечить транспортабельность, удобство ношения и, возможно, возможность имплантации устройств с помощью инновационных дисциплин: микрофлюидики, миниатюризации и нанотехнологий. ^{[ 58 ]}

Нефрон является функциональной единицей почки и состоит из клубочка и канальцевого компонента. ^{[ 59 ]} Исследователи из Массачусетского технологического института утверждают, что разработали биоискусственное устройство, которое повторяет функции клубочка нефрона, проксимальных извитых канальцев и петли Генле .

Каждая часть устройства имеет свою уникальную конструкцию и обычно состоит из двух слоев микрофабрик, разделенных мембраной. Единственное входное отверстие микрофлюидного устройства предназначено для ввода образца крови . В клубочковой части нефрона мембрана пропускает определенные частицы крови через стенку капиллярных клеток, состоящую из эндотелия, базальной мембраны и эпителиальных подоцитов. Жидкость, которая фильтруется из капиллярной крови в пространство Боумена, называется фильтратом или первичной мочой . ^{[ 60 ]}

В канальцах часть веществ добавляется к фильтрату в процессе образования мочи, а часть веществ реабсорбируется из фильтрата и обратно в кровь. Первый сегмент этих канальцев представляет собой проксимальный извитой каналец. Именно здесь происходит практически полное усвоение питательно важных веществ. В аппарате этот участок представляет собой всего лишь прямой канал, но частицам крови, попадающим в фильтрат, приходится преодолевать уже упомянутую мембрану и слой клеток проксимальных канальцев почки. Второй сегмент канальцев — это петля Генле, где происходит реабсорбция воды и ионов из мочи. Закольцовывание каналов устройства направлено на имитацию противоточного механизма петли Генле. Аналогичным образом, петля Генле требует наличия нескольких различных типов клеток, поскольку каждый тип клеток имеет разные транспортные свойства и характеристики. К ним относятся клетки нисходящей конечности , восходящей конечности тонкие клетки восходящей конечности , толстые клетки , кортикальные клетки. клетки собирательных трубочек и медуллярных собирательных трубочек. клетки ^{[ 59 ]}

Одним из шагов на пути к подтверждению моделирования полного фильтрационного и реабсорбционного поведения физиологического нефрона с помощью микрофлюидного устройства может стать демонстрация того, что транспортные свойства между кровью и фильтратом идентичны в зависимости от того, где они происходят и что пропускает мембрана. Например, большая часть пассивного транспорта воды происходит в проксимальных канальцах и нисходящем тонком колене, или активный транспорт NaCl в основном происходит в проксимальных канальцах и толстом восходящем колене. Требования к конструкции устройства предполагают, что фракция фильтрации в клубочках варьируется в пределах 15–20%, или фильтрационная реабсорбция в проксимальных извитых канальцах варьируется в пределах 65–70% и, наконец, концентрация мочевины в моче (собранной в одном из два выхода устройства) варьироваться в пределах 200–400 мМ. ^{[ 61 ]}

Один из недавних отчетов иллюстрирует биомимический нефрон на гидрогелевых микрофлюидных устройствах с функцией пассивной диффузии. ^{[ 62 ]} Сложная физиологическая функция нефрона достигается на основе взаимодействия сосудов и канальцев (оба являются полыми каналами). ^{[ 63 ]} Однако традиционные лабораторные методы обычно фокусируются на двумерных структурах, таких как чашки Петри, которые не способны воссоздать реальную физиологию, происходящую в трехмерном пространстве. Поэтому авторы разработали новый метод изготовления функциональных, клеточных и перфузируемых микроканалов внутри 3D-гидрогеля. Эндотелиальные клетки сосудов и эпителиальные клетки почек культивируются внутри гидрогелевых микроканалов и образуют клеточное покрытие, имитирующее сосуды и канальцы соответственно. Они использовали конфокальный микроскоп, чтобы изучить пассивную диффузию одной небольшой органической молекулы (обычно лекарства) между сосудами и канальцами в гидрогеле. Исследование демонстрирует полезный потенциал имитации физиологии почек для регенеративной медицины и скрининга лекарств.

Печень

Печень является основным органом обмена веществ и связана с хранением гликогена, разложением эритроцитов, синтезом определенных белков и гормонов, а также детоксикацией . ^{[ 65 ]} В рамках этих функций его реакция детоксикации важна для разработки новых лекарств и клинических испытаний . Кроме того, из-за своей многофункциональности печень склонна ко многим заболеваниям, и заболевания печени стали глобальной проблемой. ^{[ 66 ]}

В устройствах «печень на чипе» используются микрофлюидные методы для моделирования печеночной системы путем имитации сложных долек печени , которые участвуют в функциях печени. Устройства «печень на чипе» представляют собой хорошую модель, помогающую исследователям работать над дисфункцией и патогенезом печени при относительно невысоких затратах. Исследователи используют первичные гепатоциты крысы и другие непаренхиматозные клетки. ^{[ 67 ]}^{[ 68 ]}^{[ 69 ]} Этот метод совместного культивирования широко изучен и оказался полезным для продления времени выживания гепатоцитов и поддержки выполнения специфических функций печени. ^{[ 68 ]} Многие системы «печень на чипе» изготовлены из поли(диметилсилоксана) (ПДМС) с несколькими каналами и камерами в зависимости от конкретной конструкции и цели. ^{[ 67 ]}^{[ 68 ]}^{[ 69 ]} ПДМС используется и стал популярным, поскольку он имеет относительно низкую цену на сырье, а также его легко формовать для микрофлюидных устройств. ^{[ 70 ]} Но ПДМС может поглощать важные сигнальные молекулы, включая белки и гормоны. В чипсах из печени используются другие, более инертные материалы, такие как полисульфон или поликарбонат. ^{[ 71 ]}

Исследование, проведенное исследователями Emulate , оценило преимущества использования печеночных чипов для прогнозирования повреждения печени, вызванного лекарственными препаратами , что может снизить высокие затраты и время, необходимые в разработки лекарств рабочих процессах / конвейерах , что иногда называют фармацевтической промышленности . «кризисом производительности» ^{[ 72 ]}^{[ 64 ]} Впоследствии Захер Нале выделил 12 «причин, по которым микрофизиологические системы (МПС), такие как органные чипы, лучше моделируют болезни человека». ^{[ 72 ]}

Один дизайн от Kane et al. кокультуры первичных гепатоцитов крысы и фибробластов 3T3-J2 в массиве 8*8 элементов микрофлюидных лунок. ^{[ 67 ]} Каждая лунка разделена на две камеры. Первичная камера содержит гепатоциты крысы и фибробласты 3T3-J2 и изготовлена из стекла для адгезии клеток. Каждая из первичных камер подключена к микрофлюидной сети, которая поставляет метаболический субстрат и удаляет побочные продукты метаболизма. Мембрана из ПДМС толщиной 100 мкм разделяет первичную и вторичную камеру, позволяя соединить вторичную камеру с другой микрофлюидной сетью, которая насыщает комнатный воздух температурой 37 ° C 10% углекислого газа и обеспечивает воздухообмен для гепатоцитов крысы. Производство мочевины и стационарного белка доказывает жизнеспособность этого устройства для использования в высокопроизводительных исследованиях токсичности. ^{[ 67 ]}

Еще один дизайн от Канга и др. совместные культуры первичных гепатоцитов и эндотелиальных клеток крысы . ^{[ 68 ]} Сначала делается одноканальный. Затем гепатоциты и эндотелиальные клетки высаживают на устройство и разделяют матригеля между ними тонким слоем . Метаболический субстрат и побочные продукты метаболизма используют этот канал для доставки или удаления. Позже образуется двухканальный канал, и клетки эндотелия и клетки гепатоцитов имеют собственные каналы для подачи субстрата или удаления побочного продукта. Производство мочевины и положительный результат теста на репликацию вируса гепатита B (HBV) показывают его потенциал для изучения гепатотропных вирусов. ^{[ 68 ]}

Есть еще несколько приложений на основе «печени на чипе». Лу и др. разработали модель опухоли печени на чипе. печени на основе децеллюляризованного матрикса печени (DLM)-желатин-метакрилоил (GelMA) на Биомиметическая опухоль чипе оказалась подходящей конструкцией для дальнейших противоопухолевых исследований. ^{[ 69 ]} Чжоу и др. проанализировали алкогольное повреждение гепатоцитов, а также передачу сигналов и восстановление. ^{[ 73 ]}

«Печень на чипе» продемонстрировала свой большой потенциал для исследований, связанных с печенью. Будущие цели для устройств «печень на чипе» сосредоточены на воссоздании более реалистичной среды печени, включая реагенты в жидкостях, типы клеток, продление времени выживания и т. д. ^{[ 68 ]}

Простата

Воссоздание эпителия предстательной железы мотивировано данными, свидетельствующими о том, что он является местом зарождения метастазов рака. ^{[ 74 ]}^{[ 75 ]} Эти системы по существу служат следующим шагом в развитии клеток, выращенных у мышей, для двухмерного, а затем и трехмерного культивирования клеток человека. ^{[ 76 ]}^{[ 6 ]} Разработки PDMS позволили создать микрофлюидные системы, которые предлагают преимущества регулируемой топографии, газообмена и жидкости , а также простоту наблюдения с помощью традиционной микроскопии. ^{[ 77 ]}

Исследователи из Университета Гренобля в Альпах изложили методологию, которая использует такую микрофлюидную систему в попытке построить жизнеспособную модель эпителия простаты. Подход фокусируется на цилиндрической конфигурации микроканалов, имитирующей морфологию секреторного протока человека, внутри которого расположен эпителий. ^{[ 78 ]}^{[ 79 ]} Различные диаметры микроканалов были оценены на предмет успешного продвижения клеточных культур, и было замечено, что диаметры 150-400 мкм были наиболее успешными. Более того, клеточная адгезия сохранялась на протяжении всего эксперимента, несмотря на физический стресс из-за изменений микрофлюидных токов.

Целью этих конструкций является облегчение сбора жидкости простаты, а также измерение клеточных реакций на изменения микроокружения . ^{[ 80 ]}^{[ 81 ]} Кроме того, «простата на чипе» позволяет воссоздать сценарии метастазирования , что позволяет оценить возможные лекарства и другие терапевтические подходы. ^{[ 82 ]}^{[ 83 ]} Масштабируемость этого метода также привлекательна для исследователей, поскольку подход с использованием многоразовых форм обеспечивает низкую себестоимость производства. ^{[ 84 ]}

Кровеносный сосуд

Сердечно-сосудистые заболевания часто обусловлены изменениями структуры и функции мелких кровеносных сосудов. Например, показатели гипертонии , о которых сообщают сами люди , свидетельствуют о том, что этот показатель увеличивается, говорится в отчете Национального обследования здоровья и питания за 2003 год . ^{[ 85 ]} Микрофлюидная платформа, имитирующая биологическую реакцию артерии, могла бы не только позволить чаще проводить скрининг органов в ходе испытаний по разработке лекарств, но также дать всестороннее понимание основных механизмов, лежащих в основе патологических изменений в мелких артериях, и разработать более эффективные стратегии лечения. Аксель Гюнтер из Университета Торонто утверждает, что такие устройства на основе МЭМС потенциально могут помочь в оценке микрососудистого статуса пациента в клинических условиях ( персонализированная медицина ). ^{[ 86 ]}

Обычные методы, используемые для изучения внутренних свойств изолированных резистивных сосудов (артериол и мелких артерий диаметром от 30 до 300 мкм), включают метод миографии давления . Однако такие методы в настоящее время требуют квалифицированного персонала и не масштабируются. Артерия на чипе могла бы преодолеть некоторые из этих ограничений, разместив артерию на платформе, которая была бы масштабируемой, недорогой и, возможно, автоматизированной в ее производстве.

Микрофлюидная платформа на основе органов была разработана как лаборатория на чипе, на которую можно закрепить хрупкий кровеносный сосуд, что позволяет изучать факторы, определяющие неисправности резистентной артерии.

Микроокружение артерии характеризуется окружающей температурой, трансмуральным давлением , а также люминальной и аблюминальной концентрацией лекарственного средства. Множественные входные сигналы из микроокружения вызывают широкий спектр механических или химических стимулов на гладкомышечные клетки (ГМК) и эндотелиальные клетки (ЭК), которые выстилают внешнюю и просветную стенки сосудов соответственно. Эндотелиальные клетки ответственны за высвобождение вазоконстрикционных и сосудорасширяющих факторов, тем самым изменяя тонус. Сосудистый тонус определяется как степень сужения внутри кровеносного сосуда относительно его максимального диаметра. ^{[ 87 ]} Патогенные концепции в настоящее время полагают, что незначительные изменения в этом микроокружении оказывают выраженное влияние на артериальный тонус и могут серьезно изменять периферическое сосудистое сопротивление . Инженеры, стоящие за этой разработкой, полагают, что особая сила заключается в ее способности контролировать и моделировать гетерогенные пространственно-временные влияния, обнаруженные в микросреде, тогда как протоколы миографии в силу своей конструкции создают только однородную микросреду. ^{[ 86 ]} Они доказали, что, доставляя фенилэфрин только через один из двух каналов, обеспечивающих переливание к внешним стенкам, сторона, обращенная к препарату, сжимается гораздо сильнее, чем сторона, противостоящая лекарству.

Артерия на чипе предназначена для обратимой имплантации образца. Устройство содержит сеть микроканалов, зону загрузки артерий и отдельную зону проверки артерий. Для загрузки сегмента артерии используется микроканал, а когда загрузочная лунка герметизирована, он также используется в качестве перфузионного канала, чтобы воспроизвести процесс питательной доставки артериальной крови в капиллярное русло биологической ткани. ^{[ 88 ]} Другая пара микроканалов служит для фиксации двух концов артериального сегмента. Наконец, последняя пара микроканалов используется для обеспечения скорости потока суперфузии, чтобы поддерживать физиологическую и метаболическую активность органа путем доставки постоянной поддерживающей среды через аблюминальную стенку. зоне . осмотра артерии К чипу подключены термоэлектрический нагреватель и терморезистор, которые поддерживают физиологическую температуру в

Протокол загрузки и закрепления образца ткани в зоне проверки помогает понять, как этот подход подтверждает функции всего органа. После погружения сегмента ткани в загрузочную лунку процесс загрузки осуществляется с помощью шприца, отбирающего постоянной скоростью с буферный раствор в дальнем конце загрузочного канала. Это вызывает транспортировку артерии в предназначенное для нее положение. Это делается с помощью закрытой фиксации и суперфузии на входных/выходных линиях. После остановки насоса через один из каналов фиксации подается давление ниже атмосферного. Затем, после герметизации загрузочного колодца, второй канал фиксации подвергается воздействию давления ниже атмосферного. Теперь артерия расположена симметрично в зоне осмотра и на сегменте ощущается трансмуральное давление. Остальные каналы открывают и регулируют постоянную перфузию и суперфузию с помощью отдельных шприцевых насосов. ^{[ 86 ]}

Сосуды на чипах применялись для изучения многих болезненных процессов. Например, Алиреза Машаги и его коллеги разработали модель для изучения вирусного геморрагического синдрома, который включает вызванную вирусом потерю целостности сосудов. Модель использовалась для изучения болезни, вызванной вирусом Эбола , и для изучения лекарств против Эболы. ^{[ 89 ]} В 2021 году этот подход был адаптирован для моделирования лихорадки Ласса и демонстрации терапевтического эффекта пептида FX-06 при заболевании, вызванном вирусом Ласса. ^{[ 90 ]}

Кожа

Кожа человека является первой линией защиты от многих патогенов и сама может быть подвержена различным заболеваниям и проблемам, таким как рак и воспаления. Таким образом, приложения «кожа на чипе» (SoC) включают тестирование местных фармацевтических препаратов и косметики, изучение патологии кожных заболеваний и воспалений, ^{[ 91 ]} и «создание неинвазивных автоматизированных клеточных анализов » для проверки наличия антигенов или антител, которые могут указывать на присутствие патогена. ^{[ 92 ]} Несмотря на широкое разнообразие потенциальных применений, относительно мало исследований было посвящено разработке «кожи на чипе» по сравнению со многими другими «органами на чипах», такими как легкие и почки. ^{[ 93 ]} Такие проблемы, как отслоение коллагенового каркаса от микроканалов, ^{[ 93 ]} неполная клеточная дифференцировка, ^{[ 94 ]} и преимущественное использование поли(диметилсилоксана) (ПДМС) для изготовления устройств, который, как было показано, выщелачивает химические вещества в биологические образцы и не может производиться массово. ^{[ 95 ]} препятствуют стандартизации платформы. Еще одной трудностью является вариативность каркасов для культивирования клеток или основного вещества, в котором культивируются клетки, которое используется в устройствах «кожа на чипе». В организме человека это вещество известно как внеклеточный матрикс.

Внеклеточный матрикс (ECM) состоит в основном из коллагена, и на моделях SoC были протестированы различные каркасы на основе коллагена. Коллаген имеет тенденцию отделяться от микрофлюидной основы во время культивирования из-за сокращения фибробластов . В одном исследовании была предпринята попытка решить эту проблему путем сравнения качеств коллагенового каркаса из трех различных источников животного происхождения: кожи свиньи, крысиного хвоста и утиных лапок. ^{[ 93 ]} Другие исследования также столкнулись с проблемами отслоения из-за сокращения, что может быть проблематичным, учитывая, что процесс полной дифференцировки кожи может занять до нескольких недель. ^{[ 93 ]} Проблем с сокращением удалось избежать, заменив коллагеновый каркас дермальным матриксом на основе фибрина , который не сокращался. ^{[ 95 ]} Сообщалось также о большей дифференциации и формировании клеточных слоев в микрофлюидной культуре по сравнению с традиционной статической культурой, что согласуется с более ранними данными об улучшении межклеточных и клеточно-матриксных взаимодействий благодаря динамической перфузии или увеличении проникновения через интерстициальные пространства из-за давления со стороны непрерывный медиапоток. ^{[ 8 ]}^{[ 96 ]} Считается, что эта улучшенная дифференциация и рост частично являются продуктом напряжения сдвига, создаваемого градиентом давления вдоль микроканала из-за потока жидкости. ^{[ 97 ]} что также может улучшить снабжение питательными веществами клеток, не прилегающих непосредственно к среде . В статических культурах, используемых в традиционных эквивалентах кожи, клетки получают питательные вещества из среды только за счет диффузии, тогда как динамическая перфузия может улучшить поток питательных веществ через интерстициальные пространства или промежутки между клетками. ^{[ 97 ]} Также было продемонстрировано, что такая перфузия улучшает образование плотных соединений рогового слоя , жесткого внешнего слоя эпидермиса, который является основным барьером для проникновения поверхностного слоя кожи. ^{[ 98 ]}

Динамическая перфузия также может улучшить жизнеспособность клеток, о чем свидетельствует размещение коммерческого эквивалента кожи на микрофлюидной платформе, что продлевает ожидаемую продолжительность жизни на несколько недель. ^{[ 99 ]} Это раннее исследование также продемонстрировало важность волосяных фолликулов в моделях, эквивалентных коже. Волосяные фолликулы являются основным путем проникновения в подкожный слой кремов и других веществ, наносимых на поверхность кожи, и эта особенность часто не учитывается в более поздних исследованиях. ^{[ 99 ]}

В одном исследовании был разработан SoC, состоящий из трех слоев: эпидермиса , дермы и эндотелиального слоя, разделенных пористыми мембранами, для изучения отеков , отеков из-за накопления внеклеточной жидкости, общей реакции на инфекцию или травму и важного этапа восстановления клеток. Было продемонстрировано, что предварительное применение Dex, стероидного крема с противовоспалительными свойствами, уменьшало этот отек в SoC. ^{[ 91 ]}

Эндометрий

Эндометрий стадиях был смоделирован с учетом его роли в имплантации и на других беременности . ^{[ 100 ]}

Человек на чипе

Исследователи работают над созданием многоканальной системы 3D- микрофлюидной культуры клеток , которая разделяет микросреду, в которой культивируются 3D-клеточные агрегаты, чтобы имитировать несколько органов в организме. ^{[ 101 ]} Большинство моделей «орган-на-чипе» сегодня культивируют только один тип клеток, поэтому, хотя они могут быть действительными моделями для изучения функций всего органа, системное воздействие препарата на организм человека не подтверждено.

В частности, был разработан интегрированный аналог клеточной культуры (μCCA), включающий клетки легких, печени , метаболизирующие лекарства , и жировые клетки . Клетки были связаны в двумерную жидкостную сеть с культуральной средой, циркулирующей в качестве суррогата крови, таким образом эффективно обеспечивая транспортную систему доставки питательных веществ и одновременно удаляя отходы из клеток. ^{[ 102 ]} «Разработка μCCA заложила основу для реалистичной фармакокинетической модели in vitro и предоставила интегрированную биомиметическую систему для культивирования нескольких типов клеток с высокой точностью к ситуациям in vivo», — утверждают C. Zhang et al. Они разработали микрофлюидный человек-на-чипе, культивируя четыре различных типа клеток, имитирующих четыре человеческих органа: печень, легкие, почки и жир. ^{[ 103 ]} Они сосредоточились на разработке стандартной бессывороточной культуральной среды, которая была бы полезна для всех типов клеток, включенных в устройство. Оптимизированные стандартные среды обычно нацелены на один конкретный тип клеток, тогда как для человека на чипе, очевидно, потребуется общая среда (CM). Фактически, они утверждают, что идентифицировали CM клеточной культуры, которая при использовании для перфузии всех клеточных культур в микрофлюидном устройстве поддерживает функциональные уровни клеток. Повышение чувствительности клеток, культивируемых in vitro, гарантирует надежность устройства или то, что любое лекарство, введенное в микроканалы, будет стимулировать идентичную физиологическую и метаболическую реакцию со стороны клеток-образца, как и целых органов у человека.

Конструкция «человек на чипе», которая позволяет настраивать микрожидкостный транспорт к нескольким тканям с помощью одного жидкостного привода, была разработана и оценена для моделирования преддиабетической гипергликемии с использованием тканей печени и поджелудочной железы. ^{[ 104 ]}

При более широком развитии такого рода чипов фармацевтические компании потенциально смогут измерять прямое влияние реакции одного органа на другой. Например, доставка биохимических веществ будет проверяться, чтобы подтвердить, что, хотя она может принести пользу одному типу клеток, она не ставит под угрозу функции других. Вероятно, уже можно напечатать эти органы на 3D-принтерах, но стоимость слишком высока. Разработка биомиметических устройств всего тела решает главную проблему, которую фармацевтические компании имеют в отношении органов на чипах, а именно изоляцию органов. ^{[ нужна ссылка ]} Поскольку эти устройства становятся все более доступными, сложность конструкции возрастает в геометрической прогрессии. Вскоре системам придется одновременно обеспечивать механическое возмущение и поток жидкости через систему кровообращения . «Все, что требует динамического контроля, а не просто статического контроля, является проблемой», — говорит Такаяма из Мичиганского университета . ^{[ 105 ]} Эту задачу частично решила группа тканевой инженерии Линды Гриффит из Массачусетского технологического института. Был разработан сложный мультиорган на чипе, в котором 4, 7 или 10 органов соединены между собой посредством жидкостного контроля. ^{[ 106 ]} Система способна поддерживать функцию этих органов в течение нескольких недель.

Замена испытаний на животных

На ранней стадии разработки лекарств животные модели были единственным способом получения данных in vivo, которые могли бы предсказать фармакокинетические реакции человека. Однако эксперименты на животных длительны, дороги и противоречивы. Например, модели животных часто подвергаются механическим или химическим воздействиям, имитирующим травмы человека. Существуют также опасения относительно достоверности таких моделей на животных из-за отсутствия межвидовой экстраполяции. ^{[ 107 ]} Более того, модели на животных предлагают очень ограниченный контроль над отдельными переменными, и сбор конкретной информации может оказаться затруднительным.

Следовательно, имитация физиологических реакций человека в модели in vitro должна быть сделана более доступной и обеспечивать контроль клеточного уровня в биологических экспериментах: биомиметические микрофлюидные системы могут заменить испытания на животных . Разработка биочипов на основе МЭМС, воспроизводящих сложные патологические реакции на уровне органов, может произвести революцию во многих областях, включая токсикологию и процесс разработки фармацевтических и косметических препаратов, основанных на тестировании на животных и клинических испытаниях . ^{[ 108 ]}

Недавно были разработаны физиологически обоснованные системы перфузии in vitro, обеспечивающие среду для культивирования клеток, близкую к среде клеток in vivo. Новые испытательные платформы, основанные на многокамерных перфузионных системах, вызвали значительный интерес в фармакологии и токсикологии. Его цель – создать среду для культивирования клеток, близкую к ситуации in vivo, для более надежного воспроизведения in vivo механизмов или процессов ADME, которые включают его абсорбцию, распределение, метаболизм и элиминацию. Перфузионные системы in vitro в сочетании с кинетическим моделированием являются многообещающими инструментами для изучения in vitro различных процессов, участвующих в токсикокинетике ксенобиотиков.

Усилия, направленные на разработку микрофабрикатных систем клеточных культур, направленных на создание моделей, которые максимально точно воспроизводят аспекты человеческого тела, и дают примеры, демонстрирующие их потенциальное использование в разработке лекарств, таких как выявление синергических взаимодействий лекарств, а также моделирование нескольких -органные метаболические взаимодействия. Многокамерные микрожидкостные устройства, особенно те, которые являются физическим представлением физиологически обоснованных фармакокинетических ( PBPK ) моделей, которые представляют собой массообмен соединений в многокамерных моделях тела млекопитающих, могут способствовать улучшению процесса разработки лекарств. Некоторые новые технологии позволяют измерять множество биологических процессов в совместной культуре клеток смешанного типа, клеток из разных частей тела, что, как предполагается, обеспечивает большее сходство с моделями in Vivo. ^{[ 109 ]}

Математические фармакокинетические (ФК) модели направлены на оценку профилей концентрации и времени в каждом органе на основе начальной дозы лекарственного средства. Такие математические модели могут быть относительно простыми, рассматривая организм как единый отсек, в котором распределение лекарственного средства достигает быстрого равновесия после введения. Математические модели могут быть очень точными, если известны все задействованные параметры. Модели, сочетающие модели PK или PBPK с моделями PD, могут предсказывать зависящие от времени фармакологические эффекты лекарства. В настоящее время мы можем предсказать с помощью моделей PBPK ФК любого химического вещества в организме человека, почти на основе первых принципов. Эти модели могут быть либо очень простыми, например, статистические модели «доза-реакция», либо сложными и основанными на системной биологии, в зависимости от преследуемой цели и имеющихся данных. Все, что нам нужно для этих моделей, — это хорошие значения параметров интересующей молекулы.

Системы микрофлюидных культур клеток , такие как аналоги культур микроклеток (μCCA), можно использовать в сочетании с моделями PBPK. Эти уменьшенные в масштабе устройства μCCA, также называемые устройствами «тело на чипе», могут моделировать взаимодействие нескольких тканей в условиях потока жидкости, близких к физиологическим, и с реалистичным соотношением размеров ткани к ткани. Данные, полученные с помощью этих систем, могут быть использованы для проверки и уточнения механистических гипотез. Микрообработка устройств также позволяет нам проектировать их по индивидуальному заказу и правильно масштабировать отделения органов относительно друг друга.

Поскольку устройство можно использовать как с клетками животных, так и с клетками человека, оно может облегчить межвидовую экстраполяцию. При использовании в сочетании с моделями PBPK устройства позволяют оценивать эффективные концентрации, которые можно использовать для исследований на животных моделях или прогнозировать реакцию человека. При разработке многокамерных устройств представления человеческого тела, подобные тем, которые используются в используемых моделях PBPK, могут использоваться для определения конструкции устройства с учетом расположения камер и соединений жидкостных каналов, чтобы улучшить процесс разработки лекарств, что приводит к увеличению успеха в клинические испытания.

См. также

Ссылки

^ Чжан, Боян; Король, Анастасия; Лай, Бенджамин Фук Лун; Радишич, Милица (01 августа 2018 г.). «Достижения в области разработки органов на чипе» . Материалы обзоров природы . 3 (8): 257–278. Бибкод : 2018NatRM...3..257Z . дои : 10.1038/s41578-018-0034-7 . ISSN 2058-8437 . S2CID 69815527 .
^ Бхатия, Сангита Н; Ингбер, Дональд Э (2014). «Микрофлюидные органы на чипах» . Природная биотехнология . 32 (8): 760–772. дои : 10.1038/nbt.2989 . ISSN 1087-0156 . ПМИД 25093883 . S2CID 988255 .
^ Ингбер, Дональд Э. (25 марта 2022 г.). «Человеческие органы на чипах для моделирования заболеваний, разработки лекарств и персонализированной медицины» . Обзоры природы Генетика . 23 (8). ООО «Спрингер Сайенс энд Бизнес Медиа»: 467–491. дои : 10.1038/s41576-022-00466-9 . ISSN 1471-0056 . ПМЦ 8951665 . ПМИД 35338360 .
^ Вист, Дж. (январь 2022 г.). «Системная инженерия микрофизиометрии». Органы на чипе . 4 : 100016. doi : 10.1016/j.ooc.2022.100016 . S2CID 245970804 .
^ Тан Х, Абулейла Й, Си Л, Ортега-Прието А.М., Маммери КЛ, Ингбер Д.Э., Машаги А. (ноябрь 2020 г.). «Человеческие органы на чипах для вирусологии» . Тенденции Микробиол . 28 (11): 934–946. дои : 10.1016/j.tim.2020.06.005 . ПМЦ 7357975 . ПМИД 32674988 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с Ха Д., Гамильтон Г.А., Ингбер Д.Э. (декабрь 2011 г.). «От 3D-культуры клеток к органам на чипах» . Тенденции в клеточной биологии . 21 (12): 745–54. дои : 10.1016/j.tcb.2011.09.005 . ПМК 4386065 . ПМИД 22033488 .
^ Мойер М.В. (март 2011 г.). «Органы на чипе для ускорения разработки лекарств» . Научный американец . 304 (3): 19. doi : 10.1038/scientificamerican0311-19a . ПМИД 21438480 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и Бхатия С.Н., Ингбер Д.Е. (август 2014 г.). «Микрофлюидные органы на чипах». Природная биотехнология . 32 (8): 760–72. дои : 10.1038/nbt.2989 . ПМИД 25093883 . S2CID 988255 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и Хуан Ю, Уильямс Дж. К., Джонсон С. М. (июнь 2012 г.). «Срез мозга на чипе: возможности и проблемы применения микрофлюидных технологий к неповрежденным тканям». Лаборатория на чипе . 12 (12): 2103–17. дои : 10.1039/c2lc21142d . ПМИД 22534786 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с Хампель С. (октябрь 2015 г.). «Органотипические культуры срезов мозга: обзор» . Нейронаука . 305 : 86–98. doi : 10.1016/j.neuroscience.2015.07.086 . ПМК 4699268 . ПМИД 26254240 .
^ Jump up to: ^а ^б Чо С., Вуд А., Боулби М.Р. (март 2007 г.). «Срезы мозга как модели нейродегенеративных заболеваний и платформы скрининга для выявления новых методов лечения» . Современная нейрофармакология . 5 (1): 19–33. дои : 10.2174/157015907780077105 . ПМЦ 2435340 . ПМИД 18615151 .
^ Нэнс Э.А., Вудворт Г.Ф., Сейлор К.А., Ши Т.Ю., Сюй Кью, Сваминатан Г. и др. (август 2012 г.). «Плотное покрытие из полиэтиленгликоля улучшает проникновение крупных полимерных наночастиц в ткани мозга» . Наука трансляционной медицины . 4 (149): 149ра119. doi : 10.1126/scitranslmed.3003594 . ПМЦ 3718558 . ПМИД 22932224 .
^ Стоппини Л., Букс П.А., Мюллер Д. (апрель 1991 г.). «Простой метод органотипических культур нервной ткани». Журнал методов нейробиологии . 37 (2): 173–82. дои : 10.1016/0165-0270(91)90128-м . ПМИД 1715499 . S2CID 25937257 .
^ Рамбани К., Вукасинович Дж., Глезер А., Поттер С.М. (июнь 2009 г.). «Культивирование толстых срезов мозга: интерстициальная 3D-микроперфузионная система для повышения жизнеспособности» . Журнал методов нейробиологии . 180 (2): 243–54. doi : 10.1016/j.jneumeth.2009.03.016 . ПМК 2742628 . ПМИД 19443039 .
^ Фан Ю, Нгуен Д.Т., Акай Ю, Сюй Ф, Акай М (май 2016 г.). «Разработка чипа рака мозга для высокопроизводительного скрининга наркотиков» . Научные отчеты . 6 (1): 25062. Бибкод : 2016NatSR...625062F . дои : 10.1038/srep25062 . ПМЦ 4858657 . ПМИД 27151082 .
^ ван дер Хельм М.В., ван дер Меер А.Д., Эйкель Дж.К., ван ден Берг А., Сегеринк Л.И. (2 января 2016 г.). «Микрофлюидная технология «орган-на-чипе» для исследования гематоэнцефалического барьера» . Тканевые барьеры . 4 (1): e1142493. дои : 10.1080/21688370.2016.1142493 . ПМЦ 4836466 . ПМИД 27141422 .
^ Грип Л.М., Вольберс Ф., де Вагенар Б., тер Браак П.М., Векслер Б.Б., Ромеро И.А. и др. (февраль 2013 г.). «BBB на чипе: микрожидкостная платформа для механического и биохимического модуляции функции гематоэнцефалического барьера» (PDF) . Биомедицинские микроустройства . 15 (1): 145–50. дои : 10.1007/s10544-012-9699-7 . ПМИД 22955726 . S2CID 207098493 .
^ Браун Дж.А., Пенсабене В., Марков Д.А., Олвардт В., Нили М.Д., Ши М. и др. (сентябрь 2015 г.). «Воссоздание физиологии и структуры гематоэнцефалического барьера на чипе: новый нейроваскулярный микрофлюидный биореактор» . Биомикрофлюидика . 9 (5): 054124. дои : 10.1063/1.4934713 . ПМЦ 4627929 . ПМИД 26576206 .
^ Кеваль А., Гхаттаманени Н.Р., Перро СМ, Гилл Р., Мирзаи М., МакКинни Р.А., Юнкер Д. (февраль 2010 г.). «Камера и микрофлюидный зонд для микроперфузии органотипических срезов мозга». Лаборатория на чипе . 10 (3): 326–34. дои : 10.1039/b916669f . ПМИД 20091004 .
^ Макнирни Д., Касайме М.А., Юнкер Д. (26 января 2018 г.). «Микрофлюидный зонд для исследования нервной органотипической ткани головного мозга и перфузии клеток». Микрофлюидика в открытом космосе: концепции, реализации, приложения . Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA. стр. 139–154. дои : 10.1002/9783527696789.ch8 . ISBN 9783527696789 .
^ Jump up to: ^а ^б Зидарич, Таня; Градисник, Лидия; Велнар, Томаж (01 апреля 2022 г.). «Астроциты и модели искусственного гематоэнцефалического барьера человека» . Боснийский журнал фундаментальных медицинских наук . 22 (5): 651–672. дои : 10.17305/bjbms.2021.6943 . ISSN 1840-4812 . ПМЦ 9519155 . ПМИД 35366791 .
^ Пак Дж, Ли БК, Чон ГС, Хён Дж.К., Ли СиДжей, Ли Ш. (январь 2015 г.). «Трехмерный мозг на чипе с интерстициальным уровнем потока и его применение в качестве модели болезни Альцгеймера in vitro». Лаборатория на чипе . 15 (1): 141–50. дои : 10.1039/c4lc00962b . ПМИД 25317977 .
^ Йи Й, Пак Джей, Лим Джей, Ли Си Джей, Ли Ш. (декабрь 2015 г.). «Центральная нервная система и модели ее заболеваний на чипе». Тенденции в биотехнологии . 33 (12): 762–776. дои : 10.1016/j.tibtech.2015.09.007 . ПМИД 26497426 .
^ Фернандес-Морейра В., Сонг Б., Сиваньянам В., Шовен А.С., Вандевивер С.Д., Гийс М. и др. (январь 2010 г.). «Биоконъюгированные люминесцентные геликаты лантаноидов как мультиметки для лабораторного обнаружения биомаркеров рака». Аналитик . 135 (1): 42–52. Бибкод : 2010Ана...135...42F . дои : 10.1039/b922124g . ПМИД 20024180 .
^ Сунг Дж. Х., Шулер М. Л. (август 2009 г.). «Предотвращение образования пузырьков воздуха в микрофлюидной перфузионной системе культуры клеток с использованием микромасштабной ловушки для пузырьков». Биомедицинские микроустройства . 11 (4): 731–8. дои : 10.1007/s10544-009-9286-8 . ПМИД 19212816 . S2CID 13314460 .
^ Jump up to: ^а ^б Самбуй Ю, Де Анжелис И, Ранальди Дж, Скарино МЛ, Стаммати А, Зукко Ф (январь 2005 г.). «Клеточная линия Caco-2 как модель кишечного барьера: влияние клеточных и культуральных факторов на функциональные характеристики клеток Caco-2». Клеточная биология и токсикология . 21 (1): 1–26. дои : 10.1007/s10565-005-0085-6 . ПМИД 15868485 . S2CID 125735 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и Ким Х.Дж., Ха Д., Гамильтон Дж., Ингбер Д.Э. (июнь 2012 г.). «Человеческий кишечник на чипе, населенный микробной флорой, которая испытывает движения и поток, подобные кишечной перистальтике». Лаборатория на чипе . 12 (12): 2165–74. дои : 10.1039/c2lc40074j . ПМИД 22434367 .
^ Ким Х.Дж., Ингбер Д.Э. (сентябрь 2013 г.). «Микроокружение «кишка на чипе» побуждает клетки кишечника человека подвергаться дифференцировке ворсинок». Интегративная биология . 5 (9): 1130–40. дои : 10.1039/c3ib40126j . ПМИД 23817533 .
^ Шим К.Ю., Ли Д., Хан Дж., Нгуен Н.Т., Пак С., Сунг Дж.Х. (июнь 2017 г.). «Микрофлюидная кишка на чипе с трехмерной структурой ворсинок». Биомедицинские микроустройства . 19 (2): 37. дои : 10.1007/s10544-017-0179-y . hdl : 10072/341315 . ПМИД 28451924 . S2CID 24566119 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с Чжан, Цзяньбо; Хуан, Ю-Джа; Юн, Джун Ён; Кеммитт, Джон; Райт, Чарльз; Шнайдер, Кирстен; Сфабмиксай, Питер; Эрнандес-Гордилло, Виктор; Холкомб, Стивен Дж.; Бхушан, Мост; Рохатги, Гар (январь 2021 г.). «Перекрестные помехи первичного барьера слизистой оболочки толстой кишки человека со сверхчувствительной к кислороду Faecalibacterium prausnitzii в непрерывной культуре» . С 2 (1): 74–98.e9. дои : 10.1016/j.medj.2020.07.001 . ISSN 2666-6340 . ПМЦ 7839961 . ПМИД 33511375 .
^ Чхве А., Ха С.К., Чой И, Чой Н., Сунг Дж.Х. (март 2017 г.). «Микрофлюидный кишечно-печеночный чип для воспроизведения метаболизма первого прохождения». Биомедицинские микроустройства . 19 (1): 4. дои : 10.1007/s10544-016-0143-2 . ПМИД 28074384 . S2CID 26026623 .
^ Jump up to: ^а ^б Бориваж С., Наумовска Е., Чанг YX, Эльстак Э.Д., Николас А., Воутерс Х. и др. (ноябрь 2019 г.). «Разработка модели «кишка на чипе» для высокопроизводительного моделирования заболеваний и открытия лекарств» . Международный журнал молекулярных наук . 20 (22): 5661. doi : 10.3390/ijms20225661 . ПМК 6888156 . ПМИД 31726729 .
^ Мацуока К., Канаи Т. (январь 2015 г.). «Микробиота кишечника и воспалительные заболевания кишечника» . Семинары по иммунопатологии . 37 (1): 47–55. дои : 10.1007/s00281-014-0454-4 . ПМЦ 4281375 . ПМИД 25420450 .
^ Бориваж С., Канапецкайте А., Луманс С., Эрдманн К.С., Сталлен Дж., Янссен Р.А. (декабрь 2020 г.). «Разработка первичной кишки на чипе человека для моделирования воспалительных процессов» . Научные отчеты . 10 (1): 21475. Бибкод : 2020NatSR..1021475B . дои : 10.1038/s41598-020-78359-2 . ПМЦ 7722760 . ПМИД 33293676 .
^ Чжан, Цзяньбо; Хуан, Юджа; Трапекар, Мартин; Райт, Чарльз; Шнайдер, Кирстен; Кеммит, Джон; Эрнандес-Гордилло, Виктор; Гриффит, Линда; Альм, Эрик; Трампер, Дэвид; Юн, Джун Ён; Бро, Дэвид (2024). «Имуннокомпетентная микрофизиологическая система кишечника человека обеспечивает модуляцию воспаления с помощью Faecalibacterium prausnitzii» . npj Биопленки и микробиомы . 10 . дои : 10.1038/s41522-024-00501-z . ПМК 10602192 . ПМИД 37886530 .
^ Джалили-Фирузинежад С., Прантил-Баун Р., Цзян А., Потла Р., Маммото Т., Уивер Дж.К. и др. (февраль 2018 г.). «Моделирование гибели клеток, вызванной радиационным поражением, и реакции на лекарственные средства в человеческой кишке на чипе» . Смерть клеток и болезни . 9 (2): 223. дои : 10.1038/s41419-018-0304-8 . ПМЦ 5833800 . ПМИД 29445080 .
^ Налаянда Д.Д., Пулео С., Фултон В.Б., Шарп Л.М., Ван Т.Х., Абдулла Ф. (октябрь 2009 г.). «Микрофлюидная модель с открытым доступом для функциональных исследований легких на границе раздела воздух-жидкость». Биомедицинские микроустройства . 11 (5): 1081–9. дои : 10.1007/s10544-009-9325-5 . ПМИД 19484389 . S2CID 33091691 .
^ Ха Д., Мэтьюз Б.Д., Маммото А., Монтойя-Завала М., Синь Х.И., Ингбер Д.Э. (июнь 2010 г.). «Восстановление функций легких на уровне органов на чипе» . Наука . 328 (5986): 1662–8. Бибкод : 2010Sci...328.1662H . дои : 10.1126/science.1188302 . ПМЦ 8335790 . ПМИД 20576885 . S2CID 11011310 .
^ Германнс М.И., Фукс С., Бок М., Венцель К., Майер Э., Кехе К. и др. (апрель 2009 г.). «Первичная модель совместной культуры альвеоло-капиллярного аппарата человека для изучения механизмов повреждения периферических легких». Исследования клеток и тканей . 336 (1): 91–105. дои : 10.1007/s00441-008-0750-1 . ПМИД 19238447 . S2CID 25897300 .
^ Франке В.В., Боррманн К.М., Грунд С., Пиперхофф С. (февраль 2006 г.). «Композитная область адгезионных соединений, соединяющих клетки сердечной мышцы позвоночных. I. Молекулярное определение в вставочных дисках кардиомиоцитов методом иммуноэлектронной микроскопии десмосомальных белков». Европейский журнал клеточной биологии . 85 (2): 69–82. дои : 10.1016/j.ejcb.2005.11.003 . ПМИД 16406610 .
^ Ченг В., Клауке Н., Седжвик Х., Смит Г.Л., Купер Дж.М. (ноябрь 2006 г.). «Метаболический мониторинг электрически стимулированной одиночной клетки сердца на микрофлюидной платформе». Лаборатория на чипе . 6 (11): 1424–31. дои : 10.1039/b608202e . ПМИД 17066165 .
^ Вердич А.А., Лима Э.А., Иванов Б., Гес И., Андерсон М.Е., Виксво Дж.П., Бауденбахер Ф.Дж. (август 2004 г.). «Микрофлюидное устройство для удержания одного сердечного миоцита в субнанолитровом объеме на плоских микроэлектродах для регистрации внеклеточного потенциала». Лаборатория на чипе . 4 (4): 357–62. дои : 10.1039/b315648f . ПМИД 15269804 .
^ Jump up to: ^а ^б Гросберг А., Алфорд П.В., Маккейн М.Л., Паркер К.К. (декабрь 2011 г.). «Ансамбли инженерных тканей сердца для физиологических и фармакологических исследований: сердце на чипе» . Лаборатория на чипе . 11 (24): 4165–73. дои : 10.1039/c1lc20557a . ПМК 4038963 . ПМИД 22072288 .
^ Алфорд П.В., Фейнберг А.В., Шихи С.П., Паркер К.К. (май 2010 г.). «Бигибридные тонкие пленки для измерения сократимости искусственно созданных сердечно-сосудистых мышц» . Биоматериалы . 31 (13): 3613–21. doi : 10.1016/j.bimaterials.2010.01.079 . ПМЦ 2838170 . ПМИД 20149449 .
^ Маоз Б.М., Херланд А., Генри О.Ю., Лайневебер В.Д., Ядид М., Дойл Дж. и др. (июнь 2017 г.). «Органы на чипах с комбинированной многоэлектродной матрицей и возможностью измерения трансэпителиального электрического сопротивления». Лаборатория на чипе . 17 (13): 2294–2302. дои : 10.1039/C7LC00412E . ПМИД 28608907 .
^ Куджала В.Дж., Паскуалини Ф.С., Госс Дж.А., Наврот Дж.К., Паркер К.К. (май 2016 г.). «Ламинарный миокард желудочков на чипе на основе микроэлектродной матрицы». Журнал химии материалов Б. 4 (20): 3534–3543. дои : 10.1039/C6TB00324A . ПМИД 32263387 .
^ Гросберг А., Алфорд П.В., Маккейн М.Л., Паркер К.К. (декабрь 2011 г.). «Ансамбли инженерных тканей сердца для физиологических и фармакологических исследований: сердце на чипе» . Лаборатория на чипе . 11 (24): 4165–73. дои : 10.1039/C1LC20557A . ПМК 4038963 . ПМИД 22072288 .
^ Ан С., Ардонья Х.А., Линд Ю., Эведже Ф., Ким С.Л., Гонсалес Г.М. и др. (сентябрь 2018 г.). «3D-волоконные каркасы на основе мидий для исследований токсичности инженерных наноматериалов по принципу «сердце на чипе» . Аналитическая и биоаналитическая химия . 410 (24): 6141–6154. дои : 10.1007/s00216-018-1106-7 . ПМК 6230313 . ПМИД 29744562 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж Марсано А., Конфиккони С., Лемм М., Оккетта П., Гаудиелло Э., Вотта Е. и др. (февраль 2016 г.). «Бьющееся сердце на чипе: новая микрофлюидная платформа для создания функциональных трехмерных микротканей сердца». Лаборатория на чипе . 16 (3): 599–610. дои : 10.1039/C5LC01356A . ПМИД 26758922 .
^ Матур А., Лоскилл П., Шао К., Хюбш Н., Хонг С., Маркус С.Г. и др. (март 2015 г.). «Сердечная микрофизиологическая система на основе iPSC человека для скрининга лекарств» . Научные отчеты . 5 (1): 8883. Бибкод : 2015NatSR...5E8883M . дои : 10.1038/srep08883 . ПМЦ 4352848 . ПМИД 25748532 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с Чен М.Б., Сригунапалан С., Уилер А.Р., Симмонс, Калифорния (июль 2013 г.). «3D-микрофлюидная платформа, включающая метакрилатные желатиновые гидрогели для изучения физиологических межклеточных взаимодействий сердечно-сосудистой системы». Лаборатория на чипе . 13 (13): 2591–8. дои : 10.1039/C3LC00051F . ПМИД 23525275 .
^ Парса Х., Ван Б.З., Вуньяк-Новакович Г. (сентябрь 2017 г.). «Микрофлюидная платформа для высокопроизводительного исследования патологической гипертрофии сердца». Лаборатория на чипе . 17 (19): 3264–3271. дои : 10.1039/C7LC00415J . ПМИД 28832065 .
^ Конг М., Ли Дж., Язди И.К., Мири А.К., Лин Ю.Д., Со Дж. и др. (февраль 2019 г.). «Фибротическое ремоделирование сердца на чипе с динамической механической стимуляцией» . Передовые материалы по здравоохранению . 8 (3): e1801146. дои : 10.1002/adhm.201801146 . ПМК 6546425 . ПМИД 30609312 .
^ Лю Х., Болондуро О.А., Ху Н., Джу Дж., Рао А.А., Даффи Б.М. и др. (апрель 2020 г.). «Модель сердца на чипе с интегрированной вне- и внутриклеточной биоэлектроникой для мониторинга электрофизиологии сердца при острой гипоксии» . Нано-буквы . 20 (4): 2585–2593. Бибкод : 2020NanoL..20.2585L . дои : 10.1021/acs.nanolett.0c00076 . ПМИД 32092276 . S2CID 211476393 .
^ Бакс, Моник; Торп, Джордан; Романов, Валентин (2023). «Будущее персонализированной сердечно-сосудистой медицины требует 3D- и 4D-печати, стволовых клеток и искусственного интеллекта» . Границы в сенсорах . 4 . дои : 10.3389/fsens.2023.1294721 . ISSN 2673-5067 .
^
Джанг К.Дж., Су К.Ю. (январь 2010 г.). «Многослойное микрофлюидное устройство для эффективного культивирования и анализа клеток почечных канальцев». Лаборатория на чипе . 10 (1): 36–42. дои : 10.1039/b907515a . ПМИД 20024048 .
- Лаура Хоуз (26 августа 2009 г.). «Почка на чипе» . Химическая биология . Архивировано из оригинала 12 ноября 2012 г.
^ Круз Д., Белломо Р., Келлум Дж.А., де Кал М., Ронко С. (апрель 2008 г.). «Будущее экстракорпоральной поддержки». Медицина критических состояний . 36 (4 доп.): С243-52. дои : 10.1097/CCM.0b013e318168e4f6 . ПМИД 18382201 . S2CID 7896249 .
^ Ронко С., Давенпорт А., Гура В. (2011). «Будущее искусственной почки: переход к портативным и миниатюрным устройствам». Нефрология . 31 (1): 9–16. doi : 10.3265/Nefrologia.pre2010.Nov.10758 . ПМИД 21270908 .
^ Jump up to: ^а ^б Матон А., Хопкинс Дж., Маклафлин С.М., Джонсон С., Уорнер М.К., ЛаХарт Д., Райт Дж.Д. (1993). Биология человека и здоровье . Энглвуд Клиффс, Нью-Джерси. {{cite book}}: CS1 maint: отсутствует местоположение издателя ( ссылка )
^ Кеппен Б.М., Стэнтон Б.А. (2001). «Регуляция кислотно-щелочного баланса». . Физиология почек (3-е изд.). Сент-Луис, Миссури: ISBN Mosby Inc. 9780323012423 .
^ Вайнберг Э., Кааземпур-Мофрад М., Боренштейн Дж. (июнь 2008 г.). «Концепция и вычислительный дизайн биоискусственного нефрона на чипе». Международный журнал искусственных органов . 31 (6): 508–14. дои : 10.1177/039139880803100606 . ПМИД 18609503 . S2CID 44477687 .
^ Му Икс, Чжэн В., Сяо Л., Чжан В., Цзян Икс (апрель 2013 г.). «Разработка трехмерной сосудистой сети в гидрогеле для имитации нефрона». Лаборатория на чипе . 13 (8): 1612–8. дои : 10.1039/c3lc41342j . ПМИД 23455642 .
^ Итон, округ Колумбия, Пулер Дж. П. (2009). Физиология почек Вандера . МакГроу-Хилл.
^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д Юарт, Лорна; Апостолу, Афанасия; Бриггс, Скайлер А.; Карман, Кристофер В.; Чафф, Джейк Т.; Хенг, Энтони Р.; Джадаланнагари, Сушма; Джанарданан, Джешина; Чан, Кён Джин; Джошипура, Саннидхи Р.; Кадам, Махика М.; Канеллиас, Марианна; Куджала, Вилле Дж.; Кулкарни, Гаури; Ле, Кристофер Ю.; Луккези, Каролина; Манатакис, Димитрис В.; Маниар, Кайрав К.; Куинн, Миган Э.; Раван, Джозеф С.; Ризос, Энн Кэтрин; Саулд, Джон ФК; Слиз, Джозайя Д.; Тьен-Стрит, Уильям; Тринидад, Деннис Рамос; Велес, Джеймс; Венделл, Макс; Ирречукву, Онии; Махалингайя, Пратхап Кумар; Ингбер, Дональд Э.; Сканнелл, Джек В.; Левнер, Дэниел (6 декабря 2022 г.). «Оценка эффективности и экономический анализ чипа печени человека для прогнозной токсикологии» . Коммуникационная медицина . 2 (1): 154. дои : 10.1038/s43856-022-00209-1 . ISSN 2730-664X . ПМЦ 9727064 . ПМИД 36473994 .
^ Элиас Х., Бенгельсдорф Х. (1952). «Строение печени позвоночных». Акта Анатомика . 14 (4): 297–337. дои : 10.1159/000140715 . ПМИД 14943381 .
^ Уильямс Р. (сентябрь 2006 г.). «Глобальные проблемы заболеваний печени». Гепатология . 44 (3): 521–6. дои : 10.1002/hep.21347 . ПМИД 16941687 . S2CID 23924901 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д Кейн Б.Дж., Зиннер М.Дж., Ярмуш М.Л., Тонер М. (июль 2006 г.). «Функциональные исследования печени на микрожидкостном массиве первичных гепатоцитов млекопитающих». Аналитическая химия . 78 (13): 4291–8. дои : 10.1021/ac051856v . ПМИД 16808435 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж Канг Ю.Б., Содунке Т.Р., Ламонтань Дж., Сирилло Дж., Раджив С., Бушар М.Дж., Но М. (декабрь 2015 г.). «Синусоида печени на чипе: долгосрочная послойная совместная культура первичных гепатоцитов и эндотелиальных клеток крысы на микрофлюидных платформах» . Биотехнология и биоинженерия . 112 (12): 2571–82. дои : 10.1002/бит.25659 . ПМИД 25994312 . S2CID 41351732 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с Лу С., Куццуколи Ф., Цзян Дж., Лян Л.Г., Ван Ю., Конг М. и др. (ноябрь 2018 г.). «Разработка биомиметической модели опухоли печени на чипе на основе децеллюляризованного матрикса печени для тестирования токсичности». Лаборатория на чипе . 18 (22): 3379–3392. дои : 10.1039/C8LC00852C . hdl : 10397/92937 . ПМИД 30298144 .
^ Армани Д., Лю С., Алуру Н. (январь 1999 г.). «Реконфигурируемые гидравлические контуры с помощью микрообработки эластомера PDMS» . Технический дайджест. Международная конференция IEEE MEMS 99. Двенадцатая международная конференция IEEE по микроэлектромеханическим системам (кат. № 99CH36291) . стр. 222–227. дои : 10.1109/MEMSYS.1999.746817 . ISBN 0-7803-5194-0 . S2CID 2723088 .
^ Доманский, Карел; Инман, Уокер; Серди, Джеймс; Дэш, Аджит; Лим, Мэтью Х.М.; Гриффит, Линда Г. (2010). «Перфузионная многолуночная пластинка для 3D-инженерии тканей печени» . Лабораторный чип . 10 (1): 51–58. дои : 10.1039/B913221J . ISSN 1473-0197 . ПМЦ 3972823 . ПМИД 20024050 .
^ Jump up to: ^а ^б Нале, Захер (2022). «Исследование, подтверждающее концепцию, способное изменить процесс разработки лекарств» . Границы медицинских технологий . 4 . дои : 10.3389/fmedt.2022.1053588 . ПМК 9800902 . ПМИД 36590153 .
^ Чжоу К., Патель Д., Ква Т., Хак А., Матару З., Стыбаева Г. и др. (декабрь 2015 г.). «Повреждение печени на чипе: микрофлюидные совместные культуры со встроенными биосенсорами для мониторинга передачи сигналов клетками печени во время травмы». Лаборатория на чипе . 15 (23): 4467–78. дои : 10.1039/C5LC00874C . ПМИД 26480303 .
^ Ивич (2019). Разработка микрофлюидной модели предстательной железы человека для исследования рака (магистерская диссертация). Университет Аризоны.
^ «Основная статистика рака простаты: факты о раке простаты» . Американское онкологическое общество . Проверено 30 апреля 2021 г.
^ Тойванен Р., Шен М.М. (апрель 2017 г.). «Органогенез простаты: индукция тканей, гормональная регуляция и спецификация типов клеток» . Разработка . 144 (8): 1382–1398. дои : 10.1242/dev.148270 . ПМК 5399670 . ПМИД 28400434 .
^ Лутольф член парламента, Хаббелл Дж. А. (январь 2005 г.). «Синтетические биоматериалы как поучительная внеклеточная микросреда для морфогенеза в тканевой инженерии». Природная биотехнология . 23 (1): 47–55. дои : 10.1038/nbt1055 . ПМИД 15637621 . S2CID 6706970 .
^ Долега М.Э., Ваг Дж., Гербо С., Кермаррек Ф., Алькарас Дж.П., Мартин Д.К. и др. (2014). «Легкое настольное изготовление закрытых круглых микроканалов обеспечивает трехмерную ограниченную структуру для роста эпителиальных клеток простаты» . ПЛОС ОДИН . 9 (6): e99416. Бибкод : 2014PLoSO...999416D . дои : 10.1371/journal.pone.0099416 . ПМК 4063722 . ПМИД 24945245 .
^ Дебнат Дж., Брюгге Дж.С. (сентябрь 2005 г.). «Моделирование рака железистого эпителия в трехмерных культурах». Обзоры природы. Рак . 5 (9): 675–88. дои : 10.1038/nrc1695 . PMID 16148884 . S2CID 23134870 .
^ Аарон Л., Франко О.Э., Хейворд С.В. (август 2016 г.). «Обзор анатомии и эмбриологии простаты и этиологии доброкачественной гиперплазии предстательной железы» . Урологические клиники Северной Америки . 43 (3): 279–88. дои : 10.1016/j.ucl.2016.04.012 . ПМЦ 4968575 . ПМИД 27476121 .
^ Фрэнк С.Б., Миранти С.К. (октябрь 2013 г.). «Нарушение путей дифференцировки эпителия простаты и развитие рака простаты» . Границы онкологии . 3 : 273. doi : 10.3389/fonc.2013.00273 . ПМЦ 3813973 . ПМИД 24199173 .
^ Уорлик С., Трок Б.Дж., Лэндис П., Эпштейн Дж.И., Картер Х.Б. (март 2006 г.). «Отсроченное и немедленное хирургическое вмешательство и исход рака простаты» . Журнал Национального института рака . 98 (5): 355–7. дои : 10.1093/jnci/djj072 . ПМЦ 3477641 . ПМИД 16507832 .
^ Манак М.С., Варсаник Дж.С., Хоган Б.Дж., Уитфилд М.Дж., Су В.Р., Джоши Н. и др. (октябрь 2018 г.). «Микрофлюидный анализ фенотипических и биомаркеров живых клеток для стратификации риска онкологических больных с помощью машинного обучения» . Природная биомедицинская инженерия . 2 (10): 761–772. дои : 10.1038/s41551-018-0285-z . ПМК 6407716 . ПМИД 30854249 .
^ Сенн Т., Эскивель Дж.П., Лорген М., Сабате Н., Лёхель Б. (октябрь 2010 г.). «Реплика для многоуровневого репликации микро-/наноструктур». Журнал микромеханики и микроинженерии . 20 (11): 115012. doi : 10.1088/0960-1317/20/12/129804 . S2CID 137495863 .
^ Хаджар I, Котчен Т.А. (июль 2003 г.). «Тенденции в распространенности, осведомленности, лечении и контроле гипертонии в Соединенных Штатах, 1988-2000 гг.» . ДЖАМА . 290 (2): 199–206. дои : 10.1001/jama.290.2.199 . ПМИД 12851274 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с Гюнтер А., Ясотаран С., Вагаон А., Лоховский С., Пинто С., Ян Дж. и др. (сентябрь 2010 г.). «Микрофлюидная платформа для исследования структуры и функции мелких артерий» . Лаборатория на чипе . 10 (18): 2341–9. дои : 10.1039/c004675b . ПМЦ 3753293 . ПМИД 20603685 .
^ Клабунде Р.Э. (2011). Концепции сердечно-сосудистой физиологии (2-е изд.). Липпинкотт, Уильямс и Уилкинс.
^ Мариб Н., Хен К. (2006). Анатомия и физиология человека (7-е изд.).
^ Джунаид А., Тан Х., ван Реувейк А., Абулейла Ю., Велфрот П., ван Дуйнен В., Стам В., ван Зонневельд А.Дж., Ханкемайер Т., Машаги А. (январь 2020 г.). «Синдром геморрагического шока Эболы на чипе» . iScience . 23 (1): 100765. Бибкод : 2020iSci...23j0765J . дои : 10.1016/j.isci.2019.100765 . ПМК 6941864 . ПМИД 31887664 .
^ Тан Х., Абулейла Ю., Машаги А. (март 2021 г.). «Синдром геморрагического шока Ласса на чипе» . Биотехнология и биоинженерия . 118 (3): 1405–1410. дои : 10.1002/бит.27636 . ПМЦ 7983903 . ПМИД 33241859 .
^ Jump up to: ^а ^б Вуфуэр М., Ли Дж., Хур В., Чон Б., Ким Б.Дж., Чхве Т.Х., Ли С. (ноябрь 2016 г.). «Модель кожа на чипе, имитирующая воспаление, отек и медикаментозное лечение» . Научные отчеты . 6 (1): 37471. Бибкод : 2016NatSR...637471W . дои : 10.1038/srep37471 . ПМК 5116589 . ПМИД 27869150 .
^ Александр Ф.А., Эггерт С., Вист Дж. (февраль 2018 г.). «Кожа на чипе: измерения трансэпителиального электрического сопротивления и внеклеточного закисления с помощью автоматизированного интерфейса воздух-жидкость» . Гены . 9 (2): 114. doi : 10.3390/genes9020114 . ПМЦ 5852610 . ПМИД 29466319 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д Ли С., Джин СП, Ким Й.К., Сунг Джи, Чунг Дж.Х., Сунг Дж.Х. (июнь 2017 г.). «Создание 3D многоклеточного микрофлюидного чипа для модели кожи in vitro». Биомедицинские микроустройства . 19 (2): 22. дои : 10.1007/s10544-017-0156-5 . ПМИД 28374277 . S2CID 24223520 .
^ Сон Х.Дж., Лим Х.И., Чун В., Чхве К.С., Сунг Дж.Х., Сунг Г.И. (декабрь 2017 г.). «Изготовление безнасосного микрофлюидного чипа кожи из различных источников коллагена». Журнал промышленной и инженерной химии . 56 : 375–381. дои : 10.1016/j.jiec.2017.07.034 .
^ Jump up to: ^а ^б Шрирам Дж., Альберти М., Данчик Ю., Ву Б, Ву Р., Фэн З., Рамасами С., Бильярди П.Л., Бильярди-Ци М., Ван З. (май 2018 г.). «Полнослойная человеческая кожа на чипе с усиленным эпидермальным морфогенезом и барьерной функцией» . Материалы сегодня . 21 (4): 326–340. дои : 10.1016/j.mattod.2017.11.002 .
^ Мохаммади М.Х., Хейдари Араги Б., Бейдаги В., Гераили А., Моради Ф., Джафари П., Джанмалеки М., Валенте К.П., Акбари М., Санати-Нежад А. (октябрь 2016 г.). «Платформы «Орган-на-чипе»: моделирование кожных заболеваний с использованием комбинированной тканевой инженерии и микрофлюидных технологий (Adv. Healthcare Mater. 19/2016)» . Передовые материалы по здравоохранению . 5 (19): 2454. doi : 10.1002/adhm.201670104 .
^ Jump up to: ^а ^б О'Нил А.Т., Монтейро-Ривьер Н.А., Уокер Г.М. (март 2008 г.). «Характеристика микрофлюидной культуры эпидермальных кератиноцитов человека» . Цитотехнология . 56 (3): 197–207. дои : 10.1007/s10616-008-9149-9 . ПМЦ 2553630 . ПМИД 19002858 .
^ Рамадан Кью, Тинг ФК (май 2016 г.). «Микрофизиологическая иммунокомпетентная модель кожи человека in vitro». Лаборатория на чипе . 16 (10): 1899–908. дои : 10.1039/C6LC00229C . ПМИД 27098052 .
^ Jump up to: ^а ^б Атач Б., Вагнер И., Хорланд Р., Лаустер Р., Маркс У., Тоневицкий А.Г. и др. (сентябрь 2013 г.). «Кожа и волосы на чипе: модели кожи in vitro в сравнении с сохранением тканей ex vivo с помощью динамической перфузии» . Лаборатория на чипе . 13 (18): 3555–61. дои : 10.1039/c3lc50227a . ПМИД 23674126 .
^ Ан Дж., Юн MJ, Хон Ш., Ча Х., Ли Д., Ку Х.С., Ко Дж.Э., Ли Дж., О С., Чон Н.Л., Кан Ю.Дж. (сентябрь 2021 г.). «Трехмерный микроинженерный васкуляризированный эндометрий на чипе» . Хум Репрод . 36 (10): 2720–2731. дои : 10.1093/humrep/deab186 . ПМЦ 8450871 . ПМИД 34363466 .
^ Луни С., Серена Е., Эльвассор Н. (февраль 2014 г.). «Человек на чипе для развития терапии и фундаментальной науки». Современное мнение в области биотехнологии . 25 : 45–50. дои : 10.1016/j.copbio.2013.08.015 . ПМИД 24484880 .
^ Виравайдия К., Шулер М.Л. (2004). «Включение клеток 3T3-L1 для имитации биоаккумуляции в аналоговое устройство микромасштабной культуры клеток для исследований токсичности». Биотехнологический прогресс . 20 (2): 590–7. дои : 10.1021/bp034238d . ПМИД 15059006 . S2CID 32137006 .
^ Чжан С., Чжао З., Абдул Рахим Н.А., ван Ноорт Д., Ю Х. (ноябрь 2009 г.). «На пути к человеку на чипе: культивирование нескольких типов клеток на чипе с разделенным микроокружением». Лаборатория на чипе . 9 (22): 3185–92. дои : 10.1039/b915147h . ПМИД 19865724 .
^ Занди Шафаг, Реза; Юханна, Соня; Кеулен, Джиббе; Шен, Джоан X.; Таебния, Найере; Прейсс, Лена К.; Кляйн, Кэтрин; Бюттнер, Флориан А.; Бергквист, Микаэль; ван дер Вейнгаарт, Воутер; Лаушке, Волкер М. (26 октября 2022 г.). «Биоинженерные перекрестные помехи между поджелудочной железой и печенью в микрожидкостном кокультуральном чипе идентифицируют признаки метаболического ответа человека при преддиабетической гипергликемии» . Передовая наука . 9 (34): 2203368. doi : 10.1002/advs.202203368 . eISSN 2198-3844 . ISSN 2198-3844 . ПМЦ 9731722 . PMID 36285680 .
^ Бейкер М. (март 2011 г.). «Модели тканей: живая система на чипе» . Природа . 471 (7340): 661–5. Бибкод : 2011Natur.471..661B . дои : 10.1038/471661a . ПМИД 21455183 . S2CID 205063351 .
^ Эдингтон, Коллин Д.; Чен, Вэнь Ли Келли; Гейшекер, Эмили; Кассис, Тимоти; Соенксен, Луис Р.; Бхушан, Бридж М.; Фрик, Дункан; Киршнер, Джаред; Маасс, Кристиан; Цамандурас, Николаос; Вальдес, Хорхе (14 марта 2018 г.). «Взаимосвязанные микрофизиологические системы для количественных исследований в биологии и фармакологии» . Научные отчеты . 8 (1): 4530. Бибкод : 2018NatSR...8.4530E . дои : 10.1038/s41598-018-22749-0 . ISSN 2045-2322 . ПМК 5852083 . ПМИД 29540740 .
^ Робертс И., Кван И., Эванс П., Хейг С. (февраль 2002 г.). «Имеют ли эксперименты на животных информацию о здравоохранении человека? Наблюдения из систематического обзора международных экспериментов на животных по жидкостной реанимации» . БМЖ . 324 (7335): 474–6. дои : 10.1136/bmj.324.7335.474 . ПМЦ 1122396 . ПМИД 11859053 .
^ ван де Столпе А., ден Тундер Дж (сентябрь 2013 г.). «Отчет о семинаре «Органы на чипах: модели болезней человека». Лаборатория на чипе . 13 (18): 3449–70. дои : 10.1039/c3lc50248a . ПМИД 23645172 .
^ «ФлуоСфера – Международная Конвенция БИО | БИО» . www.bio.org . Проверено 4 сентября 2023 г.

Внешние ссылки

Британская сеть технологий «орган-на-чипе»
Грантовое соглашение проекта ЕС H2020 (ORCHID) № 766884, «Орган на чипе» в разработке
Технологии моделирования человеческих органов и заболеваний hDMT : предконкурентный некоммерческий исследовательский консорциум «органы на чипе», базирующийся в Нидерландах, стремится к открытому распространению исследований и данных.

[1] Чжан, Боян; Король, Анастасия; Лай, Бенджамин Фук Лун; Радишич, Милица (01 августа 2018 г.). «Достижения в области разработки органов на чипе» . Материалы обзоров природы . 3 (8): 257–278. Бибкод : 2018NatRM...3..257Z . дои : 10.1038/s41578-018-0034-7 . ISSN 2058-8437 . S2CID 69815527 .

[2] Бхатия, Сангита Н; Ингбер, Дональд Э (2014). «Микрофлюидные органы на чипах» . Природная биотехнология . 32 (8): 760–772. дои : 10.1038/nbt.2989 . ISSN 1087-0156 . ПМИД 25093883 . S2CID 988255 .

[Ingber_2022_pp._467–491-3] Ингбер, Дональд Э. (25 марта 2022 г.). «Человеческие органы на чипах для моделирования заболеваний, разработки лекарств и персонализированной медицины» . Обзоры природы Генетика . 23 (8). ООО «Спрингер Сайенс энд Бизнес Медиа»: 467–491. дои : 10.1038/s41576-022-00466-9 . ISSN 1471-0056 . ПМЦ 8951665 . ПМИД 35338360 .

[Wiest-4] Вист, Дж. (январь 2022 г.). «Системная инженерия микрофизиометрии». Органы на чипе . 4 : 100016. doi : 10.1016/j.ooc.2022.100016 . S2CID 245970804 .

[Tang-5] Тан Х, Абулейла Й, Си Л, Ортега-Прието А.М., Маммери КЛ, Ингбер Д.Э., Машаги А. (ноябрь 2020 г.). «Человеческие органы на чипах для вирусологии» . Тенденции Микробиол . 28 (11): 934–946. дои : 10.1016/j.tim.2020.06.005 . ПМЦ 7357975 . ПМИД 32674988 .

[pmid22033488-6] Jump up to: ^а ^б ^с Ха Д., Гамильтон Г.А., Ингбер Д.Э. (декабрь 2011 г.). «От 3D-культуры клеток к органам на чипах» . Тенденции в клеточной биологии . 21 (12): 745–54. дои : 10.1016/j.tcb.2011.09.005 . ПМК 4386065 . ПМИД 22033488 .

[oc01-7] Мойер М.В. (март 2011 г.). «Органы на чипе для ускорения разработки лекарств» . Научный американец . 304 (3): 19. doi : 10.1038/scientificamerican0311-19a . ПМИД 21438480 .

[:5-8] Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и Бхатия С.Н., Ингбер Д.Е. (август 2014 г.). «Микрофлюидные органы на чипах». Природная биотехнология . 32 (8): 760–72. дои : 10.1038/nbt.2989 . ПМИД 25093883 . S2CID 988255 .

[:6-9] Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и Хуан Ю, Уильямс Дж. К., Джонсон С. М. (июнь 2012 г.). «Срез мозга на чипе: возможности и проблемы применения микрофлюидных технологий к неповрежденным тканям». Лаборатория на чипе . 12 (12): 2103–17. дои : 10.1039/c2lc21142d . ПМИД 22534786 .

[:7-10] Jump up to: ^а ^б ^с Хампель С. (октябрь 2015 г.). «Органотипические культуры срезов мозга: обзор» . Нейронаука . 305 : 86–98. doi : 10.1016/j.neuroscience.2015.07.086 . ПМК 4699268 . ПМИД 26254240 .

[:8-11] Jump up to: ^а ^б Чо С., Вуд А., Боулби М.Р. (март 2007 г.). «Срезы мозга как модели нейродегенеративных заболеваний и платформы скрининга для выявления новых методов лечения» . Современная нейрофармакология . 5 (1): 19–33. дои : 10.2174/157015907780077105 . ПМЦ 2435340 . ПМИД 18615151 .

[12] Нэнс Э.А., Вудворт Г.Ф., Сейлор К.А., Ши Т.Ю., Сюй Кью, Сваминатан Г. и др. (август 2012 г.). «Плотное покрытие из полиэтиленгликоля улучшает проникновение крупных полимерных наночастиц в ткани мозга» . Наука трансляционной медицины . 4 (149): 149ра119. doi : 10.1126/scitranslmed.3003594 . ПМЦ 3718558 . ПМИД 22932224 .

[13] Стоппини Л., Букс П.А., Мюллер Д. (апрель 1991 г.). «Простой метод органотипических культур нервной ткани». Журнал методов нейробиологии . 37 (2): 173–82. дои : 10.1016/0165-0270(91)90128-м . ПМИД 1715499 . S2CID 25937257 .

[14] Рамбани К., Вукасинович Дж., Глезер А., Поттер С.М. (июнь 2009 г.). «Культивирование толстых срезов мозга: интерстициальная 3D-микроперфузионная система для повышения жизнеспособности» . Журнал методов нейробиологии . 180 (2): 243–54. doi : 10.1016/j.jneumeth.2009.03.016 . ПМК 2742628 . ПМИД 19443039 .

[15] Фан Ю, Нгуен Д.Т., Акай Ю, Сюй Ф, Акай М (май 2016 г.). «Разработка чипа рака мозга для высокопроизводительного скрининга наркотиков» . Научные отчеты . 6 (1): 25062. Бибкод : 2016NatSR...625062F . дои : 10.1038/srep25062 . ПМЦ 4858657 . ПМИД 27151082 .

[16] ван дер Хельм М.В., ван дер Меер А.Д., Эйкель Дж.К., ван ден Берг А., Сегеринк Л.И. (2 января 2016 г.). «Микрофлюидная технология «орган-на-чипе» для исследования гематоэнцефалического барьера» . Тканевые барьеры . 4 (1): e1142493. дои : 10.1080/21688370.2016.1142493 . ПМЦ 4836466 . ПМИД 27141422 .

[17] Грип Л.М., Вольберс Ф., де Вагенар Б., тер Браак П.М., Векслер Б.Б., Ромеро И.А. и др. (февраль 2013 г.). «BBB на чипе: микрожидкостная платформа для механического и биохимического модуляции функции гематоэнцефалического барьера» (PDF) . Биомедицинские микроустройства . 15 (1): 145–50. дои : 10.1007/s10544-012-9699-7 . ПМИД 22955726 . S2CID 207098493 .

[18] Браун Дж.А., Пенсабене В., Марков Д.А., Олвардт В., Нили М.Д., Ши М. и др. (сентябрь 2015 г.). «Воссоздание физиологии и структуры гематоэнцефалического барьера на чипе: новый нейроваскулярный микрофлюидный биореактор» . Биомикрофлюидика . 9 (5): 054124. дои : 10.1063/1.4934713 . ПМЦ 4627929 . ПМИД 26576206 .

[19] Кеваль А., Гхаттаманени Н.Р., Перро СМ, Гилл Р., Мирзаи М., МакКинни Р.А., Юнкер Д. (февраль 2010 г.). «Камера и микрофлюидный зонд для микроперфузии органотипических срезов мозга». Лаборатория на чипе . 10 (3): 326–34. дои : 10.1039/b916669f . ПМИД 20091004 .

[20] Макнирни Д., Касайме М.А., Юнкер Д. (26 января 2018 г.). «Микрофлюидный зонд для исследования нервной органотипической ткани головного мозга и перфузии клеток». Микрофлюидика в открытом космосе: концепции, реализации, приложения . Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA. стр. 139–154. дои : 10.1002/9783527696789.ch8 . ISBN 9783527696789 .

[:18-21] Jump up to: ^а ^б Зидарич, Таня; Градисник, Лидия; Велнар, Томаж (01 апреля 2022 г.). «Астроциты и модели искусственного гематоэнцефалического барьера человека» . Боснийский журнал фундаментальных медицинских наук . 22 (5): 651–672. дои : 10.17305/bjbms.2021.6943 . ISSN 1840-4812 . ПМЦ 9519155 . ПМИД 35366791 .

[22] Пак Дж, Ли БК, Чон ГС, Хён Дж.К., Ли СиДжей, Ли Ш. (январь 2015 г.). «Трехмерный мозг на чипе с интерстициальным уровнем потока и его применение в качестве модели болезни Альцгеймера in vitro». Лаборатория на чипе . 15 (1): 141–50. дои : 10.1039/c4lc00962b . ПМИД 25317977 .

[23] Йи Й, Пак Джей, Лим Джей, Ли Си Джей, Ли Ш. (декабрь 2015 г.). «Центральная нервная система и модели ее заболеваний на чипе». Тенденции в биотехнологии . 33 (12): 762–776. дои : 10.1016/j.tibtech.2015.09.007 . ПМИД 26497426 .

[24] Фернандес-Морейра В., Сонг Б., Сиваньянам В., Шовен А.С., Вандевивер С.Д., Гийс М. и др. (январь 2010 г.). «Биоконъюгированные люминесцентные геликаты лантаноидов как мультиметки для лабораторного обнаружения биомаркеров рака». Аналитик . 135 (1): 42–52. Бибкод : 2010Ана...135...42F . дои : 10.1039/b922124g . ПМИД 20024180 .

[25] Сунг Дж. Х., Шулер М. Л. (август 2009 г.). «Предотвращение образования пузырьков воздуха в микрофлюидной перфузионной системе культуры клеток с использованием микромасштабной ловушки для пузырьков». Биомедицинские микроустройства . 11 (4): 731–8. дои : 10.1007/s10544-009-9286-8 . ПМИД 19212816 . S2CID 13314460 .

[:14-26] Jump up to: ^а ^б Самбуй Ю, Де Анжелис И, Ранальди Дж, Скарино МЛ, Стаммати А, Зукко Ф (январь 2005 г.). «Клеточная линия Caco-2 как модель кишечного барьера: влияние клеточных и культуральных факторов на функциональные характеристики клеток Caco-2». Клеточная биология и токсикология . 21 (1): 1–26. дои : 10.1007/s10565-005-0085-6 . ПМИД 15868485 . S2CID 125735 .

[:15-27] Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и Ким Х.Дж., Ха Д., Гамильтон Дж., Ингбер Д.Э. (июнь 2012 г.). «Человеческий кишечник на чипе, населенный микробной флорой, которая испытывает движения и поток, подобные кишечной перистальтике». Лаборатория на чипе . 12 (12): 2165–74. дои : 10.1039/c2lc40074j . ПМИД 22434367 .

[28] Ким Х.Дж., Ингбер Д.Э. (сентябрь 2013 г.). «Микроокружение «кишка на чипе» побуждает клетки кишечника человека подвергаться дифференцировке ворсинок». Интегративная биология . 5 (9): 1130–40. дои : 10.1039/c3ib40126j . ПМИД 23817533 .

[29] Шим К.Ю., Ли Д., Хан Дж., Нгуен Н.Т., Пак С., Сунг Дж.Х. (июнь 2017 г.). «Микрофлюидная кишка на чипе с трехмерной структурой ворсинок». Биомедицинские микроустройства . 19 (2): 37. дои : 10.1007/s10544-017-0179-y . hdl : 10072/341315 . ПМИД 28451924 . S2CID 24566119 .

[:17-30] Jump up to: ^а ^б ^с Чжан, Цзяньбо; Хуан, Ю-Джа; Юн, Джун Ён; Кеммитт, Джон; Райт, Чарльз; Шнайдер, Кирстен; Сфабмиксай, Питер; Эрнандес-Гордилло, Виктор; Холкомб, Стивен Дж.; Бхушан, Мост; Рохатги, Гар (январь 2021 г.). «Перекрестные помехи первичного барьера слизистой оболочки толстой кишки человека со сверхчувствительной к кислороду Faecalibacterium prausnitzii в непрерывной культуре» . С 2 (1): 74–98.e9. дои : 10.1016/j.medj.2020.07.001 . ISSN 2666-6340 . ПМЦ 7839961 . ПМИД 33511375 .

[31] Чхве А., Ха С.К., Чой И, Чой Н., Сунг Дж.Х. (март 2017 г.). «Микрофлюидный кишечно-печеночный чип для воспроизведения метаболизма первого прохождения». Биомедицинские микроустройства . 19 (1): 4. дои : 10.1007/s10544-016-0143-2 . ПМИД 28074384 . S2CID 26026623 .

[:16-32] Jump up to: ^а ^б Бориваж С., Наумовска Е., Чанг YX, Эльстак Э.Д., Николас А., Воутерс Х. и др. (ноябрь 2019 г.). «Разработка модели «кишка на чипе» для высокопроизводительного моделирования заболеваний и открытия лекарств» . Международный журнал молекулярных наук . 20 (22): 5661. doi : 10.3390/ijms20225661 . ПМК 6888156 . ПМИД 31726729 .

[33] Мацуока К., Канаи Т. (январь 2015 г.). «Микробиота кишечника и воспалительные заболевания кишечника» . Семинары по иммунопатологии . 37 (1): 47–55. дои : 10.1007/s00281-014-0454-4 . ПМЦ 4281375 . ПМИД 25420450 .

[34] Бориваж С., Канапецкайте А., Луманс С., Эрдманн К.С., Сталлен Дж., Янссен Р.А. (декабрь 2020 г.). «Разработка первичной кишки на чипе человека для моделирования воспалительных процессов» . Научные отчеты . 10 (1): 21475. Бибкод : 2020NatSR..1021475B . дои : 10.1038/s41598-020-78359-2 . ПМЦ 7722760 . ПМИД 33293676 .

[35] Чжан, Цзяньбо; Хуан, Юджа; Трапекар, Мартин; Райт, Чарльз; Шнайдер, Кирстен; Кеммит, Джон; Эрнандес-Гордилло, Виктор; Гриффит, Линда; Альм, Эрик; Трампер, Дэвид; Юн, Джун Ён; Бро, Дэвид (2024). «Имуннокомпетентная микрофизиологическая система кишечника человека обеспечивает модуляцию воспаления с помощью Faecalibacterium prausnitzii» . npj Биопленки и микробиомы . 10 . дои : 10.1038/s41522-024-00501-z . ПМК 10602192 . ПМИД 37886530 .

[36] Джалили-Фирузинежад С., Прантил-Баун Р., Цзян А., Потла Р., Маммото Т., Уивер Дж.К. и др. (февраль 2018 г.). «Моделирование гибели клеток, вызванной радиационным поражением, и реакции на лекарственные средства в человеческой кишке на чипе» . Смерть клеток и болезни . 9 (2): 223. дои : 10.1038/s41419-018-0304-8 . ПМЦ 5833800 . ПМИД 29445080 .

[pmid19484389-37] Налаянда Д.Д., Пулео С., Фултон В.Б., Шарп Л.М., Ван Т.Х., Абдулла Ф. (октябрь 2009 г.). «Микрофлюидная модель с открытым доступом для функциональных исследований легких на границе раздела воздух-жидкость». Биомедицинские микроустройства . 11 (5): 1081–9. дои : 10.1007/s10544-009-9325-5 . ПМИД 19484389 . S2CID 33091691 .

[pmid20576885-38] Ха Д., Мэтьюз Б.Д., Маммото А., Монтойя-Завала М., Синь Х.И., Ингбер Д.Э. (июнь 2010 г.). «Восстановление функций легких на уровне органов на чипе» . Наука . 328 (5986): 1662–8. Бибкод : 2010Sci...328.1662H . дои : 10.1126/science.1188302 . ПМЦ 8335790 . ПМИД 20576885 . S2CID 11011310 .

[pmid19238447-39] Германнс М.И., Фукс С., Бок М., Венцель К., Майер Э., Кехе К. и др. (апрель 2009 г.). «Первичная модель совместной культуры альвеоло-капиллярного аппарата человека для изучения механизмов повреждения периферических легких». Исследования клеток и тканей . 336 (1): 91–105. дои : 10.1007/s00441-008-0750-1 . ПМИД 19238447 . S2CID 25897300 .

[pmid16406610-40] Франке В.В., Боррманн К.М., Грунд С., Пиперхофф С. (февраль 2006 г.). «Композитная область адгезионных соединений, соединяющих клетки сердечной мышцы позвоночных. I. Молекулярное определение в вставочных дисках кардиомиоцитов методом иммуноэлектронной микроскопии десмосомальных белков». Европейский журнал клеточной биологии . 85 (2): 69–82. дои : 10.1016/j.ejcb.2005.11.003 . ПМИД 16406610 .

[pmid17066165-41] Ченг В., Клауке Н., Седжвик Х., Смит Г.Л., Купер Дж.М. (ноябрь 2006 г.). «Метаболический мониторинг электрически стимулированной одиночной клетки сердца на микрофлюидной платформе». Лаборатория на чипе . 6 (11): 1424–31. дои : 10.1039/b608202e . ПМИД 17066165 .

[pmid15269804-42] Вердич А.А., Лима Э.А., Иванов Б., Гес И., Андерсон М.Е., Виксво Дж.П., Бауденбахер Ф.Дж. (август 2004 г.). «Микрофлюидное устройство для удержания одного сердечного миоцита в субнанолитровом объеме на плоских микроэлектродах для регистрации внеклеточного потенциала». Лаборатория на чипе . 4 (4): 357–62. дои : 10.1039/b315648f . ПМИД 15269804 .

[oc12-43] Jump up to: ^а ^б Гросберг А., Алфорд П.В., Маккейн М.Л., Паркер К.К. (декабрь 2011 г.). «Ансамбли инженерных тканей сердца для физиологических и фармакологических исследований: сердце на чипе» . Лаборатория на чипе . 11 (24): 4165–73. дои : 10.1039/c1lc20557a . ПМК 4038963 . ПМИД 22072288 .

[pmid20149449-44] Алфорд П.В., Фейнберг А.В., Шихи С.П., Паркер К.К. (май 2010 г.). «Бигибридные тонкие пленки для измерения сократимости искусственно созданных сердечно-сосудистых мышц» . Биоматериалы . 31 (13): 3613–21. doi : 10.1016/j.bimaterials.2010.01.079 . ПМЦ 2838170 . ПМИД 20149449 .

[45] Маоз Б.М., Херланд А., Генри О.Ю., Лайневебер В.Д., Ядид М., Дойл Дж. и др. (июнь 2017 г.). «Органы на чипах с комбинированной многоэлектродной матрицей и возможностью измерения трансэпителиального электрического сопротивления». Лаборатория на чипе . 17 (13): 2294–2302. дои : 10.1039/C7LC00412E . ПМИД 28608907 .

[46] Куджала В.Дж., Паскуалини Ф.С., Госс Дж.А., Наврот Дж.К., Паркер К.К. (май 2016 г.). «Ламинарный миокард желудочков на чипе на основе микроэлектродной матрицы». Журнал химии материалов Б. 4 (20): 3534–3543. дои : 10.1039/C6TB00324A . ПМИД 32263387 .

[47] Гросберг А., Алфорд П.В., Маккейн М.Л., Паркер К.К. (декабрь 2011 г.). «Ансамбли инженерных тканей сердца для физиологических и фармакологических исследований: сердце на чипе» . Лаборатория на чипе . 11 (24): 4165–73. дои : 10.1039/C1LC20557A . ПМК 4038963 . ПМИД 22072288 .

[48] Ан С., Ардонья Х.А., Линд Ю., Эведже Ф., Ким С.Л., Гонсалес Г.М. и др. (сентябрь 2018 г.). «3D-волоконные каркасы на основе мидий для исследований токсичности инженерных наноматериалов по принципу «сердце на чипе» . Аналитическая и биоаналитическая химия . 410 (24): 6141–6154. дои : 10.1007/s00216-018-1106-7 . ПМК 6230313 . ПМИД 29744562 .

[:9-49] Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж Марсано А., Конфиккони С., Лемм М., Оккетта П., Гаудиелло Э., Вотта Е. и др. (февраль 2016 г.). «Бьющееся сердце на чипе: новая микрофлюидная платформа для создания функциональных трехмерных микротканей сердца». Лаборатория на чипе . 16 (3): 599–610. дои : 10.1039/C5LC01356A . ПМИД 26758922 .

[50] Матур А., Лоскилл П., Шао К., Хюбш Н., Хонг С., Маркус С.Г. и др. (март 2015 г.). «Сердечная микрофизиологическая система на основе iPSC человека для скрининга лекарств» . Научные отчеты . 5 (1): 8883. Бибкод : 2015NatSR...5E8883M . дои : 10.1038/srep08883 . ПМЦ 4352848 . ПМИД 25748532 .

[:10-51] Jump up to: ^а ^б ^с Чен М.Б., Сригунапалан С., Уилер А.Р., Симмонс, Калифорния (июль 2013 г.). «3D-микрофлюидная платформа, включающая метакрилатные желатиновые гидрогели для изучения физиологических межклеточных взаимодействий сердечно-сосудистой системы». Лаборатория на чипе . 13 (13): 2591–8. дои : 10.1039/C3LC00051F . ПМИД 23525275 .

[52] Парса Х., Ван Б.З., Вуньяк-Новакович Г. (сентябрь 2017 г.). «Микрофлюидная платформа для высокопроизводительного исследования патологической гипертрофии сердца». Лаборатория на чипе . 17 (19): 3264–3271. дои : 10.1039/C7LC00415J . ПМИД 28832065 .

[53] Конг М., Ли Дж., Язди И.К., Мири А.К., Лин Ю.Д., Со Дж. и др. (февраль 2019 г.). «Фибротическое ремоделирование сердца на чипе с динамической механической стимуляцией» . Передовые материалы по здравоохранению . 8 (3): e1801146. дои : 10.1002/adhm.201801146 . ПМК 6546425 . ПМИД 30609312 .

[54] Лю Х., Болондуро О.А., Ху Н., Джу Дж., Рао А.А., Даффи Б.М. и др. (апрель 2020 г.). «Модель сердца на чипе с интегрированной вне- и внутриклеточной биоэлектроникой для мониторинга электрофизиологии сердца при острой гипоксии» . Нано-буквы . 20 (4): 2585–2593. Бибкод : 2020NanoL..20.2585L . дои : 10.1021/acs.nanolett.0c00076 . ПМИД 32092276 . S2CID 211476393 .

[55] Бакс, Моник; Торп, Джордан; Романов, Валентин (2023). «Будущее персонализированной сердечно-сосудистой медицины требует 3D- и 4D-печати, стволовых клеток и искусственного интеллекта» . Границы в сенсорах . 4 . дои : 10.3389/fsens.2023.1294721 . ISSN 2673-5067 .

[pmid20024048-56] Джанг К.Дж., Су К.Ю. (январь 2010 г.). «Многослойное микрофлюидное устройство для эффективного культивирования и анализа клеток почечных канальцев». Лаборатория на чипе . 10 (1): 36–42. дои : 10.1039/b907515a . ПМИД 20024048 .
Лаура Хоуз (26 августа 2009 г.). «Почка на чипе» . Химическая биология . Архивировано из оригинала 12 ноября 2012 г.

[57] Лаура Хоуз (26 августа 2009 г.). «Почка на чипе» . Химическая биология . Архивировано из оригинала 12 ноября 2012 г.

[pmid18382201-57] Круз Д., Белломо Р., Келлум Дж.А., де Кал М., Ронко С. (апрель 2008 г.). «Будущее экстракорпоральной поддержки». Медицина критических состояний . 36 (4 доп.): С243-52. дои : 10.1097/CCM.0b013e318168e4f6 . ПМИД 18382201 . S2CID 7896249 .

[pmid21270908-58] Ронко С., Давенпорт А., Гура В. (2011). «Будущее искусственной почки: переход к портативным и миниатюрным устройствам». Нефрология . 31 (1): 9–16. doi : 10.3265/Nefrologia.pre2010.Nov.10758 . ПМИД 21270908 .

[oc18-59] Jump up to: ^а ^б Матон А., Хопкинс Дж., Маклафлин С.М., Джонсон С., Уорнер М.К., ЛаХарт Д., Райт Дж.Д. (1993). Биология человека и здоровье . Энглвуд Клиффс, Нью-Джерси. {{cite book}}: CS1 maint: отсутствует местоположение издателя ( ссылка )

[60] Кеппен Б.М., Стэнтон Б.А. (2001). «Регуляция кислотно-щелочного баланса». . Физиология почек (3-е изд.). Сент-Луис, Миссури: ISBN Mosby Inc. 9780323012423 .

[pmid18609503-61] Вайнберг Э., Кааземпур-Мофрад М., Боренштейн Дж. (июнь 2008 г.). «Концепция и вычислительный дизайн биоискусственного нефрона на чипе». Международный журнал искусственных органов . 31 (6): 508–14. дои : 10.1177/039139880803100606 . ПМИД 18609503 . S2CID 44477687 .

[pmid23455642-62] Му Икс, Чжэн В., Сяо Л., Чжан В., Цзян Икс (апрель 2013 г.). «Разработка трехмерной сосудистой сети в гидрогеле для имитации нефрона». Лаборатория на чипе . 13 (8): 1612–8. дои : 10.1039/c3lc41342j . ПМИД 23455642 .

[63] Итон, округ Колумбия, Пулер Дж. П. (2009). Физиология почек Вандера . МакГроу-Хилл.

[10.1038/s43856-022-00209-1-64] Jump up to: ^а ^б ^с ^д Юарт, Лорна; Апостолу, Афанасия; Бриггс, Скайлер А.; Карман, Кристофер В.; Чафф, Джейк Т.; Хенг, Энтони Р.; Джадаланнагари, Сушма; Джанарданан, Джешина; Чан, Кён Джин; Джошипура, Саннидхи Р.; Кадам, Махика М.; Канеллиас, Марианна; Куджала, Вилле Дж.; Кулкарни, Гаури; Ле, Кристофер Ю.; Луккези, Каролина; Манатакис, Димитрис В.; Маниар, Кайрав К.; Куинн, Миган Э.; Раван, Джозеф С.; Ризос, Энн Кэтрин; Саулд, Джон ФК; Слиз, Джозайя Д.; Тьен-Стрит, Уильям; Тринидад, Деннис Рамос; Велес, Джеймс; Венделл, Макс; Ирречукву, Онии; Махалингайя, Пратхап Кумар; Ингбер, Дональд Э.; Сканнелл, Джек В.; Левнер, Дэниел (6 декабря 2022 г.). «Оценка эффективности и экономический анализ чипа печени человека для прогнозной токсикологии» . Коммуникационная медицина . 2 (1): 154. дои : 10.1038/s43856-022-00209-1 . ISSN 2730-664X . ПМЦ 9727064 . ПМИД 36473994 .

[65] Элиас Х., Бенгельсдорф Х. (1952). «Строение печени позвоночных». Акта Анатомика . 14 (4): 297–337. дои : 10.1159/000140715 . ПМИД 14943381 .

[66] Уильямс Р. (сентябрь 2006 г.). «Глобальные проблемы заболеваний печени». Гепатология . 44 (3): 521–6. дои : 10.1002/hep.21347 . ПМИД 16941687 . S2CID 23924901 .

[:11-67] Jump up to: ^а ^б ^с ^д Кейн Б.Дж., Зиннер М.Дж., Ярмуш М.Л., Тонер М. (июль 2006 г.). «Функциональные исследования печени на микрожидкостном массиве первичных гепатоцитов млекопитающих». Аналитическая химия . 78 (13): 4291–8. дои : 10.1021/ac051856v . ПМИД 16808435 .

[:12-68] Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж Канг Ю.Б., Содунке Т.Р., Ламонтань Дж., Сирилло Дж., Раджив С., Бушар М.Дж., Но М. (декабрь 2015 г.). «Синусоида печени на чипе: долгосрочная послойная совместная культура первичных гепатоцитов и эндотелиальных клеток крысы на микрофлюидных платформах» . Биотехнология и биоинженерия . 112 (12): 2571–82. дои : 10.1002/бит.25659 . ПМИД 25994312 . S2CID 41351732 .

[:13-69] Jump up to: ^а ^б ^с Лу С., Куццуколи Ф., Цзян Дж., Лян Л.Г., Ван Ю., Конг М. и др. (ноябрь 2018 г.). «Разработка биомиметической модели опухоли печени на чипе на основе децеллюляризованного матрикса печени для тестирования токсичности». Лаборатория на чипе . 18 (22): 3379–3392. дои : 10.1039/C8LC00852C . hdl : 10397/92937 . ПМИД 30298144 .

[70] Армани Д., Лю С., Алуру Н. (январь 1999 г.). «Реконфигурируемые гидравлические контуры с помощью микрообработки эластомера PDMS» . Технический дайджест. Международная конференция IEEE MEMS 99. Двенадцатая международная конференция IEEE по микроэлектромеханическим системам (кат. № 99CH36291) . стр. 222–227. дои : 10.1109/MEMSYS.1999.746817 . ISBN 0-7803-5194-0 . S2CID 2723088 .

[71] Доманский, Карел; Инман, Уокер; Серди, Джеймс; Дэш, Аджит; Лим, Мэтью Х.М.; Гриффит, Линда Г. (2010). «Перфузионная многолуночная пластинка для 3D-инженерии тканей печени» . Лабораторный чип . 10 (1): 51–58. дои : 10.1039/B913221J . ISSN 1473-0197 . ПМЦ 3972823 . ПМИД 20024050 .

[nahle22-72] Jump up to: ^а ^б Нале, Захер (2022). «Исследование, подтверждающее концепцию, способное изменить процесс разработки лекарств» . Границы медицинских технологий . 4 . дои : 10.3389/fmedt.2022.1053588 . ПМК 9800902 . ПМИД 36590153 .

[73] Чжоу К., Патель Д., Ква Т., Хак А., Матару З., Стыбаева Г. и др. (декабрь 2015 г.). «Повреждение печени на чипе: микрофлюидные совместные культуры со встроенными биосенсорами для мониторинга передачи сигналов клетками печени во время травмы». Лаборатория на чипе . 15 (23): 4467–78. дои : 10.1039/C5LC00874C . ПМИД 26480303 .

[74] Ивич (2019). Разработка микрофлюидной модели предстательной железы человека для исследования рака (магистерская диссертация). Университет Аризоны.

[75] «Основная статистика рака простаты: факты о раке простаты» . Американское онкологическое общество . Проверено 30 апреля 2021 г.

[pmid28400434-76] Тойванен Р., Шен М.М. (апрель 2017 г.). «Органогенез простаты: индукция тканей, гормональная регуляция и спецификация типов клеток» . Разработка . 144 (8): 1382–1398. дои : 10.1242/dev.148270 . ПМК 5399670 . ПМИД 28400434 .

[pmid15637621-77] Лутольф член парламента, Хаббелл Дж. А. (январь 2005 г.). «Синтетические биоматериалы как поучительная внеклеточная микросреда для морфогенеза в тканевой инженерии». Природная биотехнология . 23 (1): 47–55. дои : 10.1038/nbt1055 . ПМИД 15637621 . S2CID 6706970 .

[pmid24945245-78] Долега М.Э., Ваг Дж., Гербо С., Кермаррек Ф., Алькарас Дж.П., Мартин Д.К. и др. (2014). «Легкое настольное изготовление закрытых круглых микроканалов обеспечивает трехмерную ограниченную структуру для роста эпителиальных клеток простаты» . ПЛОС ОДИН . 9 (6): e99416. Бибкод : 2014PLoSO...999416D . дои : 10.1371/journal.pone.0099416 . ПМК 4063722 . ПМИД 24945245 .

[pmid16148884-79] Дебнат Дж., Брюгге Дж.С. (сентябрь 2005 г.). «Моделирование рака железистого эпителия в трехмерных культурах». Обзоры природы. Рак . 5 (9): 675–88. дои : 10.1038/nrc1695 . PMID 16148884 . S2CID 23134870 .

[pmid27476121-80] Аарон Л., Франко О.Э., Хейворд С.В. (август 2016 г.). «Обзор анатомии и эмбриологии простаты и этиологии доброкачественной гиперплазии предстательной железы» . Урологические клиники Северной Америки . 43 (3): 279–88. дои : 10.1016/j.ucl.2016.04.012 . ПМЦ 4968575 . ПМИД 27476121 .

[pmid24199173-81] Фрэнк С.Б., Миранти С.К. (октябрь 2013 г.). «Нарушение путей дифференцировки эпителия простаты и развитие рака простаты» . Границы онкологии . 3 : 273. doi : 10.3389/fonc.2013.00273 . ПМЦ 3813973 . ПМИД 24199173 .

[pmid16507832-82] Уорлик С., Трок Б.Дж., Лэндис П., Эпштейн Дж.И., Картер Х.Б. (март 2006 г.). «Отсроченное и немедленное хирургическое вмешательство и исход рака простаты» . Журнал Национального института рака . 98 (5): 355–7. дои : 10.1093/jnci/djj072 . ПМЦ 3477641 . ПМИД 16507832 .

[pmid30854249-83] Манак М.С., Варсаник Дж.С., Хоган Б.Дж., Уитфилд М.Дж., Су В.Р., Джоши Н. и др. (октябрь 2018 г.). «Микрофлюидный анализ фенотипических и биомаркеров живых клеток для стратификации риска онкологических больных с помощью машинного обучения» . Природная биомедицинская инженерия . 2 (10): 761–772. дои : 10.1038/s41551-018-0285-z . ПМК 6407716 . ПМИД 30854249 .

[84] Сенн Т., Эскивель Дж.П., Лорген М., Сабате Н., Лёхель Б. (октябрь 2010 г.). «Реплика для многоуровневого репликации микро-/наноструктур». Журнал микромеханики и микроинженерии . 20 (11): 115012. doi : 10.1088/0960-1317/20/12/129804 . S2CID 137495863 .

[pmid12851274-85] Хаджар I, Котчен Т.А. (июль 2003 г.). «Тенденции в распространенности, осведомленности, лечении и контроле гипертонии в Соединенных Штатах, 1988-2000 гг.» . ДЖАМА . 290 (2): 199–206. дои : 10.1001/jama.290.2.199 . ПМИД 12851274 .

[oc23-86] Jump up to: ^а ^б ^с Гюнтер А., Ясотаран С., Вагаон А., Лоховский С., Пинто С., Ян Дж. и др. (сентябрь 2010 г.). «Микрофлюидная платформа для исследования структуры и функции мелких артерий» . Лаборатория на чипе . 10 (18): 2341–9. дои : 10.1039/c004675b . ПМЦ 3753293 . ПМИД 20603685 .

[87] Клабунде Р.Э. (2011). Концепции сердечно-сосудистой физиологии (2-е изд.). Липпинкотт, Уильямс и Уилкинс.

[88] Мариб Н., Хен К. (2006). Анатомия и физиология человека (7-е изд.).

[pmid31887664-89] Джунаид А., Тан Х., ван Реувейк А., Абулейла Ю., Велфрот П., ван Дуйнен В., Стам В., ван Зонневельд А.Дж., Ханкемайер Т., Машаги А. (январь 2020 г.). «Синдром геморрагического шока Эболы на чипе» . iScience . 23 (1): 100765. Бибкод : 2020iSci...23j0765J . дои : 10.1016/j.isci.2019.100765 . ПМК 6941864 . ПМИД 31887664 .

[pmid33241859-90] Тан Х., Абулейла Ю., Машаги А. (март 2021 г.). «Синдром геморрагического шока Ласса на чипе» . Биотехнология и биоинженерия . 118 (3): 1405–1410. дои : 10.1002/бит.27636 . ПМЦ 7983903 . ПМИД 33241859 .

[:0-91] Jump up to: ^а ^б Вуфуэр М., Ли Дж., Хур В., Чон Б., Ким Б.Дж., Чхве Т.Х., Ли С. (ноябрь 2016 г.). «Модель кожа на чипе, имитирующая воспаление, отек и медикаментозное лечение» . Научные отчеты . 6 (1): 37471. Бибкод : 2016NatSR...637471W . дои : 10.1038/srep37471 . ПМК 5116589 . ПМИД 27869150 .

[92] Александр Ф.А., Эггерт С., Вист Дж. (февраль 2018 г.). «Кожа на чипе: измерения трансэпителиального электрического сопротивления и внеклеточного закисления с помощью автоматизированного интерфейса воздух-жидкость» . Гены . 9 (2): 114. doi : 10.3390/genes9020114 . ПМЦ 5852610 . ПМИД 29466319 .

[:1-93] Jump up to: ^а ^б ^с ^д Ли С., Джин СП, Ким Й.К., Сунг Джи, Чунг Дж.Х., Сунг Дж.Х. (июнь 2017 г.). «Создание 3D многоклеточного микрофлюидного чипа для модели кожи in vitro». Биомедицинские микроустройства . 19 (2): 22. дои : 10.1007/s10544-017-0156-5 . ПМИД 28374277 . S2CID 24223520 .

[94] Сон Х.Дж., Лим Х.И., Чун В., Чхве К.С., Сунг Дж.Х., Сунг Г.И. (декабрь 2017 г.). «Изготовление безнасосного микрофлюидного чипа кожи из различных источников коллагена». Журнал промышленной и инженерной химии . 56 : 375–381. дои : 10.1016/j.jiec.2017.07.034 .

[:4-95] Jump up to: ^а ^б Шрирам Дж., Альберти М., Данчик Ю., Ву Б, Ву Р., Фэн З., Рамасами С., Бильярди П.Л., Бильярди-Ци М., Ван З. (май 2018 г.). «Полнослойная человеческая кожа на чипе с усиленным эпидермальным морфогенезом и барьерной функцией» . Материалы сегодня . 21 (4): 326–340. дои : 10.1016/j.mattod.2017.11.002 .

[96] Мохаммади М.Х., Хейдари Араги Б., Бейдаги В., Гераили А., Моради Ф., Джафари П., Джанмалеки М., Валенте К.П., Акбари М., Санати-Нежад А. (октябрь 2016 г.). «Платформы «Орган-на-чипе»: моделирование кожных заболеваний с использованием комбинированной тканевой инженерии и микрофлюидных технологий (Adv. Healthcare Mater. 19/2016)» . Передовые материалы по здравоохранению . 5 (19): 2454. doi : 10.1002/adhm.201670104 .

[:2-97] Jump up to: ^а ^б О'Нил А.Т., Монтейро-Ривьер Н.А., Уокер Г.М. (март 2008 г.). «Характеристика микрофлюидной культуры эпидермальных кератиноцитов человека» . Цитотехнология . 56 (3): 197–207. дои : 10.1007/s10616-008-9149-9 . ПМЦ 2553630 . ПМИД 19002858 .

[98] Рамадан Кью, Тинг ФК (май 2016 г.). «Микрофизиологическая иммунокомпетентная модель кожи человека in vitro». Лаборатория на чипе . 16 (10): 1899–908. дои : 10.1039/C6LC00229C . ПМИД 27098052 .

[:3-99] Jump up to: ^а ^б Атач Б., Вагнер И., Хорланд Р., Лаустер Р., Маркс У., Тоневицкий А.Г. и др. (сентябрь 2013 г.). «Кожа и волосы на чипе: модели кожи in vitro в сравнении с сохранением тканей ex vivo с помощью динамической перфузии» . Лаборатория на чипе . 13 (18): 3555–61. дои : 10.1039/c3lc50227a . ПМИД 23674126 .

[Ahn-100] Ан Дж., Юн MJ, Хон Ш., Ча Х., Ли Д., Ку Х.С., Ко Дж.Э., Ли Дж., О С., Чон Н.Л., Кан Ю.Дж. (сентябрь 2021 г.). «Трехмерный микроинженерный васкуляризированный эндометрий на чипе» . Хум Репрод . 36 (10): 2720–2731. дои : 10.1093/humrep/deab186 . ПМЦ 8450871 . ПМИД 34363466 .

[pmid24484880-101] Луни С., Серена Е., Эльвассор Н. (февраль 2014 г.). «Человек на чипе для развития терапии и фундаментальной науки». Современное мнение в области биотехнологии . 25 : 45–50. дои : 10.1016/j.copbio.2013.08.015 . ПМИД 24484880 .

[pmid15059006-102] Виравайдия К., Шулер М.Л. (2004). «Включение клеток 3T3-L1 для имитации биоаккумуляции в аналоговое устройство микромасштабной культуры клеток для исследований токсичности». Биотехнологический прогресс . 20 (2): 590–7. дои : 10.1021/bp034238d . ПМИД 15059006 . S2CID 32137006 .

[pmid19865724-103] Чжан С., Чжао З., Абдул Рахим Н.А., ван Ноорт Д., Ю Х. (ноябрь 2009 г.). «На пути к человеку на чипе: культивирование нескольких типов клеток на чипе с разделенным микроокружением». Лаборатория на чипе . 9 (22): 3185–92. дои : 10.1039/b915147h . ПМИД 19865724 .

[Zandi_ShafaghYouhannaKeulen2022-104] Занди Шафаг, Реза; Юханна, Соня; Кеулен, Джиббе; Шен, Джоан X.; Таебния, Найере; Прейсс, Лена К.; Кляйн, Кэтрин; Бюттнер, Флориан А.; Бергквист, Микаэль; ван дер Вейнгаарт, Воутер; Лаушке, Волкер М. (26 октября 2022 г.). «Биоинженерные перекрестные помехи между поджелудочной железой и печенью в микрожидкостном кокультуральном чипе идентифицируют признаки метаболического ответа человека при преддиабетической гипергликемии» . Передовая наука . 9 (34): 2203368. doi : 10.1002/advs.202203368 . eISSN 2198-3844 . ISSN 2198-3844 . ПМЦ 9731722 . PMID 36285680 .

[pmid21455183-105] Бейкер М. (март 2011 г.). «Модели тканей: живая система на чипе» . Природа . 471 (7340): 661–5. Бибкод : 2011Natur.471..661B . дои : 10.1038/471661a . ПМИД 21455183 . S2CID 205063351 .

[106] Эдингтон, Коллин Д.; Чен, Вэнь Ли Келли; Гейшекер, Эмили; Кассис, Тимоти; Соенксен, Луис Р.; Бхушан, Бридж М.; Фрик, Дункан; Киршнер, Джаред; Маасс, Кристиан; Цамандурас, Николаос; Вальдес, Хорхе (14 марта 2018 г.). «Взаимосвязанные микрофизиологические системы для количественных исследований в биологии и фармакологии» . Научные отчеты . 8 (1): 4530. Бибкод : 2018NatSR...8.4530E . дои : 10.1038/s41598-018-22749-0 . ISSN 2045-2322 . ПМК 5852083 . ПМИД 29540740 .

[pmid11859053-107] Робертс И., Кван И., Эванс П., Хейг С. (февраль 2002 г.). «Имеют ли эксперименты на животных информацию о здравоохранении человека? Наблюдения из систематического обзора международных экспериментов на животных по жидкостной реанимации» . БМЖ . 324 (7335): 474–6. дои : 10.1136/bmj.324.7335.474 . ПМЦ 1122396 . ПМИД 11859053 .

[pmid23645172-108] ван де Столпе А., ден Тундер Дж (сентябрь 2013 г.). «Отчет о семинаре «Органы на чипах: модели болезней человека». Лаборатория на чипе . 13 (18): 3449–70. дои : 10.1039/c3lc50248a . ПМИД 23645172 .

[109] «ФлуоСфера – Международная Конвенция БИО | БИО» . www.bio.org . Проверено 4 сентября 2023 г.

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]

[ 10 ]

[ 11 ]

[ 12 ]

[ 13 ]

[ 14 ]

[ 15 ]

[ 16 ]

[ 17 ]

[ 18 ]

[ 19 ]

[ 20 ]

[ 21 ]

[ 22 ]

[ 23 ]

[ 24 ]

[ 25 ]

[ 26 ]

[ 27 ]

[ 28 ]

[ 29 ]

[ 30 ]

[ 31 ]

[ 32 ]

[ 33 ]

[ 34 ]

[ 35 ]

[ 36 ]

[ 37 ]

[ 38 ]

[ 39 ]

[ 40 ]

[ 41 ]

[ 42 ]

[ 43 ]

[ 44 ]

[ 45 ]

[ 46 ]

[ 47 ]

[ 48 ]

[ 49 ]

[ 50 ]

[ 51 ]

[ 52 ]

[ 53 ]

[ 54 ]

[ 55 ]

[ 56 ]

[ 57 ]

[ 58 ]

[ 59 ]

[ 60 ]

[ 61 ]

[ 62 ]

[ 63 ]

[ 64 ]

[ 65 ]

[ 66 ]

[ 67 ]

[ 68 ]

[ 69 ]

[ 70 ]

[ 71 ]

[ 72 ]

[ 73 ]

[ 74 ]

[ 75 ]

[ 76 ]

[ 77 ]

[ 78 ]

[ 79 ]

[ 80 ]

[ 81 ]

[ 82 ]

[ 83 ]

[ 84 ]

[ 85 ]

[ 86 ]

[ 87 ]

[ 88 ]

[ 89 ]

[ 90 ]

[ 91 ]

[ 92 ]

[ 93 ]

[ 94 ]

[ 95 ]

[ 96 ]

[ 97 ]

[ 98 ]

[ 99 ]

[ 100 ]