Остеохондрогениторная клетка
Остеохондрогениторные клетки — это клетки-предшественники , которые возникают из мезенхимальных стволовых клеток (МСК) в костном мозге . Они обладают способностью дифференцироваться в остеобласты или хондроциты в зависимости от сигнальных молекул, воздействию которых они подвергаются, давая начало кости или хрящу соответственно. Остеохондрогениторные клетки важны для формирования и поддержания костей .
Открытие
[ редактировать ]Александр Фриденштейн и его коллеги впервые идентифицировали остеопрогениторные клетки во многих тканях млекопитающих, прежде чем были установлены какие-либо генетические или морфологические критерии для костного мозга или соединительных тканей. Остеопрогениторные клетки можно идентифицировать по их ассоциациям с существующими костными или хрящевыми структурами или по их расположению в эмбрионе, поскольку теперь известны места остеогенеза и хондрогенеза. [ 1 ]
Передача сигналов и дифференцировка клеток
[ редактировать ]Остеохондропрагенитор можно обнаружить между МСК и терминально дифференцированными остеобластами и хондроцитами. С помощью различных сигнальных молекул и комбинаций остеохондропрародители дифференцируются либо в остеобласты, либо в хондроциты.
Дифференцировка в хондроциты
[ редактировать ]Хондроциты присутствуют только в хряще, где они производят хрящевой матрикс для поддержания структуры. Sox9 , L-Sox5 и Sox6 необходимы для того, чтобы остеохондрогенитор подвергся хондроцитарной дифференцировке. Транскрипционный фактор Sox9 можно обнаружить во многих местах организма (поджелудочная железа, центральная нервная система, кишечник), а также во всех клетках-предшественниках хондроцитов, что позволяет предположить, что они важны в хондрогенезе . [ 3 ] [ 4 ]
Дифференцировка в остеобласты
[ редактировать ]Остеобласты — это клетки, которые группируются вместе, образуя единицы, называемые остеонами, для производства кости. Runx2 (который также может быть известен как Cbfa1) и Osx (цинковый палец, содержащий транскрипционный фактор) необходимы клеткам остеохондрогениторных клеток для дифференцировки в линию клеток остеобластов. Эти факторы также играют роль в созревании гипертрофических хондроцитов. [ 3 ] [ 5 ]
B-катенин
[ редактировать ]β-catenin канонического сигнального пути Wnt играет роль в определении судьбы клеток, поскольку он имеет решающее значение для остеобластогенеза и дифференцировки хондроцитов в остеобласты. Нокаут всего пути приводит к ранней эмбриональной гибели , поэтому в большинстве исследований такого рода использовалось условное нокаут пути. [ 2 ]
ТФР-β
[ редактировать ]Во время развития нижней челюсти большая часть ее формируется посредством внутримембранозного окостенения, при этом эндохондральное окостенение происходит в проксимальной области. TGF-β важен для пролиферации и дифференцировки клеток во время скелетогенеза. Во время этого процесса TGF-β может стимулировать дифференцировку либо в хондроциты, либо в остеобласты через сигнальные пути FGF , Msx1 и Ctgf . Общий нокаут гена TGF-β привел к смерти. Условная инактивация TGF-βr2 остеохондрогениторных клеток краниального нервного гребня приводила к более быстрой дифференцировке остеопрогениторов и дезорганизации хондрогенеза. [ 6 ]
TGF-β определяет и регулирует клеточные клоны во время эндохондрального окостенения посредством сигнальных путей Sox9 и Runx2. TGF-β будет действовать как стимулятор хондрогенеза и ингибитор дифференцировки остеобластов, блокируя фактор Runx2 посредством активации Smad3 . Sox9 стимулирует дифференцировку в хондроциты. Было обнаружено, что блокированные Sox9 клетки-предшественники остеохондроцитов экспрессируют маркерные гены остеобластов, перепрограммируя клетки в остеобластную линию. [ 6 ] [ 7 ]
Потеря передачи сигналов TGF-β приведет к снижению активности Sox9, но не предотвратит ее полностью, указывая тем самым, что должны существовать другие факторы и сигнальные пути, регулирующие активность Sox9. Как только активность Sox9 теряется, доминирует дифференцировка в остеобластную линию. [ 8 ]
Эмбриональное развитие
[ редактировать ]Считается, что благодаря сочетанию биохимических и биофизических стимулов незафиксированные стволовые клетки эмбриона подвергаются дифференцировке в определенные клеточные линии. Однако точный механизм и сигнальные пути до сих пор неясны. Исследования показали, что эмбриональные стволовые клетки более механочувствительны, чем их дифференцированные аналоги. Во время эмбрионального развития мезенхимальные клетки образуют клеточные структуры, известные как «конденсации». Эти клеточные единицы затем разовьются в скелетные и другие ткани, такие как хрящи, сухожилия, связки и мышечная ткань. [ нужна ссылка ]
Конденсации клеток-предшественников костной ткани могут агрегировать, рассеиваться или конденсироваться в зависимости от присутствующих сигналов, однако они все еще остаются в значительной степени неизвестными. В зависимости от различных эффектов клеточные конденсации могут дифференцироваться в остеогенные или хондроцитарные конденсации. [ нужна ссылка ]
Расположение конденсаций клеток-предшественников остеогенеза определяет клеточное происхождение раньше, чем это могут сделать сигнальные молекулы. Это связано с их положением относительно любых эпителиальных поверхностей. Остеобластические и хондрогенные конденсации различаются по своим биофизическим параметрам внутри эмбриона. Их расстояние по отношению к ближайшей эпителиальной поверхности будет определять клеточное происхождение. Например, конденсации остеобластов расположены ближе к эпителиальным поверхностям, поэтому они будут подвергаться большему количеству биофизических и биохимических раздражителей из-за близости и усиления межклеточных взаимодействий. [ 2 ] [ 9 ] [ 10 ]
Старение
[ редактировать ]Регенерационный потенциал скелетных клеток-предшественников снижается с возрастом. [ 11 ] Такое снижение потенциала регенерации связано с повышенным риском переломов костей с возрастом. Центральное место в снижении потенциала регенерации занимают скелетные стволовые клетки-предшественники, поскольку они ответственны за рост, регенерацию и восстановление костной ткани. [ 11 ] С возрастом функциональность взрослых стволовых клеток снижается по мере накопления повреждений ДНК и мутаций . [ 12 ]
Последствие дефектов остеохондрогениторных клеток
[ редактировать ]
Делеция гена Trsp в остеохондрогениторных клетках приводит к аномальному росту костей, задержке оссификации, хондронекрозу и карликовости. Общая делеция гена Trsp смертельна для эмбриона. Результаты этого исследования были использованы в качестве модели болезни Кашина-Бека . Кашина-Бека является результатом комбинаторных экологических факторов, вызванных такими факторами, как: токсичная плесень, загрязнение зерна микотоксинами и, главным образом, дефицит селена , который необходим для функции селенопротеина . Заболевание имеет симптомы, аналогичные симптомам, возникающим в результате нокаута гена Trsp. [ 13 ]
Потеря регулятора Pten киназного пути фосфатидилинозитол3' приводит к избыточному росту скелета и дисфункции ростовой пластинки из-за перепроизводства матрикса и ускоренной гипертрофической дифференцировки. [ 14 ]
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Брайан Кейт Холл (2005). Кости и хрящи: биология развития и эволюции скелета . Академическая пресса. стр. 150–. ISBN 978-0-12-319060-4 . Проверено 16 апреля 2010 г.
- ^ Jump up to: а б с Тейт, Мелисса Л. Нот; Томас Д. Фоллс; Сара Х. МакБрайд; Радхика Атит; Ульф Р. Кноте (2008). «Механическая модуляция судьбы остеохондрогениторных клеток» . Международный журнал биохимии и клеточной биологии . 40 (12): 2710–38. doi : 10.1016/j.biocel.2008.05.011 . ПМЦ 4427832 . ПМИД 18620888 .
- ^ Jump up to: а б Цзоу, Ли; Цзоу, Ли; Майгинд, Цзэн; Лю, Бюнгер (2007). «Молекулярный механизм определения судьбы остеохондропрародителей во время формирования кости». Тканевая инженерия . Достижения экспериментальной медицины и биологии. Том. 585. стр. 431–41. дои : 10.1007/978-0-387-34133-0_28 . ISBN 978-0-387-32664-1 . ПМИД 17120800 .
- ^ Лефевр, В; Берингер Р.Р.; де Кромбрюг Б (2001). «L-Sox5, Sox6 и Sox9 контролируют важные этапы пути дифференцировки хондроцитов» . Остеоартрит и хрящ . 9 (Приложение А): S69–75>. дои : 10.1053/joca.2001.0447 . ПМИД 11680692 .
- ^ Накашима, Кадзухиса; Бенуа де Кромбрюг (август 2003 г.). «Транкрипционные механизмы дифференцировки остеобластов и формирования костей». Тенденции в генетике . 19 (8): 458–466. дои : 10.1016/S0168-9525(03)00176-8 . ПМИД 12902164 .
- ^ Jump up to: а б Ока, Кёко; Ока, Сёдзи; Хосокава, Рёичи; Брингас, Пабло младший; Брокгоф, Ганс Кристиан II; Нонака, Кадзуаки; Чай, Ян (15 сентября 2008 г.). «Передача сигналов Dlx5, опосредованная TGF-β, играет решающую роль в определении линии остеохондрогениторных клеток во время развития нижней челюсти» . Биология развития . 321 (2): 303–9. дои : 10.1016/j.ydbio.2008.03.046 . ПМЦ 3378386 . ПМИД 18684439 .
- ^ Каваками, Ясухико; Хоакин Родригес-Леон; Джон Карлос Исписуа Бельмонте (декабрь 2006 г.). «Роль TGFβ и Sox9 во время хондрогенеза конечностей». Современное мнение в области клеточной биологии . 18 (6): 723–9. дои : 10.1016/j.ceb.2006.10.007 . ПМИД 17049221 .
- ^ Хьелмеланд, Анита Бортон; Стивен Х. Шиллинг; Син Го; Дэррил Куорлз; Сяо-Фань Ван (25 ноября 2005 г.). «Потеря Smad3-опосредованной негативной регуляции активности Runx2 приводит к изменению определения клеточной судьбы» . Молекулярно-клеточная биология . 25 (21): 9460–8. дои : 10.1128/MCB.25.21.9460-9468.2005 . ПМК 1265845 . ПМИД 16227596 .
- ^ Андерсон, Эрик Дж; Мелисса Л. Ноут Тейт (2008). «Идеализация геометрии и размеров околоклеточного жидкостного пространства приводит к глубокому недооценке нано-микромасштабных напряжений, вызываемых сопротивлением жидкости остеоцитам». Журнал биомеханики . 41 (8): 1736–46. doi : 10.1016/j.jbiomech.2008.02.035 . ПМИД 18482728 .
- ^ Макбрайд, Ш.; Водопад Т; Ноут Тейт ML (2008). «Модуляция формы и судьбы стволовых клеток B: механическая модуляция формы клеток и экспрессии генов». Тканевая инженерия, часть А. 14 (9): 1573–80. дои : 10.1089/ten.tea.2008.0113 . ПМИД 18774911 .
- ^ Jump up to: а б Манчинелли Л., Интини Дж. (2023). «Возрастное снижение регенерационного потенциала скелетных стволовых клеток/клеток-предшественников» . Фронт Физиол . 14 : 1087254. doi : 10.3389/fphys.2023.1087254 . ПМЦ 9931727 . ПМИД 36818437 .
- ^ Беркхальтер, доктор медицинских наук, Рудольф К.Л., Сперка Т. (сентябрь 2015 г.). «Нестабильность генома стареющих стволовых клеток — индукция и защитные механизмы» . Старение Res Rev. 23 (Часть А): 29–36. дои : 10.1016/J.arr.2015.01.004 . ПМК 4504031 . ПМИД 25668152 .
- ^ Дауни, СМ; Хортон CR; Карлсон Б.А.; Парсонс Т.Э.; Хэтфилд Д.Л.; Халлгримссон Б; Жирик фр. (август 2009 г.). «Специфичная для остеохондрогенитора делеция гена селеноцистеиновой тРНК, Trsp, приводит к хондронекрозу и аномальному развитию скелета: предполагаемая модель болезни Кашина-Бека» . ПЛОС Генетика . 5 (8): e1000616. дои : 10.1371/journal.pgen.1000616 . ПМК 2721633 . ПМИД 19696890 .
- ^ Форд-Хатчинсон, Элис Фиона; Али, Зенобия; Лайнс, Сьюзен Элизабет; Халлгримссон, Бенедикт; Бойд, Стивен Кайл; Жирик, Фрэнк Роберт (август 2007 г.). «Инактивация Pten в остеохондрогениторных клетках приводит к аномалиям эпифизарной ростовой пластинки и избыточному росту скелета». Журнал исследований костей и минералов . 22 (8): 1245–59. дои : 10.1359/jbmr.070420 . ПМИД 17456009 .