Стероидогенный острый регуляторный белок
| стероидогенный острый регуляторный белок | |||
|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||
| Символ | Звезда | ||
| Ген NCBI | 6770 | ||
| HGNC | 11359 | ||
| Омим | 600617 | ||
| Refseq | NM_000349 | ||
| Uniprot | P49675 | ||
| Другие данные | |||
| Локус | Хр. 8 P11.2 | ||
| |||
Стероидогенный острый регуляторный белок , обычно называемый Star ( Stard1 ), представляет собой транспортный белок , который регулирует перенос холестерина в митохондриях , который является стадией, ограничивающим скорость в выработке стероидных гормонов. Он в основном присутствует в стероидных клетках, включая клетки THECA и лютеальные клетки в яичнике , клетках Leydig в яичке и типах клеток в коре надпочечников .
Функция
[ редактировать ]Холестерин должен быть перенесен из внешней митохондриальной мембраны в внутреннюю мембрану, где цитохрома P450SCC фермент (CYP11A1) расщепляет боковую цепь холестерина, которая является первой ферментативной стадией во всех стероидных синтезах. Водная фаза между этими двумя мембранами не может быть пересечена липофильным холестерином, если только определенные белки не помогают в этом процессе. Исторически было предложено ряд белков для облегчения этого переноса, включая: белок с стеролом -носителем (SCP2), стероидогенный полипептид активатора (SAP), периферический бензодиазепин рецептор (PBR или белок трансаторного белка, TSPO) и Star. Теперь ясно, что этот процесс в первую очередь опосредуется действием звезды.
Механизм, с помощью которого звезда вызывает движение холестерина, остается неясным, поскольку он, по -видимому, действует снаружи митохондрий, и его вход в митохондрии заканчивает свою функцию. Различные гипотезы были продвинуты. Некоторые включают в себя звездную передачу холестерина, как шаттл. [ 1 ] [ 2 ] В то время как звезда может связать сам холестерин, [ 3 ] непомерное количество молекул холестерина, которые протеин передает, будет указывать на то, что он должен будет действовать как холестериновый канал вместо трансфера. Другое представление состоит в том, что он вызывает выгнать холестерина из внешней мембраны до внутренней (десорбция холестерина). [ 4 ] Star может также способствовать образованию сайтов контакта между внешними и внутренними митохондриальными мембранами, чтобы обеспечить приток холестерина. Другой предполагает, что звезда действует в сочетании с PBR, вызывая движение CL − из митохондрий, чтобы облегчить формирование сайта контакта. Тем не менее, доказательства взаимодействия между Star и PBR остаются неуловимыми.
Структура
[ редактировать ]У людей ген для звезды находится на хромосоме 8p11.23 [ 5 ] и белок имеет 285 аминокислот. Сигнальная последовательность звезды, которая нацелена на ее митохондрии, обрезана двумя шагами с импортом в митохондрии. Фосфорилирование в серине в позиции 195 увеличивает его активность. [ 6 ]
Домен звезды, важной для продвижения переноса холестерина, является связанный с звездой домен переноса (начальный домен). Star является прототипическим членом семейства белков стартовых доменов и, таким образом, также известна как Stard1 для «стартового домена, содержащего белок 1». [ 7 ] Предполагается, что начальный домен образует карман в звезде, который связывает отдельные молекулы холестерина для доставки с p450SCC .
Самый близкий гомолог для звезды - MLN64 (Stard3). [ 8 ] Вместе они составляют подсемейство Start1/D3 белков, содержащих домен, содержащие домен.
Производство
[ редактировать ]Star - это митохондриальный белок, который быстро синтезируется в ответ на стимуляцию клетки для получения стероидов. Гормоны, которые стимулируют его продукцию, зависят от типа клеток и включают лютеинизирующий гормон (LH), АКТГ и ангиотензин II .
На клеточном уровне звезда синтезируется, как правило, в ответ на активацию системы CAMP Second Messenger , хотя другие системы могут участвовать даже независимо от лагеря . [ 9 ]
На данный момент звезда была обнаружена во всех тканях, которые могут продуцировать стероиды, включая кору надпочечников , гонады , мозг и нечеловеческую плаценту . [ 10 ] Одним из известных исключений является человеческая плацента.
Вещества, которые подавляют звездную активность, как и перечисленные ниже, могут вызвать эндокринные нарушения эффектов, включая измененные уровни стероидных гормонов и фертильность.
- Алкоголь [ 11 ]
- Дег [ 12 ] и DBP [ 13 ]
- Перметрин [ 14 ] и циперметрин [ 15 ]
- ДЕС и Арсенит [ 16 ]
- BPA
Патология
[ редактировать ]Мутации в гене для звезды вызывают липоидную врожденную гиперплазию надпочечников (липоид CAH), при которой пациенты продуцируют мало стероидов и могут умереть вскоре после рождения. [ 10 ] Мутации, которые менее сильно влияют на функцию звезды, приводят к неклассическому липоидному CAH или семейному дефициту глюкокортикоидов типа 3. [ 17 ] [ 18 ] Все известные мутации нарушают функцию звезды, изменяя ее начальный домен. В случае звездной мутации фенотип не присутствует до рождения, поскольку плацентарный стероидогенез человека не зависит от звезды.
На клеточном уровне отсутствие звезды приводит к патологическому накоплению липидов в клетках, особенно заметно в коре надпочечников, как видно на мышиной модели. Яички не разбиты , и резидентные стероидогенные клетки лейдига умеренно поражаются. В начале жизни яичник пощадится, поскольку он не выражает звезду до полового созревания. После полового созревания отмечены накопления липидов и отличительные признаки неисправности яичников. [ Цитация необходима ]
Стар-независимый стероидогенез
[ редактировать ]Хотя потеря функциональной звезды у человека и мыши катастрофически снижает выработку стероидов, она не устраняет все это, что указывает на существование независимых от звездных путей для генерации стероидов. Помимо человеческой плаценты , эти пути считаются незначительными для эндокринной продукции.
Неясно, какие факторы катализируют независимый от звезды стероидогенез. Кандидаты включают оксистеролы , которые могут быть свободно преобразованы в стероид [ 19 ] и повсеместный MLN64 .
Новые роли
[ редактировать ]Недавние результаты показывают, что Star может также привести холестерин во втором митохондриальном ферменте, стерол 27-гидроксилазе . Этот фермент превращает холестерин в 27-гидроксихолестерин. Таким образом, это может быть важно для первого шага в одном из двух путей для выработки кислот печени желчных (альтернативный путь). [ 20 ]
Свидетельство также показывает, что присутствие звезды в типе иммунной клеток , макрофага , где он может стимулировать выработку 27-гидроксихолестерина. [ 21 ] [ 22 ] В этом случае 27-гидроксихолестерин может быть полезным в отношении производства воспалительных факторов, связанных с сердечно-сосудистыми заболеваниями . Важно отметить, что ни одно исследование еще не обнаружило связь между потерей звезды и проблемами в производстве желчной кислоты или повышенным риском сердечно -сосудистых заболеваний.
Недавно было обнаружено, что звезда экспрессируется в фибробластах сердца в ответ на ишемическое повреждение из -за инфаркта миокарда. В этих клетках он не имеет видимой стероидогенной активности de novo, о чем свидетельствует отсутствие ключевых стероидогенных ферментов цитохрома P450 расщепление боковой цепи (CYP11A1) и 3 бета -гидроксистероиддегидрогеназы (3βHSD). Было обнаружено, что звезда оказывает антиапоптотическое влияние на фибробласты, что может позволить им пережить начальный стресс инфаркта, дифференцировать и функционировать в восстановлении тканей в месте инфаркта. [ 23 ]
История
[ редактировать ]Звездный белок был впервые идентифицирован, охарактеризован и назван Дугласом Стокко в Центре медицинских наук Техасского технического университета в 1994 году. [ 24 ] Роль этого белка в липоидном CAH была подтверждена в следующем году в сотрудничестве с Уолтером Миллером в Калифорнийском университете в Сан -Франциско . [ 25 ] Вся эта работа следует за первоначальными наблюдениями за появлением этого белка и его фосфорилированной формы, совпадающего с факторами, которые вызывали выработку стероидов на Nanette Orme-Johnson, находясь в Университете Тафтса . [ 26 ]
Смотрите также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Kallen CB, Billheimer JT, Summers SA, Stayrok SE, Lewis M, Strauss III JF (октябрь 1998 г.). «Стероидогенный острый регуляторный белок (Star) - это белок переноса стерола» . Дж. Биол. Химический 273 (41): 26285–8. doi : 10.1074/jbc.273.41.26285 . PMID 9756854 .
- ^ Bose HS, Whittal RM, Baldwin MA, Miller WL (июнь 1999 г.). «Активная форма стероидогенного острого регуляторного белка, Star, по -видимому, является расплавленной глобулой» . Прокурор Нат. Академический Наука США . 96 (13): 7250–5. Bibcode : 1999pnas ... 96.7250b . doi : 10.1073/pnas.96.13.7250 . PMC 22068 . PMID 10377400 .
- ^ Roostaee A, Barbar E, Lehoux JG, Lavigne P (июнь 2008 г.). «Связывание холестерина является предпосылкой для активности стероидогенного острого регуляторного белка (Star)». Биохимия. Дж . 412 (3): 553–62. doi : 10.1042/bj20071264 . PMID 18341481 .
- ^ Кристенсон Л.К., Штраус III JF (2001). «Стероидогенный острый регуляторный белок: обновление его регуляции и механизма действия». Архи Медик Резерв 32 (6): 576–86. doi : 10.1016/s0188-4409 (01) 00338-1 . PMID 11750733 .
- ^ Уильямс С.В., Платт Ф.М., Херст К.Д., Эйвейард Дж.С., Тейлор С.Ф., Полюс Дж.С., Гарсия М.Дж., Ноулз М.А. (2010). «Анализ с высоким разрешением геномного изменения на руке хромосомы 8p при уротелия рак» . Гены, хромосомы и рак . 49 (7): 642–659. doi : 10.1002/gcc.20775 . PMID 20461757 . S2CID 29971371 .
- ^ Arakane F, King Sr, Du Y, Kallen CB, Walsh LP, Watari H, Stocco DM, Strauss JF (декабрь 1997 г.). «Фосфорилирование стероидогенного острого регуляторного белка (STAR) модулирует его стероидогенную активность» . Дж. Биол. Химический 272 (51): 32656–62. doi : 10.1074/jbc.272.51.32656 . PMID 9405483 .
- ^ Ponting CP, Aravind L (апрель 1999 г.). «Начало: липид-связывающий домен в Star, HD-Zip и сигнальных белках». Тенденции Biochem. Наука 24 (4): 130–2. doi : 10.1016/s0968-0004 (99) 01362-6 . PMID 10322415 .
- ^ Alpy F, Tomasetto C (июнь 2006 г.). «MLN64 и Mentho, два медиатора эндосомального переноса холестерина». Биохимия. Соц Транс . 34 (Pt 3): 343–5. doi : 10.1042/bst0340343 . PMID 16709157 .
- ^ Stocco DM, Wang X, Jo Y, Manna PR (ноябрь 2005 г.). «Множественные сигнальные пути, регулирующие стероидогенез и стероидогенный острый регуляторный белок, более сложный, чем мы думали» . Молекулярная эндокринология . 19 (11): 2647–59. doi : 10.1210/me.2004-0532 . PMID 15831519 .
- ^ Jump up to: а беременный Bhangoo A, Anhalt H, Ten S, King Sr (март 2006 г.). «Фенотипические изменения в липоидной врожденной гиперплазии надпочечников». Педиатр Эндокринол Преподобный . 3 (3): 258–71. PMID 16639391 .
- ^ Шривастава В.К., Виджаян Е., Хани Дж. К., Деес В.Л. (октябрь 2005 г.). «Влияние этанола на фолликул, стимулирующий гормон, индуцированный стероидогенным острым регуляторным белком (STAR) в культивируемых клетках гранулеза крысы». Алкоголь 37 (2): 105–11. doi : 10.1016/j.alcohol.2006.01.001 . PMID 16584974 .
- ^ Kariyazono Y, Taura J, Hattori Y, Ishii Y, Narimatsu S, Fujimura M, Takeda T, Yamada H (декабрь 2015). «Влияние воздействия утробного воздействия на эндокринные разрушители на стероидогенез плода, управляемый осью гипофиза-гонада: исследование у крыс с использованием различных способов введения» . Журнал токсикологических наук . 40 (6): 909–16. doi : 10.2131/jts.40.909 . PMID 26558472 .
- ^ Motohashi M, Wempe MF, Mutou T, Okmama Y, Kansaku N, Takahashi H, Ikegami M, Asari M, Wakui S (2016). « При экспонированном утробном фталате фталат индуцирует доза, связанные с возрастными изменениями морфологии и тестостероно -биосинтез ферментов/связанные с ними белки митохондрий клеток Лейдига у крыс» . Журнал токсикологических наук . 41 (2): 195–206. doi : 10.2131/jts.41.195 . PMID 26961603 . (Втянут, см doi : 10.2131/jts.48.r1 , PMID 37286496 )
- ^ Jin Y, Liu J, Wang L, Chen R, Zhou C, Yang Y, Liu W, Fu Z (2012). «Воздействие перметрина во время полового созревания может энантиоселективно индуцировать репродуктивную токсичность у мышей». Environment International . 42 : 144–151. doi : 10.1016/j.envint.2011.05.020 . ISSN 0160-4120 . PMID 21745691 .
- ^ Wang H, Wang Q, Zhao Xf, Liu P, Meng Xh, Yu T, Ji YL, Zhang H, Zhang C, Zhang Y, Xu DX (2009). «Воздействие циперметрина во время полового созревания нарушает синтез тестостерона посредством подавления звезды в яичках мыши». Архив токсикологии . 84 (1): 53–61. doi : 10.1007/s00204-009-0479-y . ISSN 0340-5761 . PMID 19862501 . S2CID 22210562 .
- ^ Кларк Б.Дж., Кохрум Р.К. (2007). «Стероидогенный острый регуляторный белок как мишень для эндокринной разрушения в мужском размножении». Обзоры метаболизма наркотиков . 39 (2–3): 353–370. doi : 10.1080/03602530701519151 . PMID 17786626 . S2CID 26531354 .
- ^ Бейкер Б. Б., Лин Л., Ким С.Дж., Раза Дж., Смит К.П., Миллер В.Л., Ашерманн Дж.С. (декабрь 2006 г.). «Неклассическая врожденная гиперплазия надпочечников: новое заболевание стероидогенного острого регуляторного белка с очень поздним представлением и нормальными мужскими гениталиями» . J. Clin. Эндокринол. Метаб. 91 (12): 4781–5. doi : 10.1210/jc.2006-1565 . PMC 1865081 . PMID 16968793 .
- ^ Metherell LA, Naville D, Halaby G, Begeot M, Huebner A, Nürnberg G, Nürnberg P, Green J, Tomlinson JW, Krone NP, Lin L, Racine M, Berney DM, Achermann JC, Arlt W, Clark AJ (Octaber 2009 ) «Неклассическая липоидная врожденная гиперплазия надпочечников, маскирующаяся под семейный дефицит глюкокортикоидов» . J. Clin. Эндокринол. Метаб. 94 (10): 3865–3871. Doi : 10.1210/jc.2009-0467 . PMC 2860769 . PMID 19773404 .
- ^ Hutson JC (январь 2006 г.). «Физиологические взаимодействия между макрофагами и клетками лейдига» . Эксплуат Биол. Медик (Мэйвуд) . 231 (1): 1–7. doi : 10.1177/153537020623100101 . PMID 16380639 . S2CID 43006988 .
- ^ Hall EA, Ren S, Hylemon PB, Rodriguez-Agudo D, Redford K, Marques D, Kang D, Gil G, Pandak Wm (апрель 2005 г.). «Обнаружение стероидогенного острого регуляторного белка, Star, в клетках печени человека». Biochim Biophys Acta . 1733 (2–3): 111–119. doi : 10.1016/j.bbalip.2005.01.004 . PMID 15863358 .
- ^ Ma Y, Ren S, Pandak WM, Li X, Ning Y, Lu C, Zhao F, Yin L (декабрь 2007 г.). «Влияние воспалительных цитокинов на стероидогенный острый регуляторный белок в макрофагах». Воспаление Res . 56 (12): 495–501. doi : 10.1007/s00011-007-6133-3 . PMID 18210233 . S2CID 21308251 .
- ^ Тейлор Дж. М., Бортвик Ф., Варфоломей С., Грэм А (июнь 2010 г.). «Сверхэкспрессия стероидогенного острого регуляторного белка увеличивает отток холестерина макрофага до аполипопротеина ИИ». Cardiovasc Res . 86 (3): 526–534. doi : 10.1093/cvr/cvq015 . PMID 20083572 .
- ^ Анука Е., Йивги-Ахана Н., Эймерл С., Гарфинкель Б., Меламед-Бук Н., Чепуркол Е., Аравот Д., Зинман Т., Шейнберг А., Хоххаузер Е., Орли Дж (сентябрь 2013 г.). «Индуцированный индуцированный стероидогенный острый регуляторный белок: роль выживания в фибробластах сердца» . Мол Эндокринол . 27 (9): 1502–1517. doi : 10.1210/me.2013-1006 . PMC 5415234 . PMID 23831818 .
- ^ Кларк Б.Дж., Уэллс Дж., Кинг С.Р., Стокко Д.М. (ноябрь 1994). «Очистка, клонирование и экспрессия нового лютеинизирующего гормон-индуцированного митохондриального белка в клетках Leydig MA-10 мыши Leydig. Характеристика стероидогенного острого регуляторного белка (Star)» . J Biol Chem . 269 (45): 28314–28322. doi : 10.1016/s0021-9258 (18) 46930-x . PMID 7961770 .
- ^ Lin D, Sugawara T, Strauss III JF, Clark BJ, Stocco DM, Saenger P, Rogol A, Miller WL (март 1995 г.). «Роль стероидогенного острого регуляторного белка в надпочечниках и гонадном стероидогенезе». Наука . 267 (5205): 1828–1831. Bibcode : 1995sci ... 267.1828L . doi : 10.1126/science.7892608 . PMID 7892608 .
- ^ Krueger RJ, Orme-Johnson NR (август 1983 г.). «Острая адренокортикотропная гормональная стимуляция кортикостероидоидогенеза надпочечников» . J Biol Chem . 258 (16): 10159–10167. doi : 10.1016/s0021-9258 (17) 44619-9 . PMID 6309771 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- Стероидогенный+Острый+Регуляторный+Белок в Национальной библиотеке Медицинской библиотеки Медицинской библиотеки Медицинской медицины (Mesh)