Гремлин (белок)
| Gremlin 1, суперсемейство Cysteine Knot, гомолог (Xenopus laevis) | |||
|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||
| Символ | Грем1 | ||
| Альт. символы | CKTSF1B1 | ||
| Ген NCBI | 26585 | ||
| HGNC | 2001 | ||
| Омим | 603054 | ||
| Refseq | NM_013372 | ||
| Uniprot | O60565 | ||
| Другие данные | |||
| Локус | Хр. 15 Q11-13 | ||
| |||
| Gremlin 2, суперсемейство Cysteine Knot, гомолог (Xenopus laevis) | |||
|---|---|---|---|
| Identifiers | |||
| Symbol | GREM2 | ||
| NCBI gene | 64388 | ||
| HGNC | 17655 | ||
| OMIM | 608832 | ||
| RefSeq | NM_022469 | ||
| UniProt | Q9H772 | ||
| Other data | |||
| Locus | Chr. 1 q43 | ||
| |||
Gremlin является ингибитором в сигнальном пути Beta TGF . В первую очередь он ингибирует морфогенез костей и участвует в расстройствах повышенного образования костей и нескольких раковых заболеваний.
Структура
[ редактировать ]Gremlin1, ранее известный как DRM, представляет собой высоко консервативную 20,7 кДа, 184 аминокислотного гликопротеина семейства DAN и является священным белком из цистеина. [ 1 ] [ 2 ] Gremlin1 был впервые идентифицирован в дифференциальном скрининге как транскрипционного пониженного гена в эмбриональных фибробластах крыс, транскрированных транскретизируемых. [ 3 ]
Функция
[ редактировать ]Gremlin1 (Grem1) is known for its antagonistic interaction with bone morphogenetic proteins (BMPs) in the TGF beta signaling pathway. Grem1 inhibits predominantly BMP2 and BMP4 in limb buds and functions as part of a self-regulatory feedback signaling system, which is essential for normal limb bud development and digit formation.[4][5][6] Inhibition of BMPs by Grem1 in limb buds allows the transcriptional up-regulation of the fibroblast growth factors (FGFs) 4 and 8 and sonic hedgehog (SHH) ligands, which are part of the signaling system that controls progression of limb bud development.[7][8] Grem1 regulation of BMP4 in mice embryos is also essential for kidney and lung branching morphogenesis.[9][10]
Fetal Development
[edit]While GREM1 functions as a BMP antagonist during limb bud formation, it also functions as a pro-angiogenic molecule. As stated above, GREM1 is a member of the cysteine-knot superfamily similar to vascular endothelial growth factor (VEGF). Both molecules are capable of binding to the VEGF receptor to activate vascular differentiation and proliferation during development.[11] In the absence of GREM1, it is possible to see unregulated bone growth as there is no inhibitory signal to regulate the bone morphogenetic proteins. Gremlin1 also plays a role in the epithelial-mesenchymal transition (EMT). Although this is an important process for neural tube development and other fetal structures, it is also a necessary process for tumor metastasis as it can activate the TGF beta pathway in the event of an overexpression of GREM1. This has made GREM1 the proposed target for cancer therapeutics, however, more research is necessary before any major steps are taken. [12]
Clinical significance
[edit]Cancer
[edit]Data from microarrays of cancer and non-cancer tissues suggest that grem1 and other BMP antagonists are important in the survival of cancer stroma and proliferation in some cancers.[13] Grem1 expression is found in many cancers and is thought to play important roles in uterine cervix, lung, ovary, kidney, breast, colon, pancreas, and sarcoma carcinomas. More specifically, the Grem1 binding site (between residues 1 to 67) interacts with the binding protein YWHAH, (whose binding site for Grem1 is between residues 61-80) and is seen as a potential therapeutic and diagnostic target against human cancers.[3]
Grem1 also plays a BMP-dependent role in angiogenesis on endothelium of human lung tissue, which implies a role for Grem1 in the development of cancer.[2]
Bone
[edit]Deletion of Grem1 in mice after birth increased bone formation and increased trabecular bone volume, whereas overexpression causes inhibition of bone formation and osteopenia.[1][14] Conditional deletion of one copy of Grem1 does not produce an abnormal phenotype and deletion of both copies causes only a small difference in phenotype in one-month-old male mice, but this difference cannot be observed after 3 months of age.[14]
Grem1 plays an important role in bone development and a lesser known function later in adulthood. Overexpression of Grem1 decreases osteoblast differentiation or the inhibition of bone formation and the ability for bone remodeling.[1] In addition, overexpression of Grem1 in the mouse limb bud inhibits BMP signaling which can lead to digit loss as well as polydactyly.[15] Overexpression of grem1 in stromal and osteoblastic cells in addition to the inhibition of BMP, grem 1 inhibits activation of Wnt/β-catenin signaling activity. The interaction between Grem1 and the Wnt signaling pathway is not fully understood.[14]
Transcriptional regulation
[edit]Cis-regulatory modules (CRMs) regulate when and where Grem1 is transcribed. It has been reported that a CRM acts as both a silencer and activator for Grem1 transcription in the mouse limb bud.[16] There are additional CRMs that regulate Grem1 transcription.[17]
References
[edit]- ^ Jump up to: a b c Gazzerro E, Pereira RC, Jorgetti V, Olson S, Economides AN, Canalis E (2005). "Skeletal overexpression of gremlin impairs bone formation and causes osteopenia". Endocrinology. 146 (2): 655–65. doi:10.1210/en.2004-0766. PMID 15539560.
- ^ Jump up to: a b Stabile H, Mitola S, Moroni E, Belleri M, Nicoli S, Coltrini D, Peri F, Pessi A, Orsatti L, Talamo F, Castronovo V, Waltregny D, Cotelli F, Ribatti D, Presta M (2007). "Bone morphogenic protein antagonist Drm/gremlin is a novel proangiogenic factor". Blood. 109 (5): 1834–40. doi:10.1182/blood-2006-06-032276. hdl:11379/29323. PMID 17077323.
- ^ Jump up to: a b Namkoong H, Shin SM, Kim HK, Ha SA, Cho GW, Hur SY, Kim TE, Kim JW (2006). "The bone morphogenetic protein antagonist gremlin 1 is overexpressed in human cancers and interacts with YWHAH protein". BMC Cancer. 6: 74. doi:10.1186/1471-2407-6-74. PMC 1459871. PMID 16545136.
- ^ Zúñiga A, Haramis AP, McMahon AP, Zeller R (1999). "Signal relay by BMP antagonism controls the SHH/FGF4 feedback loop in vertebrate limb buds". Nature. 401 (6753): 598–602. Bibcode:1999Natur.401..598Z. doi:10.1038/44157. PMID 10524628. S2CID 4372393.
- ^ Zuniga A, Michos O, Spitz F, Haramis AP, Panman L, Galli A, Vintersten K, Klasen C, Mansfield W, Kuc S, Duboule D, Dono R, Zeller R (2004). "Mouse limb deformity mutations disrupt a global control region within the large regulatory landscape required for Gremlin expression". Genes Dev. 18 (13): 1553–64. doi:10.1101/gad.299904. PMC 443518. PMID 15198975.
- ^ Bénazet JD, Bischofberger M, Tiecke E, Gonçalves A, Martin JF, Zuniga A, Naef F, Zeller R (2009). "A self-regulatory system of interlinked signaling feedback loops controls mouse limb patterning". Science. 323 (5917): 1050–3. Bibcode:2009Sci...323.1050B. doi:10.1126/science.1168755. PMID 19229034. S2CID 25309127.
- ^ Khokha MK, Hsu D, Brunet LJ, Dionne MS, Harland RM (2003). "Gremlin is the BMP antagonist required for maintenance of Shh and Fgf signals during limb patterning". Nat. Genet. 34 (3): 303–7. doi:10.1038/ng1178. PMID 12808456. S2CID 19761724.
- ^ Michos O, Panman L, Vintersten K, Beier K, Zeller R, Zuniga A (2004). "Gremlin-mediated BMP antagonism induces the epithelial-mesenchymal feedback signaling controlling metanephric kidney and limb organogenesis". Development. 131 (14): 3401–10. doi:10.1242/dev.01251. PMID 15201225.
- ^ Мичос О., Гонсалвес А., Лопес-Риос Дж., Тикке Е., Найллат Ф., Биер К., Галли А., Вайнио С., Зеллер Р. (2007). «Снижение активности BMP4 с помощью Gremlin 1 позволяет передавать сигнализацию обратной связи GDNF/WNT11 во время морфогенеза ветвления почки». Разработка . 134 (13): 2397–405. doi : 10.1242/dev.02861 . PMID 17522159 . S2CID 7867216 .
- ^ Ши В., Чжао Дж., Андерсон К.Д., Уорбертон Д. (2001). «Gremlin негативно модулирует индукцию BMP-4 эмбрионального морфогенеза разветвления легких мыши». Являюсь. J. Physiol. Клетка легких мол. Физиол . 280 (5): L1030–9. doi : 10.1152/ajplung.2001.280.5.l1030 . PMID 11290528 . S2CID 16350339 .
- ^ Elemam NM, Malek AI, Mahmoud EE, El-Huneidi W, Talaat IM (2022-01-28). «Понимание роли Gremlin-1, костного морфогенного белкового антагониста, в инициации и прогрессировании рака» . Биомедицины . 10 (2): 301. doi : 10.3390/biomedicines10020301 . ISSN 2227-9059 . PMC 8869528 . PMID 35203511 .
- ^ Li D, Yuan D, Shen H, Mao X, Yuan S, Liu Q (2019-10-21). «Gremlin-1: эндогенный антагонист BMP индуцирует эпителиально-мезенхимальный переход и мешает перераспределению в клетках RPE плода с повторными ранами» . Молекулярное зрение . 25 : 625–635. ISSN 1090-0535 . PMC 6817737 . PMID 31700227 .
- ^ Sneddon JB, Zhen HH, Montgomery K, Van de Rijn M, Tward AD, West R, Gladstone H, Chang Hy , Morganroth GS, Oro Ae, Brown Po (2006). «Антагонист морфогенетического белка костей Gremlin 1 широко экспрессируется стромальными клетками, ассоциированными с раком, и может способствовать пролиферации опухолевых клеток» . Прокурор Нат. Академический Наука США . 103 (40): 14842–7. Bibcode : 2006pnas..10314842S . doi : 10.1073/pnas.0606857103 . PMC 1578503 . PMID 17003113 .
- ^ Jump up to: а беременный в Gazzerro E, Smerdel-Ramoya A, Zanotti S, Stadmeyer L, Durant D, Economides AN, Canalis E (2007). «Условная делеция Gremlin вызывает временное увеличение образования костей и костной массы» . Дж. Биол. Химический 282 (43): 31549–57. doi : 10.1074/jbc.m701317200 . PMID 17785465 .
- ^ Жаклин Л. Норри, Джордан П. Левандовски, Кортни М. Боулдин, Смита Амарнатх, Цян Ли, Марта С. Вокес, Лорен Ир Эрлих, Брайан Д. Харф, Стивен А. Вокс. Динамика передачи сигналов BMP в мезенхиме и полидактилии (2014). Биология развития 393, выпуск 2, страницы 270–281
- ^ Li, Q., Lewandowski, JP, Powell, MB, Norrie, JL, CHO, SH и Vokes, S. A (2014). Глизатор GLI необходим для надежных репрессий Гремлина в зародышевой зарождениях позвоночных. Разработка 141, 1906–14
- ^ Zuniga, A., Laurent, F., Lopez-Rios, J., Klasen, C., Matt, N. and Zeller, R. (2012). Консервативные цис-регуляторные области в большем геномном ландшафтном контроле SHH и BMP-регулируемой экспрессии gremlin1 в зачатках конечностей мыши. BMC Dev. Биол. 12, 23
Внешние ссылки
[ редактировать ]- Grem1+белок,+человек в Национальной медицинской библиотеке Медицинской библиотеки США (Mesh)
- Grem2+белок,+человек в Национальной медицинской библиотеке Медицинской библиотеки США (Mesh)