Открытие и разработка статинов
Открытие ингибиторов ГМГ-КоА (3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА) редуктазы, называемых статинами , стало прорывом в профилактике гиперхолестеринемии и связанных с ней заболеваний. Гиперхолестеринемия считается одним из основных факторов риска атеросклероза , который часто приводит к сердечно-сосудистым , цереброваскулярным и периферическим сосудистым заболеваниям. [ 1 ] Статины подавляют синтез холестерина в организме, что приводит к снижению уровня холестерина в крови, что, как считается, снижает риск развития атеросклероза и вызванных им заболеваний. [ 2 ]
История
[ редактировать ]В середине 19 века немецкий патологоанатом Рудольф Вирхов обнаружил, что холестерин можно найти в стенках артерий людей, умерших от окклюзионных сосудистых заболеваний, таких как инфаркт миокарда . Было обнаружено, что холестерин ответственен за утолщение стенок артерий и, таким образом, за уменьшение радиуса артерий, что в большинстве случаев приводит к гипертонии и повышенному риску окклюзионных сосудистых заболеваний. [ 2 ]
В 1950-х годах исследование сердца во Фрамингеме, проведенное Добером, выявило корреляцию между высоким уровнем холестерина в крови и ишемической болезнью сердца . В результате этого исследования исследователи изучили новый способ снижения уровня холестерина в крови без изменения диеты и образа жизни субъектов, страдающих повышенным уровнем холестерина в крови. Основная цель заключалась в подавлении биосинтеза холестерина в организме. Следовательно, HMG-CoA-редуктаза (HMGR) стала естественной мишенью. Было обнаружено, что HMGR является , лимитирующим скорость ферментом биосинтеза холестерина. При ингибировании HMGR не происходит накопления потенциально токсичных предшественников, поскольку гидроксиметилглутарат растворим в воде и существуют альтернативные метаболические пути его распада. [ 2 ] [ 3 ]
В 1970-х годах японский микробиолог Акира Эндо впервые обнаружил натуральные продукты с мощным ингибирующим действием на HMGR в ферментационном бульоне Penicillium citrinum во время поиска противомикробных средств . Первый продукт получил название компактин ( ML236B или мевастатин ). Испытания на животных показали очень хороший ингибирующий эффект, как и в клинических испытаниях , однако в долгосрочном исследовании токсичности на собаках он приводил к токсическим эффектам при более высоких дозах и в результате считался слишком токсичным для назначения людям. В 1978 году Альфред Альбертс и его коллеги из исследовательских лабораторий Merck обнаружили новый натуральный продукт в ферментативном бульоне Aspergillus terreus , их продукт показал хорошее ингибирование HMGR, и они назвали продукт мевинолином , который позже стал известен как ловастатин . [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ]
Споры по поводу холестерина начались с самого начала продвижения статинов. [ 2 ]
Механизм
[ редактировать ]Статины являются конкурентными антагонистами ГМГ-КоА, поскольку они напрямую конкурируют с эндогенным субстратом за полость активного центра ГМГР. Статины также неконкурентны с косубстратом НАДФН (никотинамидадениндинуклеотидфосфат). [ 5 ] Блокируя фермент HMGR, они ингибируют синтез холестерина по мевалонатному пути . Конечным результатом является снижение уровней ЛПНП (липопротеинов низкой плотности) , ТГ (триглицеридов) и общего холестерина, а также повышение уровней ЛПВП (липопротеинов высокой плотности) в сыворотке . [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ]
Интерактивная карта маршрутов
[ редактировать ]Нажмите на гены, белки и метаболиты ниже, чтобы перейти к соответствующим статьям. [ § 1 ]
- ^ Интерактивную карту маршрутов можно редактировать на WikiPathways: «Statin_Pathway_WP430» .
Разработка препарата статина
[ редактировать ]Идеальный статин должен обладать следующими свойствами: [ 6 ]
- Высокое сродство к активному центру фермента
- Выраженная селективность поглощения печеночными клетками по сравнению с непеченочными клетками.
- Низкая системная доступность активных ингибирующих эквивалентов
- Сравнительно длительный эффект.
Одной из основных целей разработки статинов является избирательное ингибирование HMGR в печени, поскольку синтез холестерина в непеченочных клетках необходим для нормального функционирования клеток, а ингибирование непеченочных клеток может быть вредным. [ 7 ]
Статиновый фармакофор
[ редактировать ]
Важными структурными компонентами всех статинов являются единица дигидроксигептановой кислоты и кольцевая система с различными заместителями . статина Фармакофор представляет собой модифицированный компонент гидроксиглутаровой кислоты, который структурно подобен эндогенному субстрату HMG-КоА и промежуточному состоянию переходного состояния мевальдил-КоА (рис. 1). Фармакофор статина связывается с тем же активным центром, что и субстрат HMG-CoA, и ингибирует фермент HMGR. Также было показано, что HMGR является стереоселективным , и в результате все статины должны иметь необходимую стереохимию 3R,5R. [ 8 ]
Различия в структуре статинов
[ редактировать ]Статины различаются по кольцевой структуре и заместителям. Эти различия в структуре влияют на фармакологические свойства статинов, такие как: [ 6 ]
- Сродство к активному сайту HMGR
- Скорость проникновения в печеночные и непеченочные ткани
- Доступность в системном кровообращении для поступления в непеченочные ткани.
- Пути и способы метаболической трансформации и выведения
Статины иногда разделяют на две группы статинов в зависимости от их структуры. [ 9 ]
Статины типа 1 Статины, которые заменяют структуру декалинового кольца, напоминающую первый когда-либо открытый статин, мевастатин часто классифицируются как статины типа 1 из-за их структурного родства. К этой группе относятся статины: [ 9 ]
- Ловастатин (рис. 2)
- правастатин
- Симвастатин
Статины 2 типа Статины, которые являются полностью синтетическими и имеют более крупные группы, связанные с HMG-подобным фрагментом, часто называют статинами 2 типа. Одним из основных различий между статинами типа 1 и типа 2 является замена бутирильной группы статинов типа 1 на фторфенильную группу статинов типа 2. Эта группа отвечает за дополнительные полярные взаимодействия, которые вызывают более прочное связывание с ферментом HMGR. К этой группе относятся статины: [ 9 ]
- Флувастатин (рис. 3)
- церивастатин
- Аторвастатин
- Розувастатин
Ловастатин получают из грибкового происхождения, а симвастатин и правастатин представляют собой химические модификации ловастатина и в результате по структуре не сильно отличаются от ловастатина. [ 7 ] Все три представляют собой частично восстановленные нафтиленовые кольцевые структуры. Симвастатин и ловастатин представляют собой неактивные лактоны , которые должны метаболизироваться до их активных гидроксикислотных форм, чтобы ингибировать HMGR. [ 7 ] Все статины типа 2 существуют в форме активных гидроксикислот. Флувастатин имеет индольную кольцевую структуру, тогда как аторвастатин и розувастатин имеют пиррола и пиримидина кольцевую структуру на основе соответственно. Липофильный кольцевую структуру церивастатин имеет на основе пиридина .
Сайт связывания статина HMGR
[ редактировать ]
Исследования показали, что статины обратимо связываются с ферментом HGMR. Сродство статинов к ферменту HGMR находится в наномолярном диапазоне, тогда как сродство природного субстрата находится в микромолярном диапазоне. [ 10 ] Исследования показали, что статины используют конформационную гибкость фермента HMGR, которая создает неглубокую гидрофобную бороздку, которую используют статины и которая используется для размещения их гидрофобных фрагментов. [ 11 ] Специфичность и прочное связывание статинов обусловлены ориентационными и связывающими взаимодействиями, которые образуются между статином и ферментом HMGR. [ 9 ] Полярные взаимодействия образуются между HMG-фрагментом и остатками, расположенными в цис-петле фермента. Эти полярные взаимодействия происходят между Ser 684 , Асп 690 , Свет 691 и Лис 692 (рис. 4). Концевой карбоксилат фрагмента HMG образует солевой мостик с катионным лизисом. 735 фермента. Помимо полярного взаимодействия, Lys 691 участвует в сети водородных связей с Glu 559 , Асп 767 и гидроксильная группа O5 компонента гидроксиглутаровой кислоты статинов. Ван-дер-Ваальсовые взаимодействия, в которых участвуют Leu Между гидрофобными боковыми цепями фермента образуются 562 , Вэл 683 , Лей 853 , Земля 856 и Лео 857 и статины. [ 9 ] Статины типа 2 образуют полярное взаимодействие между фтора атомом фторфенильной группы и гуанидиниевой группой Arg. 590 . [ 11 ] Помимо этих взаимодействий аторвастатин и розувастатин также образуют уникальные водородные связи между Ser 565 остаток и либо карбонильный атом кислорода (аторвастатин), либо сульфоновый атом кислорода (розувастатин). Уникальное полярное взаимодействие между Arg 568 боковая цепь и электроотрицательная сульфоновая группа розувастатина делают его статином, который имеет наибольшее количество связывающих взаимодействий с HGMR. [ 9 ]
Отношения структура-деятельность (SAR)
[ редактировать ]Все статины имеют одинаковый фармакофор, поэтому разница в их фармакодинамическом эффекте в основном зависит от заместителей. Активность каждого статина зависит от аффинности связывания соединения с сайтом-субстратом и продолжительности времени, в течение которого оно связывается с этим сайтом. [ 5 ] Статины типа 2 имеют уникальную фторфенильную группу, которая вызывает дополнительное полярное взаимодействие между ферментом и статинами, что приводит к более прочному связыванию с ферментом. Новейший статин, розувастатин, имеет уникальную полярную метансульфонамидную группу , которая достаточно гидрофильна и придает низкую липофильность . Сульфонамидная группа образует уникальное полярное взаимодействие с ферментом. В результате розувастатин обладает более высокой аффинностью связывания с ферментом HMGR по сравнению с другими статинами, что напрямую связано с его эффективностью в снижении уровня холестерина ЛПНП. [ 6 ]
Липофильность
[ редактировать ]Липофильность статинов считается весьма важной, поскольку гепатоселективность статинов связана с их липофильностью. Более липофильные статины имеют тенденцию достигать более высоких уровней воздействия в непеченочных тканях, тогда как гидрофильные статины имеют тенденцию быть более гепатоселективными. Разница в селективности заключается в том, что липофильные статины пассивно и неселективно диффундируют как в гепатоциты , так и в негептатоциты, в то время как гидрофильные статины для проявления своих эффектов в значительной степени полагаются на активный транспорт в гепатоциты. [ 5 ] [ 12 ] Считается, что высокая гепатоселективность приводит к снижению риска побочных эффектов . [ 7 ] Сообщалось, что полипептид, переносящий органические анионы (ОАТФ), важен для поглощения печенью гидрофильных статинов, таких как розувастатин и правастатин. [ 5 ] [ 12 ] ОАТР-С экспрессируется в ткани печени на базолатеральной мембране гепатоцитов и считается потенциальным фактором низкого значения IC 50 розувастатина в гепатоцитах. Из имеющихся на рынке статинов церивастатин был наиболее липофильным, а также имел наибольший процент серьезных побочных эффектов из-за его способности ингибировать пролиферацию гладких мышц сосудов и в результате был добровольно удален с рынка производителем. [ 5 ]
| церивастатин | Симвастатин | Флувастатин | Аторвастатин | Розувастатин | правастатин | |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Журнал класса D | 1,50–1,75 | 1,50–1,75 | 1,00–1,25 | 1,00–1,25 | -0,25–(-0,50) | -0,75–(-1,0) |
Метаболизм
[ редактировать ]Все статины метаболизируются в печени, что обусловливает их низкую системную биодоступность . [ 13 ] Ловастатин и симвастатин назначаются в лактоновых формах, которые более липофильны, чем их формы в виде свободных кислот, и поэтому их необходимо активировать путем гидролиза до активной анионной карбоксилатной формы. [ 8 ] [ 13 ] Изоферменты цитохрома P450 (CYP) участвуют в окислительном метаболизме статинов, при этом CYP3A4 и CYP2C9 изоферменты наиболее доминирующими являются . Изофермент CYP3A4 является наиболее преобладающей изоформой, участвующей в метаболизме ловастатина, симвастатина, аторвастатина и церивастатина. [ 8 ] [ 13 ] Изофермент CYP2C9 является наиболее преобладающей изоформой, участвующей в метаболизме флувастатина, но изоферменты CYP3A4 и CYP2C8 также участвуют в метаболизме флувастатина. [ 13 ] Розувастатин метаболизируется в небольшой степени изоферментами CYP2C9 и в меньшей степени изоферментами CYP2C19 . Правастатин не метаболизируется изоферментами CYP в сколько-нибудь заметной степени. [ 6 ] [ 8 ] [ 13 ] Таким образом, статины, которые обладают способностью метаболизироваться с помощью нескольких изоферментов CYP, могут избежать накопления препарата, когда один из путей ингибируется одновременно принимаемыми препаратами. [ 13 ]
Сравнительная фармакология статинов
[ редактировать ]| Лекарство | Снижение уровня ЛПНП (%) | Увеличение уровня холестерина ЛПВП (%) | Снижение ТГ (%) | Снижение TC (%) | Метаболизм | Связывание с белками (%) | Т1/2 (ч) | гидрофильный | IC 50 (нМ) [ 6 ] |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Аторвастатин | 26 – 60 | 5 – 13 | 17 – 53 | 25 – 45 | CYP3A4 | 98 | 13–30 | Нет | 8 |
| Ловастатин | 21 – 42 | 2 – 10 | 6 – 27 | 16 – 34 | CYP3A4 | >95 | 2 – 4 | Нет | ЧТО |
| Симвастатин | 26 – 47 | 8 – 16 | 12 – 34 | 19 – 36 | CYP3A4 | 95 – 98 | 1 – 3 | Нет | 11 |
| Флувастатин | 22 – 36 | 3 – 11 | 12 – 25 | 16 – 27 | CYP2C9 | 98 | 0,5 – 3,0 | Нет | 28 |
| Розувастатин | 45 – 63 | 8 – 14 | 10 – 35 | 33 – 46 | CYP2C9 | 88 | 19 | Да | 5 |
| правастатин | 22 – 34 | 2 – 12 | 15 – 24 | 16 – 25 | Сульфатирование | 43 – 67 | 2 – 3 | Да | 44 |
Будущие исследования
[ редактировать ]С недавним выяснением структуры каталитической части человеческого фермента HGMR, образующего комплекс с шестью различными статинами с помощью серии кристаллографических исследований, открылись новые возможности для рационального проектирования и оптимизации еще лучших ингибиторов HGMR. [ 15 ]
Недавно было опубликовано новое исследование с использованием сравнительного молекулярно-полевого анализа (CoMFA) для установления трехмерной количественной зависимости структура-активность (3D QSAR) при поиске новых активных фармакофоров в качестве потенциально мощных ингибиторов HGMR. Используя эту новую технику, исследователи смогли выявить соединения с высокими показателями скрининга. Помимо традиционных статиноподобных соединений с HMG-подобным фрагментом, были обнаружены еще восемь соединений с совершенно другой фармакофорной структурой. на основе структуры Эта процедура виртуального скрининга считается многообещающей для рационального поиска и оптимизации потенциальных новых ингибиторов HGMR. [ 15 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Христиане, Уве; Якобсен, Вольфганг; Флорен, Лесли К. (октябрь 1998 г.). «Метаболизм и лекарственное взаимодействие ингибиторов 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзима А-редуктазы у пациентов с трансплантацией: сходны ли статины по механизму?». Фармакология и терапия . 80 (1): 1–34. дои : 10.1016/S0163-7258(98)00016-3 . ПМИД 9804052 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж Тоберт, Джонатан А. (июль 2003 г.). «Ловастатин и не только: история ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы». Nature Reviews Открытие лекарств . 2 (7): 517–526. дои : 10.1038/nrd1112 . ПМИД 12815379 . S2CID 3344720 .
- ^ Jump up to: а б с Эндо, Акира (1 ноября 1992 г.). «Открытие и разработка ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы» . Журнал исследований липидов . 33 (11): 1569–80. дои : 10.1016/S0022-2275(20)41379-3 . ПМИД 1464741 . Архивировано из оригинала 19 марта 2008 года . Проверено 9 ноября 2007 г.
- ^ Jump up to: а б Эндо, Акира (2004). «Происхождение статинов». Серия международных конгрессов . 1262 : 3–8. дои : 10.1016/j.ics.2003.12.099 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж Уайт, К. Майкл (1 сентября 2002 г.). «Обзор фармакологических и фармакокинетических аспектов розувастатина» . Журнал клинической фармакологии . 42 (9): 963–970. дои : 10.1177/009127002401102876 . ПМИД 12211221 . Архивировано из оригинала 21 марта 2008 года . Проверено 9 ноября 2007 г.
- ^ Jump up to: а б с д и МакТаггарт, Фергус (2003). «Сравнительная фармакология розувастатина». Добавки от атеросклероза . 4 (1): 9–14. дои : 10.1016/S1567-5688(03)00004-7 . ПМИД 12714032 .
- ^ Jump up to: а б с д Хамелен, Беттина А.; Тёрджен, Жак (январь 1998 г.). «Гидрофильность/липофильность: актуальность для фармакологии и клинических эффектов ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы». Тенденции в фармакологических науках . 19 (1): 26–37. дои : 10.1016/S0165-6147(97)01147-4 . ПМИД 9509899 .
- ^ Jump up to: а б с д Рош, Виктория Ф. (2005). «Темы для учителей: Антигиперлипидемические статины: самостоятельный, клинически значимый урок медицинской химии» (PDF) . Американский журнал фармацевтического образования . 69 (4): 546–560. дои : 10.5688/aj690477 . Архивировано из оригинала (PDF) 28 октября 2007 г.
- ^ Jump up to: а б с д и ж Иштван, Ева С.; Дайзенхофер, Иоганн (май 2001 г.). «Структурный механизм ингибирования статинами ГМГ-КоА-редуктазы» . Научный журнал . 292 (5519): 1160–4. Бибкод : 2001Sci...292.1160I . дои : 10.1126/science.1059344 . ПМИД 11349148 . S2CID 37686043 .
- ^ Могадасян, Мохаммед Х. (май 1999 г.). «Клиническая фармакология ингибиторов 3-гидроксиметилглутарилкоэнзима А-редуктазы». Науки о жизни . 65 (13): 1329–37. дои : 10.1016/S0024-3205(99)00199-X . ПМИД 10503952 .
- ^ Jump up to: а б Иштван, Ева С. (декабрь 2002 г.). «Структурный механизм ингибирования статинами 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермента А-редуктазы». Американский кардиологический журнал . 144 (6): 27–32. дои : 10.1067/mhj.2002.130300 . ПМИД 12486413 .
- ^ Jump up to: а б Пфефферкорн, Джеффри А.; Сун, Юньтао; Сунь, Куай-Лин; Миллер, Стивен Р.; Триведи, Бхарат К.; Чой, Чулхо; Соренсен, Родерик Дж.; Браттон, Ларри Д.; Унангст, Пол К. (июнь 2007 г.). «Разработка и синтез гепатоселективных ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы на основе пиррола». Письма по биоорганической и медицинской химии . 17 (16): 4538–44. дои : 10.1016/j.bmcl.2007.05.096 . ПМИД 17574412 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж Корсини, Альберто; Беллоста, Стефано; Баетта, Роберта; Фумагалли, Ремо; Паолетти, Родольфо; Бернини, Франко (1999). «Новый взгляд на фармакодинамические и фармакокинетические свойства статинов». Фармакология и терапия . 84 (3): 413–428. дои : 10.1016/S0163-7258(99)00045-5 . ПМИД 10665838 .
- ^ Воган, Карл Дж.; Готто-младший, Антонио М. (июнь 2004 г.). «Обновленная информация о статинах: 2003 г.» . Тираж . 110 (7): 886–892. дои : 10.1161/01.CIR.0000139312.10076.BA . ПМИД 15313959 .
- ^ Jump up to: а б Чжан, Цин Ю.; Ван, Цзянь; Сюй, Синь; Ян, Гуан Ф.; Рен, Ян Л.; Лю, Цзюнь Дж.; Ван, Хуэй; Го, Ю (ноябрь 2006 г.). «Структурно-ориентированный рациональный поиск потенциальных новых ингибиторов редуктазы HMG-CoA человека путем сочетания CoMFA 3D QSAR-моделирования и виртуального скрининга» . Журнал комбинаторной химии . 9 (1): 131–8. дои : 10.1021/cc060101e . ПМИД 17206841 .