✖


Jump to content

Лекарственная устойчивость

В данной статье речь идет об устойчивости возбудителя к воздействию лекарств. О устойчивости человека к воздействию лекарств см. в разделе « Толерантность к лекарствам» .
Наглядная диаграмма, объясняющая устойчивость к лекарствам.

Лекарственная устойчивость — это снижение эффективности лекарства, такого как противомикробное или противоопухолевое средство , при лечении заболевания или состояния. [ 1 ] Этот термин используется в контексте устойчивости, которую «приобрели» патогены или раковые заболевания, то есть устойчивость развилась. Устойчивость к противомикробным препаратам и устойчивость к противоопухолевым препаратам бросают вызов клинической помощи и стимулируют исследования. Когда организм устойчив к более чем одному лекарственному средству, его называют множественной лекарственной устойчивостью .

Развитие устойчивости к антибиотикам, в частности, происходит из-за того, что лекарства действуют только на определенные бактериальные молекулы (почти всегда на белки). Поскольку препарат настолько специфичен, любая мутация в этих молекулах будет мешать или сводить на нет его разрушительный эффект, что приведет к устойчивости к антибиотикам. [ 2 ] Кроме того, растет обеспокоенность по поводу злоупотребления антибиотиками в животноводстве, на долю которого в одном только Европейском Союзе приходится в три раза больше объема, выдаваемого людям, что приводит к развитию сверхустойчивых бактерий. [ 3 ] [ 4 ]

Бактерии способны не только изменять фермент, на который действуют антибиотики, но также использовать ферменты для модификации самого антибиотика и, таким образом, нейтрализовать его. Примерами патогенов, изменяющих мишень, являются Staphylococcus aureus , ванкомицин-резистентные энтерококки и устойчивые к макролидам Streptococcus , тогда как примерами антибиотик-модифицирующих микробов являются Pseudomonas aeruginosa и устойчивые к аминогликозидам Acinetobacter baumannii . [ 5 ]

Короче говоря, отсутствие согласованных усилий со стороны правительств и фармацевтической промышленности, а также врожденная способность микробов развивать устойчивость со скоростью, опережающей разработку новых лекарств, позволяют предположить, что существующие стратегии разработки жизнеспособных, долгосрочных противомикробных методов лечения в конечном итоге обречены на провал. Без альтернативных стратегий приобретение патогенными микроорганизмами устойчивости к лекарствам выглядит, возможно, как одна из наиболее серьезных угроз общественному здравоохранению, с которыми человечество столкнется в 21 веке. [ 6 ] Одними из лучших альтернативных источников снижения вероятности развития устойчивости к антибиотикам являются пробиотики, пребиотики, пищевые волокна, ферменты, органические кислоты, фитогенные вещества. [ 7 ] [ 8 ]

Типы

[ редактировать ]

Устойчивость к лекарствам, токсинам или химическим веществам является следствием эволюции и реакцией на давление, оказываемое на любой живой организм. Отдельные организмы различаются по своей чувствительности к используемому препарату, и некоторые из них с большей приспособленностью могут быть способны пережить лечение препаратом. Соответственно, признаки лекарственной устойчивости наследуются последующими потомками, в результате чего популяция становится более устойчивой к лекарствам. Если используемый препарат не сделает невозможным половое размножение, деление клеток или горизонтальный перенос генов во всей целевой популяции, неизбежно последует устойчивость к препарату. Это можно увидеть в раковых опухолях, где некоторые клетки могут развивать устойчивость к лекарствам, используемым в химиотерапии . [ 9 ] Химиотерапия заставляет фибробласты вблизи опухолей производить большое количество белка WNT16 B. Этот белок стимулирует рост раковых клеток, устойчивых к лекарствам. [ 10 ] микроРНК влияют на приобретенную лекарственную устойчивость раковых клеток, и это можно использовать в терапевтических целях. Также было показано, что [ 11 ] В 2012 году малярия стала новой угрозой в Юго-Восточной Азии и странах Африки к югу от Сахары , а устойчивые к лекарствам штаммы Plasmodium falciparum создают огромные проблемы для органов здравоохранения. [ 12 ] [ 13 ] Проказа демонстрирует возрастающую устойчивость к дапсону .

существует быстрый процесс разделения устойчивости Среди одноклеточных организмов , который называется горизонтальным переносом генов, при котором происходит прямой обмен генами, особенно в состоянии биопленки . [ 14 ] Подобный бесполый метод используется грибами и называется « парасексуальностью ». Примеры устойчивых к лекарствам штаммов можно найти у микроорганизмов. [ 15 ] такие как бактерии и вирусы, паразиты как эндо- , так и экто- , растения, грибы, членистоногие , [ 16 ] [ 17 ] млекопитающие, [ 18 ] птицы, [ 19 ] рептилии, [ 20 ] рыбы и земноводные. [ 20 ]

В домашних условиях устойчивые к лекарствам штаммы микроорганизмов могут возникнуть в результате, казалось бы, безопасных действий, таких как использование отбеливателя , [ 21 ] чистка зубов и полоскание рта, [ 22 ] использование антибиотиков, дезинфицирующих и моющих средств, шампуней и мыла, особенно антибактериального, [ 23 ] [ 24 ] мытье рук, [ 25 ] спреи для поверхностей, нанесение дезодорантов , солнцезащитных кремов и любых косметических или медицинских продуктов, инсектицидов и ванн. [ 26 ] Химические вещества, содержащиеся в этих препаратах, помимо вреда для полезных организмов, могут намеренно или непреднамеренно поражать организмы, у которых есть потенциал развития устойчивости. [ 27 ]

Механизмы

[ редактировать ]

Четыре основных механизма, посредством которых микроорганизмы проявляют устойчивость к противомикробным препаратам: [ 28 ] [ 29 ]

  1. Инактивация или модификация лекарственного средства: например, ферментативная дезактивация пенициллина G у некоторых устойчивых к пенициллину бактерий посредством продукции β-лактамаз .
  2. Изменение сайта-мишени: например, изменение PBP — сайта-мишени связывания пенициллинов — у MRSA и других бактерий, устойчивых к пенициллину.
  3. Изменение метаболического пути: например, некоторым устойчивым к сульфонамидам бактериям не требуется парааминобензойная кислота (ПАБК), важный предшественник синтеза фолиевой кислоты и нуклеиновых кислот в бактериях, ингибируемых сульфаниламидами. Вместо этого, как и клетки млекопитающих, они начинают использовать уже сформированную фолиевую кислоту.
  4. Снижение накопления лекарств: за счет уменьшения проницаемости лекарств и/или увеличения активного оттока (откачивания) лекарств через поверхность клетки.

Механизмы приобретенной лекарственной устойчивости

[ редактировать ]

[ 30 ] [ 31 ]

Механизм Антимикробный агент Действие наркотиков Механизм сопротивления
Уничтожить наркотик Аминогликозид

Бета-лактамные антибиотики (пенициллин и цефалоспорин)

хлорамфеникол

Связывается с субъединицей 30S рибосомы, ингибируя синтез белка.

Связывается с пенициллинсвязывающими белками, ингибирует синтез пептидогликана.

Связывается с субъединицей 50S рибосомы, ингибируя образование пептидных связей.

Плазмида кодирует ферменты, которые химически изменяют лекарство (например, путем ацетилирования или фосфорилирования), тем самым инактивируя его.

Плазмида кодирует бета-лактамазы, которые раскрывают бета-лактамное кольцо, инактивируя его.

Плазмида кодирует фермент, который ацетилирует лекарство, тем самым инактивируя его.

Изменяет цель препарата Аминогликозиды

Бета-лактамные антибиотики (пенициллин и цефалоспорин)

Эритромицин

Хинолоны

Рифампин

Триметоприм

Связывается с субъединицей 30S рибосомы, ингибируя синтез белка.

Связывается с пенициллинсвязывающими белками, ингибирует синтез пептидогликана.

Связывается с субъединицей рибосомы 50S, ингибируя синтез белка.

Связывается с ДНК-топоизомеразой, ферментом, необходимым для синтеза ДНК.

Связывается с РНК-полимеразой; ингибирование инициации синтеза РНК

Ингибирует фермент, снижает уровень дигидрофолата, блокируя путь фолиевой кислоты.

Бактерии производят измененные 30S рибосомы, которые не связываются с препаратом.

Бактерии вырабатывают измененные пенициллинсвязывающие белки, которые не связываются с препаратом.

Бактерии образуют форму 50S-рибосомы, которая не связывается с лекарством.

Бактерии вырабатывают измененную ДНК-топоизомеразу, которая не связывается с лекарством.

Бактерии вырабатывают измененную полимеразу, которая не связывается с лекарством.

Бактерии вырабатывают измененный фермент, который не связывается с лекарством.

Препятствует поступлению лекарства или выводит его Пенициллин

Эритромицин

Тетрациклин

Связывается с пенициллинсвязывающими белками, ингибирует синтез пептидогликана.

Связывается с субъединицей рибосомы 50S, ингибируя синтез белка.

Связывается с субъединицей 30S рибосомы, ингибируя синтез белка путем блокирования тРНК.

Бактерии меняют форму белков-поринов внешней мембраны, препятствуя проникновению лекарства в клетку.

Новая мембранная транспортная система предотвращает попадание лекарства в клетку.

Новая мембранная транспортная система выкачивает лекарство из клетки.

Метаболические затраты

[ редактировать ]

Биологические затраты — это мера увеличения энергетического метаболизма, необходимого для достижения определенной функции. [ 32 ]

Лекарственная устойчивость имеет высокую метаболическую цену у патогенов [ 32 ] для которых данное понятие актуально (бактерии, [ 33 ] эндопаразиты и опухолевые клетки.) У вирусов эквивалентной «ценой» является сложность генома. Высокие метаболические затраты означают, что в отсутствие антибиотиков устойчивый патоген будет иметь меньшую эволюционную приспособленность по сравнению с чувствительными патогенами. [ 34 ] Это одна из причин, по которой адаптация к лекарственной устойчивости редко наблюдается в условиях отсутствия антибиотиков. Однако в присутствии антибиотиков преимущество в выживаемости компенсирует высокие метаболические затраты и позволяет размножаться устойчивым штаммам. [ нужна ссылка ]

Уход

[ редактировать ]

У человека ген ABCB1 кодирует MDR1 (p-гликопротеин) , который является ключевым переносчиком лекарств на клеточном уровне. Если MDR1 сверхэкспрессируется, увеличивается устойчивость к лекарствам. [ 35 ] Следовательно, уровни ABCB1 можно контролировать. [ 35 ] У пациентов с высоким уровнем экспрессии ABCB1 использование вторичных методов лечения, таких как метформин, с некоторым успехом использовалось в сочетании с первичным медикаментозным лечением. [ 35 ]

Для борьбы с устойчивостью к антибиотикам , которая в настоящее время представляет собой широко распространенную проблему, используются препараты, предназначенные для блокирования механизмов устойчивости бактерий к антибиотикам. Например, устойчивость бактерий к бета-лактамным антибиотикам (таким как пенициллин и цефалоспорины ) можно обойти, используя антибиотики, такие как нафциллин , которые не подвержены разрушению определенными бета-лактамазами (группой ферментов, ответственных за расщепление бета-лактамов). . [ 36 ] С устойчивостью бактерий к бета-лактамам также можно бороться путем назначения бета-лактамных антибиотиков вместе с препаратами, блокирующими бета-лактамазы, такими как клавулановая кислота , чтобы антибиотики могли действовать, не разрушаясь сначала бактериями. [ 37 ] Исследователи осознали необходимость в новых препаратах, которые ингибируют бактериальные насосы , вызывающие устойчивость к множеству антибиотиков, таких как бета-лактамы , хинолоны , хлорамфеникол и триметоприм , путем выведения молекул этих антибиотиков из бактериальной клетки. [ 38 ] [ 39 ] Иногда можно синергически использовать комбинацию антибиотиков разных классов; то есть они работают вместе, чтобы эффективно бороться с бактериями, которые могут быть устойчивы только к одному из антибиотиков. [ 40 ]

Уничтожения резистентных бактерий также можно добиться с помощью фаготерапии специфический бактериофаг (вирус, убивающий бактерии). , при которой используется [ 41 ]

См. также

[ редактировать ]

Ссылки

[ редактировать ]
  1. ^ Альфарук, КО; Сток, СМ; Тейлор, С; Уолш, М; Муддатир, АК; Вердуско, Д; Башир, А.Х.; Мохаммед, штат Огайо; Эльхассан, ГО; Харгинди, С; Решкин С.Ю.; Ибрагим, МЭ; Раух, К. (2015). «Устойчивость к химиотерапии рака: отсутствие реакции на лекарство от ADME до P-gp» . Международная организация раковых клеток . 15:71 . дои : 10.1186/s12935-015-0221-1 . ПМЦ   4502609 . ПМИД   26180516 .
  2. ^ «Резистентность к антибиотикам и эволюция» . Detectingdesign.com . [ нужна проверка ]
  3. ^ Харви, Фиона (16 октября 2016 г.). «Использование сильнейших антибиотиков на европейских фермах достигло рекордного уровня» . Хранитель . Проверено 1 октября 2018 г. [ нужна проверка ]
  4. ^ Дакенфилд, Джоан (30 декабря 2011 г.). «Устойчивость к антибиотикам из-за современной сельскохозяйственной практики: этическая перспектива». Журнал сельскохозяйственной и экологической этики . 26 (2): 333–350. дои : 10.1007/s10806-011-9370-y . ISSN   1187-7863 . S2CID   55736918 . [ нужна проверка ]
  5. ^ Фишер, Джед Ф.; Мобашеры, Шахриар (2010). «Энзимология бактериальной резистентности». Комплексные натуральные продукты II. Том 8: Ферменты и ферментные механизмы . Эльзевир. стр. 443–201. дои : 10.1016/B978-008045382-8.00161-1 . ISBN  978-0-08-045382-8 . [ нужна проверка ]
  6. ^ Форум Института медицины (США) по новым инфекциям; Кноблер, СЛ; Лимон, СМ; Наджафи, М.; Берроуз, Т. (2003). «Резюме и оценка». Чтение: Феномен резистентности микробов и переносчиков инфекционных заболеваний: последствия для здоровья человека и стратегии сдерживания - Резюме семинара - The National Academies Press . дои : 10.17226/10651 . ISBN  978-0-309-08854-1 . ПМИД   22649806 . [ нужна проверка ]
  7. ^ Джа, Раджеш; Дас, Разиб; Дуб, София; Мишра, Правин (2020). «Пробиотики (микробные препараты прямого кормления) в питании птицы и их влияние на использование питательных веществ, рост и продуктивность яйцекладки, а также здоровье кишечника: систематический обзор» . Животные . 10 (10): 1863. doi : 10.3390/ani10101863 . ПМК   7602066 . ПМИД   33066185 .
  8. ^ Джа, Раджеш; Мишра, Правин (19 апреля 2021 г.). «Пищевые волокна в питании птицы и их влияние на использование питательных веществ, продуктивность, здоровье кишечника и окружающую среду: обзор» . Журнал зоотехники и биотехнологии . 12 (1): 51. дои : 10.1186/s40104-021-00576-0 . ISSN   2049-1891 . ПМК   8054369 . ПМИД   33866972 .
  9. ^ «Толерантность и устойчивость к наркотикам» . Руководства Merck, потребительская версия .
  10. ^ «Химио-химия подрывает сама себя посредством мошеннической реакции» , BBC News , 5 августа 2012 г.
  11. ^ Гасаби М, Мансури Б, Мохаммади А, Дуйф ПХ, Шомали Н, Ширафкан Н, Мохтарзаде А, Барадаран Б (2019). «МикроРНК в борьбе с лекарственной устойчивостью рака: основные данные и клиническое применение». Журнал клеточной физиологии . х (3): 2152–2168. дои : 10.1002/jcp.26810 . ПМИД   30146724 . S2CID   52092652 .
  12. ^ МакГрат, Мэтт (5 апреля 2012 г.). «Сопротивление распространяло «компрометирующую» борьбу с малярией» . Новости Би-би-си .
  13. ^ Морель Р. (20 октября 2015 г.). «Лекарственно-устойчивая малярия может заразить африканских комаров» . Новости Би-би-си . Проверено 21 октября 2015 г.
  14. ^ Молин С., Толкер-Нильсен Т. (июнь 2003 г.). «Перенос генов происходит с повышенной эффективностью в биопленках и вызывает усиленную стабилизацию структуры биопленок». Современное мнение в области биотехнологии . 14 (3): 255–61. дои : 10.1016/S0958-1669(03)00036-3 . ПМИД   12849777 .
  15. ^ «Механизмы действия и резистентности лекарственных средств» . Тулане.edu .
  16. ^ Брун Л.О., Уилсон Дж.Т., Дэйнс П. (март 1983 г.). «Устойчивость к этииону у клещей крупного рогатого скота (Boophilus microplus) в Новой Каледонии» (PDF) . Международный журнал по борьбе с вредителями . 29 (1): 16–22. дои : 10.1080/09670878309370763 .
  17. ^ «Обзорная статья об устойчивости колорадского жука к инсектицидам» . Сайт Potatobeetle.org . Проверено 1 октября 2018 г.
  18. ^ Лунд М (1972). «Устойчивость грызунов к родентицидам-антикоагулянтам, с особым упором на Данию» . Бюллетень Всемирной организации здравоохранения . 47 (5): 611–8. ПМЦ   2480843 . ПМИД   4540680 .
  19. ^ Шефте Н., Бругерс Р.Л., Шафер Э.В. (апрель 1982 г.). «Отталкивание и токсичность трех химикатов для борьбы с птицами для четырех видов африканских зерноядных птиц». Журнал управления дикой природой . 46 (2): 453–7. дои : 10.2307/3808656 . JSTOR   3808656 .
  20. ^ Jump up to: а б «Журнал Reptiles Magazine, ваш источник статей по уходу, разведению и разведению рептилий и герпесов, а также статей для энтузиастов» . www.reptilechannel.com . Архивировано из оригинала 3 января 2011 г.
  21. ^ «Как бытовой отбеливатель убивает бактерии» . physorg.com .
  22. ^ «Compete50 Комплексные средства по уходу за полостью рта» . Архивировано из оригинала 3 апреля 2010 г. Проверено 18 июля 2010 г.
  23. ^ «Грязь на чистоте: антибактериальное мыло против обычного мыла» . Новости ЦБК . Архивировано из оригинала 6 августа 2011 года.
  24. ^ «Должно ли антибактериальное мыло быть объявлено вне закона?» . Как все работает . 07.11.2007.
  25. ^ Вебер DJ, Рутала В.А. (октябрь 2006 г.). «Использование бактерицидов дома и в медицинских учреждениях: существует ли связь между использованием бактерицидов и устойчивостью к антибиотикам?». Инфекционный контроль и госпитальная эпидемиология . 27 (10): 1107–19. дои : 10.1086/507964 . ПМИД   17006819 . S2CID   20734025 .
  26. ^ Юн К.С., Квон Д.Х., Стричарз Дж.П., Холлингсворт К.С., Ли Ш., Кларк Дж.М. (ноябрь 2008 г.). «Биохимический и молекулярный анализ устойчивости к дельтаметрину у постельного клопа (Hemiptera: Cimicidae)». Журнал медицинской энтомологии . 45 (6): 1092–101. doi : 10.1603/0022-2585(2008)45[1092:BAMAOD]2.0.CO;2 . ПМИД   19058634 . S2CID   27422270 .
  27. ^ «Антибактериальные чистящие средства» . Министерство здравоохранения и социальных служб Австралии. Архивировано из оригинала 4 марта 2015 года . Проверено 1 октября 2018 г.
  28. ^ Ли XZ, Никайдо Х (август 2009 г.). «Устойчивость бактерий к лекарствам, опосредованная оттоком: обновленная информация» . Наркотики . 69 (12): 1555–623. дои : 10.2165/11317030-000000000-00000 . ПМЦ   2847397 . ПМИД   19678712 .
  29. ^ Сандху П., Ахтер Ю. (январь 2018 г.). «Эволюция структурной приспособленности и многофункциональных аспектов микобактериальных транспортеров семейства RND». Архив микробиологии . 200 (1): 19–31. дои : 10.1007/s00203-017-1434-6 . ПМИД   28951954 . S2CID   13656026 .
  30. ^ Кэтрин А. Ингрэм, Джон Л. Ингрэм (2000). Введение в микробиологию, второе издание .
  31. ^ Кэтрин А. Ингрэм, Джон Л. Ингрэм (2000). Введение в микробиологию .
  32. ^ Jump up to: а б Гиллеспи С.Х., Макхью Т.Д. (сентябрь 1997 г.). «Биологическая цена устойчивости к противомикробным препаратам». Тенденции Микробиол . 5 (9): 337–9. дои : 10.1016/S0966-842X(97)01101-3 . ПМИД   9294886 .
  33. ^ Вихельхаус Т.А., Бёддингхаус Б, Безье С., Шефер В., Браде В., Людвиг А. (ноябрь 2002 г.). «Биологическая цена устойчивости к рифампицину с точки зрения Staphylococcus aureus» . Антимикробные средства и химиотерапия . 46 (11): 3381–5. doi : 10.1128/AAC.46.11.3381-3385.2002 . ПМЦ   128759 . ПМИД   12384339 .
  34. ^ Гендель, Надин; Шуурманс, Дж. Мерейн; Брюл, Стэнли; тер Куиле, Бенно Х. (август 2013 г.). «Компенсация метаболических затрат устойчивости к антибиотикам путем физиологической адаптации у Escherichia coli» . Антимикробные средства и химиотерапия . 57 (8): 3752–3762. дои : 10.1128/AAC.02096-12 . ISSN   0066-4804 . ПМЦ   3719774 . ПМИД   23716056 .
  35. ^ Jump up to: а б с Рамос-Пеньяфиель К, Оларте-Каррильо И, Серон-Мальдонадо Р, Розен-Фуллер Е, Кассак-Ипинья Х.Дж., Мелендес-Мьер Г., Кольясо-Халома Х., Мартинес-Товар А (сентябрь 2018 г.). «Влияние метформина на выживаемость пациентов с ОЛЛ, у которых экспрессируется высокий уровень гена лекарственной устойчивости ABCB1» . Журнал трансляционной медицины . 16 (1):245.doi : 10.1186 /s12967-018-1620-6 . ПМК   6122769 . ПМИД   30176891 .
  36. ^ Барбер М., Уотерворт П.М. (август 1964 г.). «Пенициллины и цефалоспорины, устойчивые к пенициллиназе» . Британский медицинский журнал . 2 (5405): 344–9. дои : 10.1136/bmj.2.5405.344 . ПМК   1816326 . ПМИД   14160224 .
  37. ^ Буш К. (январь 1988 г.). «Ингибиторы бета-лактамаз от лаборатории к клинике» . Обзоры клинической микробиологии . 1 (1): 109–23. дои : 10.1128/CMR.1.1.109 . ПМК   358033 . ПМИД   3060240 .
  38. ^ Уэббер М.А., Пиддок Ж.Дж. (январь 2003 г.). «Важность откачивающих насосов в борьбе с устойчивостью бактерий к антибиотикам» . Журнал антимикробной химиотерапии . 51 (1): 9–11. дои : 10.1093/jac/dkg050 . ПМИД   12493781 .
  39. ^ Тегос Г.П., Хейнс М., Страус Дж.Дж., Хан М.М., Болога К.Г., Опрея Т.И., Склар Л.А. (2011). «Ингибирование микробной эффлюксной помпы: тактика и стратегия» . Текущий фармацевтический дизайн . 17 (13): 1291–302. дои : 10.2174/138161211795703726 . ПМЦ   3717411 . ПМИД   21470111 .
  40. ^ Глю Р.Х., Миллеринг Р.С., Веннерстен К. (июнь 1975 г.). «Сравнительная синергическая активность нафциллина, оксациллина и метициллина в сочетании с гентамицином» . Антимикробные средства и химиотерапия . 7 (6): 828–32. дои : 10.1128/aac.7.6.828 . ПМК   429234 . ПМИД   1155924 .
  41. ^ Лин, Дерек М; Коскелла, Бритт; Лин, Генри С. (2017). «Фаготерапия: альтернатива антибиотикам в эпоху множественной лекарственной устойчивости» . Всемирный журнал желудочно-кишечной фармакологии и терапии . 8 (3): 162–173. дои : 10.4292/wjgpt.v8.i3.162 . ISSN   2150-5349 . ПМЦ   5547374 . ПМИД   28828194 .
[ редактировать ]
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Drug_resistance&oldid=1234713335"
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: 3069d78db4b45f2264c283f58039d492__1721060880
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/30/92/3069d78db4b45f2264c283f58039d492.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
Drug resistance - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)