Сульфонамид (лекарство)
Сульфонамид — функциональная группа (часть молекулы ) , лежащая в основе нескольких групп лекарств , которые называются сульфаниламидами , сульфаниламидными препаратами или сульфаниламидными препаратами . Оригинальные антибактериальные сульфаниламиды представляют собой синтетические (неантибиотические) противомикробные средства, содержащие сульфаниламидную группу. Некоторые сульфаниламиды также лишены антибактериальной активности, например противосудорожное средство сультиам . и Производные сульфонилмочевины тиазидные диуретики представляют собой новые группы препаратов, основанные на антибактериальных сульфаниламидах. [1] [2]
Аллергия на сульфаниламиды встречается часто. Общая частота побочных реакций на сульфаниламиды составляет примерно 3%, что близко к пенициллину ; [3] поэтому препараты, содержащие сульфаниламиды, назначаются с осторожностью.
Сульфонамиды были первыми широко эффективными антибактериальными препаратами, которые стали использоваться системно, и проложили путь к антибиотиковой революции в медицине.
Функция [ править ]
У бактерий антибактериальные сульфаниламиды действуют как конкурентные ингибиторы фермента дигидроптероатсинтазы (DHPS), фермента, участвующего в синтезе фолата . Таким образом, сульфаниламиды обладают бактериостатическим действием и подавляют рост и размножение бактерий, но не убивают их. Люди, в отличие от бактерий, получают фолат (витамин B9 ) с пищей. [4]
Сульфонамиды используются для лечения аллергии и кашля, а также обладают противогрибковыми и противомалярийными функциями. Этот фрагмент также присутствует в других лекарствах, не являющихся противомикробными препаратами, включая тиазидные диуретики (включая, гидрохлоротиазид , метолазон и индапамид среди прочего, ), петлевые диуретики (включая фуросемид , буметанид и торасемид ), ацетазоламид , сульфонилмочевины (включая глипизид , глибурид , среди других) и некоторые ингибиторы ЦОГ-2 (например, целекоксиб ).
Сульфасалазин , помимо применения в качестве антибиотика, также применяется при лечении воспалительных заболеваний кишечника . [5]
История [ править ]
Сульфонамиды были первыми широко эффективными антибактериальными препаратами, которые стали использоваться системно, и проложили путь к антибиотиковой революции в медицине. Первый сульфаниламид под торговым названием Пронтозил был пролекарством . Эксперименты с пронтозилом начались в 1932 году в лабораториях компании Bayer AG, в то время входившей в состав огромного немецкого химического треста IG Farben . Команда Bayer полагала, что красители каменноугольной смолы , способные преимущественно связываться с бактериями и паразитами, могут использоваться для борьбы с вредными организмами в организме. После многих лет бесплодной работы методом проб и ошибок над сотнями красителей команда под руководством врача и исследователя Герхарда Домагка [6] (работавший под общим руководством исполнительного директора IG Farben Генриха Хёрляйна ) наконец нашел тот, который сработал: красный краситель, синтезированный химиком Bayer Йозефом Кларером , который оказал замечательное воздействие на остановку некоторых бактериальных инфекций у мышей. [7] Первое официальное сообщение о революционном открытии не было опубликовано до 1935 года, более чем через два года после того, как препарат был запатентован Кларером и его партнером по исследованиям Фрицем Митчем. [ нужна ссылка ]
Пронтозил, как компания Bayer назвала новый препарат, был первым когда-либо открытым лекарством, способным эффективно лечить ряд бактериальных инфекций внутри организма. Он оказывал сильное защитное действие против инфекций, вызванных стрептококками , включая инфекции крови, родильную лихорадку и рожу , и меньший эффект на инфекции, вызванные другими кокками. Однако в пробирке он вообще не действовал, оказывая антибактериальное действие только на живых животных. Позже его обнаружил Даниэль Бовет . [8] Федерико Нитти, Жак и Тереза Трефуэль , французская исследовательская группа под руководством Эрнеста Фурно из Института Пастера , установили, что препарат метаболизируется на две части внутри организма, высвобождая из неактивной части красителя меньшее по размеру бесцветное активное соединение, называемое сульфаниламид . [9] Это открытие помогло создать концепцию «биоактивации» и разбило мечты немецкой корпорации о огромной прибыли; активная молекула сульфаниламид (или сульфа) была впервые синтезирована в 1906 году и широко использовалась в красильной промышленности; Срок действия его патента истек, и препарат стал доступен каждому. [10]
Результатом стало повальное увлечение сульфамином. [11] В течение нескольких лет в конце 1930-х годов сотни производителей производили бесчисленное множество форм сульфаниламида. Это, а также отсутствие требований к испытаниям привели к катастрофе с сульфаниламидным эликсиром осенью 1937 года, во время которой диэтиленгликолем отравились не менее 100 человек . Это привело к принятию Федерального закона о пищевых продуктах, лекарствах и косметике в 1938 году в США . Будучи первым и единственным эффективным антибиотиком широкого спектра действия, доступным задолго до появления пенициллина , интенсивное использование сульфаниламидных препаратов продолжалось и в первые годы Второй мировой войны . [12] Им приписывают спасение жизней десятков тысяч пациентов, в том числе Франклина Делано Рузвельта-младшего (сына президента США Франклина Делано Рузвельта ) и Уинстона Черчилля . [13] [14] Сульфа сыграла центральную роль в предотвращении раневых инфекций во время войны. Американским солдатам выдали аптечку, содержащую сульфаниламидные таблетки и порошок, и приказали посыпать ими любую открытую рану. [15]
Сульфаниламидное соединение более активно в протонированной форме. Препарат имеет очень низкую растворимость и иногда может кристаллизоваться в почках из-за его первого рК а около 10. [ нужны разъяснения ] Это очень болезненный опыт, поэтому пациентам рекомендуется запивать лекарство большим количеством воды. Более новые аналогичные соединения предотвращают это осложнение, поскольку имеют более низкий pKa , около 5–6. [ нужна ссылка ] что делает их более склонными оставаться в растворимой форме.
С момента его открытия были созданы многие тысячи молекул, содержащих сульфаниламидную структуру (по одним данным, более 5400 перестановок к 1945 году), что привело к созданию улучшенных составов с большей эффективностью и меньшей токсичностью. Сульфамидные препараты по-прежнему широко используются при таких состояниях, как прыщи и инфекции мочевыводящих путей, и вновь вызывают интерес к лечению инфекций, вызванных бактериями, устойчивыми к другим антибиотикам. [ нужна ссылка ]
Подготовка [ править ]
Сульфонамиды получают реакцией сульфонилхлорида с аммиаком или амином. Некоторые сульфаниламиды (сульфадиазин или сульфаметоксазол ) иногда смешивают с препаратом триметоприм , который действует против дигидрофолатредуктазы . По состоянию на 2013 год Ирландская Республика является крупнейшим экспортером сульфаниламидов в мире, на ее долю приходится около 32% общего экспорта. [16]
Разновидности [ править ]
Побочные эффекты [ править ]
Сульфаниламиды могут вызывать различные побочные эффекты , включая расстройства мочевыводящих путей, нарушения кроветворения , порфирию и реакции гиперчувствительности. При применении в больших дозах они могут вызвать сильную аллергическую реакцию. Наиболее серьезные из них классифицируются как тяжелые кожные побочные реакции (т.е. СКАР) и включают синдром Стивенса-Джонсона , токсический эпидермальный некролиз (также известный как синдром Лайелла), синдром DRESS и не столь серьезную реакцию СКАР, острый генерализованный экзантематозный пустулез . Любой из этих SCAR может быть вызван некоторыми сульфонамидами. [3]
Примерно у 3% населения в целом наблюдаются побочные реакции при лечении сульфонамидными противомикробными препаратами. Следует отметить наблюдение, что у пациентов с ВИЧ распространенность гораздо выше, примерно 60%. [17]
Реакции гиперчувствительности менее распространены при приеме сульфонамидов, не являющихся антибиотиками, и, хотя имеющиеся данные противоречивы, можно предположить, что у лиц с гиперчувствительностью к сульфонамидным антибиотикам нет повышенного риска реакции гиперчувствительности к препаратам, не являющимся антибиотиками. [18] Ключевым компонентом аллергического ответа на сульфонамидные антибиотики является ариламиновая группа в положении N4, обнаруженная в сульфаметоксазоле, сульфасалазине, сульфадиазине и антиретровирусных препаратах ампренавире и фосампренавире. Другие сульфаниламидные препараты не содержат этой ариламиновой группы; Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что пациенты с аллергией на ариламинсульфонамиды не имеют перекрестной реакции на сульфонамиды, в которых отсутствует ариламиновая группа, и поэтому могут безопасно принимать неариламиновые сульфонамиды. [19] Поэтому утверждалось, что термины «аллергия на сульфаниламид» или «аллергия на сульфаниламид» вводят в заблуждение и их следует заменить ссылкой на конкретный препарат (например, « аллергия на котримоксазол »). [20]
Две области химической структуры сульфонамидных антибиотиков участвуют в реакциях гиперчувствительности, связанных с этим классом.
- Первое — гетероциклическое кольцо N1, вызывающее реакцию гиперчувствительности I типа .
- Вторым является аминный азот N4, который в стереоспецифическом процессе образует реактивные метаболиты, вызывающие либо прямую цитотоксичность, либо иммунологический ответ.
У неантибиотических сульфонамидов отсутствуют обе эти структуры. [21]
Наиболее частыми проявлениями реакции гиперчувствительности на сульфаниламидные препараты являются сыпь и крапивница . Однако существует несколько опасных для жизни проявлений гиперчувствительности к сульфаниламидным препаратам, включая синдром Стивенса-Джонсона , токсический эпидермальный некролиз , агранулоцитоз , гемолитическую анемию , тромбоцитопению , молниеносный некроз печени и острый панкреатит , среди других. [22]
См. также [ править ]
- Дигидроптероатсинтаза
- Эликсир сульфаниламид
- Хельмут Кляйнзорге (1920–2001) немецкий врач.
- ПАБА
- Хронология антибиотиков
Ссылки [ править ]
- ^ Генри Р.Дж. (1943). «Способ действия сульфаниламидов» . Бактериологические обзоры . 7 (4): 175–262. дои : 10.1128/MMBR.7.4.175-262.1943 . ПМК 440870 . ПМИД 16350088 .
- ^ «АНТИБИОТИКИ СУЛЬФАМИДНОГО КЛАССА» . Chemicalland21.com . Проверено 17 января 2014 г.
- ^ Jump up to: Перейти обратно: а б «Аллергия на сульфаниламидные препараты — аллергия на сульфаниламидные препараты» . сайт аллергии.about.com . Проверено 17 января 2014 г.
- ^ М. Мэдиган, Дж. Мартинко, Д. Сталь, Д. Кларк, Биология микроорганизмов Брока (13-е изд.) , Pearson Education, 2012, стр. 2012. 797 ISBN 9780321735515
- ^ Лэки, Джон (2010). Словарь биомедицины . Издательство Оксфордского университета. п. 543. ИСБН 978-0199549351 .
- ^ Оттен Х (1986). «Домагк и разработка сульфаниламидов» . Журнал антимикробной химиотерапии . 17 (6): 689–696. дои : 10.1093/jac/17.6.689 . ПМИД 3525495 .
- ^ Хагер, Томас (1 сентября 2006 г.). Демон под микроскопом: от госпиталей на поле боя до нацистских лабораторий: героические поиски одного врача первого в мире чудодейственного лекарства . ISBN 978-0-307-35228-6 .
- ^ См. Даниэль Бове, Химия, которая лечит: История открытия сульфаниламидов , Париж, Пайо, сб. «Медицина и общества», 1988 ( ISBN 2-228-88108-2 ).
- ^ Трефуэль Ж.; Трефуэль, Т.; Нитти, Ф.; Бовет, Д. (23 ноября 1935 г.). «Активность п. аминофенилсульфамида на экспериментальную стрептококковую инфекцию мышей и кроликов». ЧР Соц. Биол . 120 :756.
- ^ «История медицины» . Британская энциклопедия . Проверено 17 января 2014 г.
- ^ «Плохое здоровье — эликсир сульфаниламид» . Блог Плохого . 9 февраля 2009 года . Проверено 17 января 2014 г.
- ^ «История медицины Великой Отечественной войны» . Архивировано из оригинала 14 октября 1999 года . Проверено 4 апреля 2014 г.
- ^ «Лекарство: Пронтозил» . Время . 28 декабря 1936 года . Проверено 28 марта 2014 г.
- ^ Каденчки, Лайош; Сопко, Генриетта Стефанне (2012). «Адаптация и расширение определения сульфонамидов и других антибиотиков методом твердофазной экстракции с последующей жидкостной хроматографией и масс-спектрометрией» (PDF) . Геонауки и инженерия . 1 (1): 147. ISSN 2063-6997 . OCLC 1066656753 .
- ^ Медицинские инновации: антибиотики . Национальный музей Второй мировой войны. По состоянию на 29 июля 2021 г.
- ^ "Торговля сульфаниламидами" . Массачусетский технологический институт . Проверено 26 октября 2013 г.
- ^ Тиллес С.А. (август 2001 г.). «Практические вопросы лечения реакций гиперчувствительности: сульфаниламиды». Южный медицинский журнал . 94 (8): 817–24. дои : 10.1097/00007611-200108000-00013 . ПМИД 11549195 . S2CID 8493824 .
- ^ Слаторе К.Г., Тиллес С.А. (2004). «Гиперчувствительность к сульфонамидам». Клиники иммунологии и аллергии Северной Америки . 24 (3): 477–490, vii. дои : 10.1016/j.iac.2004.03.011 . ПМИД 15242722 .
- ^ Ноулз С., Шапиро Л., Шир Н.Х. (2001). «Следует ли целекоксиб противопоказан пациентам с аллергией на сульфаниламиды?». Безопасность лекарств . 24 (4): 239–247. дои : 10.2165/00002018-200124040-00001 . ПМИД 11330653 . S2CID 20386434 .
- ^ Верони М. «АЛЛЕРГИЯ НА СУЛЬФОНАМИДНЫЕ АНТИБИОТИКИ И ПЕРЕКРЕСТНАЯ РЕАКЦИЯ» (PDF) . Терапевтическая консультативная группа Западной Австралии. Архивировано из оригинала (PDF) 3 марта 2011 года . Проверено 7 февраля 2014 г.
- ^ Брэкетт CC, Сингх Х, Блок Дж.Х. (июль 2004 г.). «Вероятность и механизмы перекрестной аллергенности между сульфонамидными антибиотиками и другими препаратами, содержащими сульфонамидную функциональную группу». Фармакотерапия . 24 (7): 856–70. дои : 10.1592/phco.24.9.856.36106 . ПМИД 15303450 . S2CID 25623592 .
- ^ Принципы внутренней медицины Харрисона, 13-е изд . McGraw-Hill Inc., 1994. с. 604.
Внешние ссылки [ править ]
- Список сульфаниламидов
- История борьбы с туберкулезом в Канаде (химиотерапия)
- Вступительная речь на Нобелевскую премию по физиологии и медицине , 1939 г.
- История медицины Второй мировой войны
- «Пять медицинских чудес сульфаниламидных препаратов» . Popular Science , июнь 1942 г., стр. 73–78.
- История антибиотиков