Тяжелые кожные побочные реакции

Тяжелые кожные побочные реакции
Тяжелые кожные побочные реакции
Другие имена	СКАРы
Специальность	Дерматология

Тяжелые кожные побочные реакции представляют собой группу потенциально смертельных побочных реакций на лекарственные средства , которые поражают кожу и слизистые оболочки различных отверстий тела, таких как глаза, уши, а также внутренние поверхности носа , рта и губ. В более тяжелых случаях СКАР также вызывают серьезные повреждения внутренних органов. SCARs включает пять синдромов: реакция на лекарство с эозинофилией и системными симптомами (т.е. синдром DRESS, также называемый синдромом гиперчувствительности, вызванной лекарственным средством [DIHS]); синдром Стивенса-Джонсона (ССД); токсический эпидермальный некролиз (TEN), синдром перекрытия Стивенса-Джонсона/токсического эпидермального некролиза (SJS/TEN); и острый генерализованный экзантематозный пустулез (AGEP). Все пять расстройств имеют сходную патофизиологию , то есть механизмы, вызывающие заболевания, для которых используются или разрабатываются новые стратегии для выявления лиц, предрасположенных к развитию вызывающих SCAR эффектов конкретных лекарств и, таким образом, избегающих лечения ими. ^{[ 1 ]} Макулопапулезная сыпь (MPR) представляет собой менее четко выраженную и доброкачественную форму побочных кожных реакций, вызванных лекарственными препаратами; хотя он и не отнесен к группе SCAR, он имеет аналогичную патофизиологию со SCAR и вызывается некоторыми из тех же препаратов, которые вызывают SCAR. ^{[ 2 ]}

Побочные реакции на лекарства являются серьезной терапевтической проблемой, от которой, по оценкам, страдают до 20% стационарных пациентов и 25% амбулаторных пациентов. Около 90% этих побочных реакций принимают форму доброкачественной кореподобной сыпи, реакций гиперчувствительности на лекарства, таких как MPR. Однако они также включают более серьезные реакции: а) псевдоаллергические реакции, при которых препарат непосредственно стимулирует тучные клетки , базофилы и/или эозинофилы к высвобождению проаллергических медиаторов (например, гистамина ); б) типа I , типа II и типа III реакции гиперчувствительности адаптивной иммунной системы, опосредованные IgE , IgG и/или IgM антителами ; и в) SCAR и MPR, которые представляют собой реакции гиперчувствительности IV типа врожденной иммунной системы, инициируемые лимфоцитами Т-клеточного типа и опосредованные различными типами лейкоцитов и цитокинов . ^{[ 3 ]}

Реакции гиперчувствительности IV типа представляют собой нецелевые реакции на лекарственное средство, т.е. реакции, при которых лекарственное средство вызывает токсичность, воздействуя на биологическую мишень, отличную от той(их), для которой оно предназначено. Это Т-клетками инициируемые реакции гиперчувствительности замедленного типа, , избирательно возникающие у людей, которые могут быть предрасположены к этому из-за генетически обусловленных типов человеческих лейкоцитарных антигенов (т.е. HLA) или Т-клеточных рецепторов, которые они экспрессируют; эффективность, с которой они поглощают, распределяют по тканям, метаболизируют и выводят лекарственное средство или метаболит лекарственного средства; или менее четко выраженные особенности. ^{[ 1 ]}^{[ 4 ]}^{[ 5 ]}

Классификация SCAR как группы фокусируется на сходствах и различиях в их патофизиологии, клинических проявлениях, провоцирующих приеме лекарств и рекомендациях по отказу от приема лекарств.

Типы

SJS, TEN и SJS/TEN

Стивенса-Джонсона Синдром , токсический эпидермальный некролиз и синдром Стивенса-Джонсона/ перекрывающийся синдром токсического эпидермального некролиза представляют собой спектр реакций гиперчувствительности замедленного типа типа IV, подтипа IVc, т.е. реакций, инициируемых CD8. ⁺ Т-клетки и естественные Т-киллеры . ^{[ 2 ]} Первоначально они характеризуются лихорадкой и гриппоподобными симптомами, за которыми в течение нескольких дней следуют на коже и слизистых оболочках волдыри и оголение кожи . Дифференциация трех расстройств основана на степени заболевания: ССД охватывает <10%, СГС/ТЭН - от 10 до 30%, а ТЭН - >30% всей площади кожи тела. Этот спектр нарушений осложняется воспалением и повреждением внутренних органов, таких как печень и, реже, почки и сердце. Что еще более важно, они также осложняются сепсисом из-за потери эпителиального барьера кожи и слизистых оболочек. В одном исследовании показатели смертности от ССД, ТЭН и ССД/ТЭН составляли 4,8%, 19,4% и 14,8% соответственно, при этом значительная часть смертей была вызвана бактериальным сепсисом, особенно на острой, ранней стадии этих заболеваний. ^{[ 6 ]}^{[ 7 ]} Препаратами, которые чаще всего вызывают расстройства ССД, ТЭН и ССД/ТЭН, являются противоинфекционные сульфаниламиды , противосудорожные средства (например, карбамазепин и ламотриджин ), нестероидные противовоспалительные препараты, аллопуринол , невирапин и хлормезанон . В некоторых исследованиях аллопуринол оказывается наиболее частым провоцирующим фактором этих расстройств. любое новое биологическое или растительное лекарственное средство следует рассматривать как возможную причину этих расстройств при соответствующих клинических обстоятельствах. Предполагается, что ^{[ 6 ]}

DRESS-синдром

DRESS-синдром представляет собой реакцию гиперчувствительности на лекарства типа IV, подтипа IVb, т.е. реакцию, зависящую от клеток CD4(+) и повреждающего клетки и ткани действия эозинофилов. ^{[ 2 ]}^{[ 8 ]} Поражения кожи возникают у 73–100% заболевших; Обычно это инфильтративные пятна и бляшки . Примерно в 75% случаев наблюдается отек лица . Синдром также связан с другими заболеваниями, вызванными высоким уровнем эозинофилов в крови, такими как различные расстройства, связанные с гиперэозинофилией : персистирующая астма и аллергический ринит и, что более важно, воспаление печени на основе эозинофилов и лимфоцитов (>70% случаев). случаев), почки (20–40% случаев), легкие (~ 33% случаев), сердце (4–27% случаев) и, реже, мозговые оболочки. , головной мозг, желудочно-кишечный тракт и селезенка. ^{[ 4 ]} Расстройство удлиняется и ухудшается у людей, у которых развивается реактивация вирусов герпеса латентных . ^{[ 4 ]}^{[ 9 ]} По оценкам, уровень смертности от синдрома DRESS составляет около 10%. Аллопуринол и сульфасалазин составляют почти 66% случаев DRESS-синдрома, при этом миноциклин является третьей наиболее распространенной причиной расстройства; Стронция ранелат , лефлуномид , дапсон и нестероидные противовоспалительные препараты ( диклофенак , целекоксиб , ибупрофен и фенилбутазон ) являются менее распространенными причинами заболевания. ^{[ 10 ]}

АГЕП

AGEP — редкая реакция гиперчувствительности типа IV , подтипа IVd, зависящая от нейтрофилов и характеризующаяся быстрым образованием кожных пустул на эритематозном фоне. ^{[ 2 ]}^{[ 11 ]} В одном исследовании с участием 28 пациентов заболевание осложнялось поражением почек (36% случаев), легких (27%) и печени (11%). ^{[ 12 ]} Это наименее тяжелое из заболеваний SCAR, обычно имеет легкое течение и редко сопровождается тяжелыми осложнениями, хотя суперинфекция поражений кожи может быть опасной для жизни. ^{[ 2 ]}^{[ 13 ]}^{[ 11 ]}

Патофизиология

Люди предрасположены к развитию SCAR в ответ на определенное лекарственное средство в зависимости от типов белков человеческого лейкоцитарного антигена (т.е. HLA) и рецепторов Т-клеток, которые они экспрессируют; их способность перерабатывать провоцирующее лекарство или его метаболит(ы); и другие менее четко определенные факторы. Эта предрасположенность является следствием вариантов аллеля HLA и Т-клеточных рецепторов, которые люди экспрессируют в своих презентации антигена иммунных путях ; их ADME , т.е. эффективность поглощения A , распределения в тканях, метаболизма и/или удаления E лекарственного средства или метаболита лекарственного средства; и другие менее четко определенные факторы.

HLA-белки

Лекарства могут вызывать SCAR, нарушая пути презентации антигенов , которые распознают и запускают иммунные ответы на чужеродные эпитопы (т.е. антигены ) на чужеродных белках. Эти белки поглощаются антигенпрезентирующими клетками (АПК) и расщепляются на небольшие пептиды . Пептиды встраиваются в бороздку на белках HLA, которые являются частью главных комплексов гистосовместимости (т.е. MHC), и презентируются рецепторам Т-клеток (TCR) на близлежащих цитотоксических Т-клетках (т.е. CD8 ⁺ Т-клетки) или Т-хелперные клетки (т.е. CD4 ⁺ Т-клетки). Т-клеточные рецепторы гетерологичны; только небольшая часть из них может связывать определенный эпитоп на представленных пептидах, и это связывание ограничивается чужими эпитопами. После связывания чужеродного эпитопа с представленным пептидом рецептор Т-клеток становится активным, стимулируя свою родительскую клетку к возникновению одного из двух типов иммунных ответов в зависимости от того, является ли APC, представляющий пептид, профессиональным или непрофессиональным по типу. Непрофессиональные АПК включают все ядросодержащие клетки; эти клетки загружают процессированные пептиды на белки MHC класса I (т.е. HLA-A , HLA-B или HLA-C ) и затем представляют пептиды CD8. ⁺ Т-клетки. Эти CD8 ⁺ Т-клетки, чьи Т-клеточные рецепторы связывают чужой эпитоп на пептидах, стимулируются для атаки клеток или патогенов, экспрессирующих этот эпитоп. Профессиональными АПК являются дендритные клетки , макрофаги и В-клетки . Они загружают процессированные пептиды в белки MHC класса II (т.е. HLA-DM , HLA-DO , HLA-DP , HLA-DQ или HLA-DR ) и затем представляют пептиды CD4. ⁺ Т-клетки. Эти CD4 ⁺ Т-клетки, чьи Т-клеточные рецепторы связывают чужеродный эпитоп на представленных пептидах, стимулируются для организации различных иммунных реакций , которые атакуют растворимые белки, патогены, а также клетки и ткани хозяина, экспрессирующие чужеродный эпитоп. Лекарства, индуцирующие SCAR, могут действовать через эти пути, вызывая CD8. ⁺ или CD4 ⁺ Т-клетки вызывают иммунные реакции, которые ненадлежащим образом направлены против тканей организма. Четыре модели предлагают основные механизмы, с помощью которых препараты, индуцирующие SCAR, могут активировать Т-клетки для создания иммунных ответов против самих себя: ^{[ 3 ]}^{[ 13 ]}

Гаптеновая модель: Лекарственное средство (здесь называемое гаптеном ) ковалентно связывается с белком-хозяином, создавая чужой эпитоп; белок расщепляется в APC до пептидов, связанных с лекарственным средством, которые загружаются в бороздку белков HLA и затем презентируются Т-клеткам. Тем самым активируются те Т-клетки, чьи Т-клеточные рецепторы связывают эпитоп, связанный с лекарственным средством, на представленном пептиде.
Модель прогаптена: эта модель идентична модели гаптена, за исключением того, что метаболит лекарства, а не лекарство, действует как гаптен, который образует чужой эпитоп.
Модель Pi : Лекарственное средство или его метаболит встраивается в бороздку в белках HLA, становясь чужеродным эпитопом, который презентируется и активирует Т-клетки, чьи Т-клеточные рецепторы связывают эпитоп, связанный с лекарственным средством; альтернативно, препарат связывается с рецепторами Т-клеток и тем самым напрямую активирует родительские Т-клетки рецепторов.
Модель измененного пептидного репертуара: лекарство или его метаболит связывается непосредственно с белком HLA за пределами его бороздки, изменяя структуру белка HLA; Таким образом, измененный белок HLA содержит чужой эпитоп, который активирует те Т-клетки, чьи Т-клеточные рецепторы связывают эпитоп, созданный лекарственным средством.

Гены HLA высоко полиморфны , т.е. имеют множество различных серотипов (т.е. аллелей ), в то время как рецепторы генов Т-клеточных рецепторов редактируются . т.е. изменены для кодирования белков с разными аминокислотными последовательностями. По оценкам, люди экспрессируют более 10 000 различных белков HLA класса I, 3000 различных белков HLA класса II и 100 триллионов различных рецепторов Т-клеток. Однако человек экспрессирует лишь часть этих полиморфных или отредактированных генных продуктов. Поскольку лекарство, индуцирующее SCAR, взаимодействует только с одним или несколькими типами белков HLA или рецепторами Т-клеток, его способность вызывать расстройство SCARs ограничена теми людьми, которые экспрессируют те белки HLA, которые образуют соответствующий HLA/чужой пептид. или Т-клетка, которая экспрессирует Т-клеточный рецептор, распознающий чужеродный эпитоп, созданный лекарственным средством. ^{[ 3 ]}^{[ 13 ]} Таким образом, лишь редкие люди предрасположены к развитию расстройства SCAR в ответ на определенное лекарственное средство на основании экспрессии у них специфического белка HLA или типов рецепторов Т-клеток. ^{[ 5 ]}

Расстройства SCARs вызываются широким спектром лекарств. ^{[ 4 ]} наиболее часто встречающимися нарушителями являются карбамазепин , аллопуринол , абакавир , фенитоин и невирапин . ^{[ 3 ]} Эти препараты вызывают SCAR путем взаимодействия с одним или несколькими белками HLA. В следующей таблице перечислены препараты, неоднократно участвующие в возникновении SCAR; он также дает терапевтические цели лекарств, серотипы HLA , через которые они действуют, типы расстройств SCAR, которые они вызывают, отрицательную и положительную прогностическую ценность лекарств (если они известны) и пораженные группы населения. ^{[ 1 ]}^{[ 3 ]} Положительные прогностические значения дают истинный процент лиц с указанным аллелем гена HLA (идентифицированным как серотип ), у которых развиваются указанные SCAR, индуцированные лекарственными средствами; отрицательные прогностические значения дают процент лиц без указанного серотипа, у которых не развиваются указанные SCAR, индуцированные лекарственными средствами. Например, у китайцев, корейцев, японцев и европейцев, у которых экспрессируется аллель HLA-A31:01, истинная вероятность развития DRESS-синдрома составляет 1%, тогда как у лиц с отрицательным статусом HLA-A31:01 в этих конкретных популяциях истинная вероятность составляет 99,9%. отсутствия развития DRESS-синдрома при лечении карбамазепином. В этом конкретном примере аллель HLA-A31:01 практически необходим, но явно недостаточен для развития DRESS-синдрома в ответ на карбамазепин. Таблица также показывает, что: прогностическая ценность положительных результатов находится в пределах 0,59-55%, т.е. намного ниже 100%; как положительные, так и отрицательные прогностические значения варьируются в зависимости от тестируемой популяции; препарат может вызывать более одного типа нарушения SCAR или взаимодействовать более чем с одним серотипом HLA, вызывая SCAR; и уровень восприимчивости к наркотику варьируется в зависимости от популяции. Эти результаты показывают, что другие факторы, которые обычно считаются следствием неустановленных генетических различий, связанных с популяцией, вносят решающий вклад в развитие SCAR. ^{[ 3 ]}^{[ 4 ]}^{[ 13 ]}^{[ 14 ]}

Лекарство	Действие препарата	Ген и аллель HLA	Спровоцировано расстройство SCARs	Положительная прогностическая ценность	Отрицательная прогностическая ценность	Пострадавшие группы населения
Карбамазепин	противосудорожное средство	HLA-A*31:01	DRESS-синдром	1%	99.9%	Китайцы, корейцы, японцы, европейцы
Карбамазепин	противосудорожное средство	HLA-A*31:01	СДЖС, ДЕСЯТЬ, СДЖС/ДЕСЯТЬ	0.89%	99.98%	Европейский
Карбамазепин	противосудорожное средство	HLA-A*31:01	СДЖС, ДЕСЯТЬ, СДЖС/ДЕСЯТЬ	0.59%	99.97%	китайский
Карбамазепин	противосудорожное средство	HLA-A*31:01	СДЖС, ДЕСЯТЬ, СДЖС/ДЕСЯТЬ	?	?	Североевропейская, Японская, Корейская
Карбамазепин	противосудорожное средство	ПЕСНЯ-Б*15:0	СДЖС, ДЕСЯТЬ, СДЖС/ДЕСЯТЬ	3%	100%	Китайцы, Тайцы, Малазийцы, Корейцы, Индийцы
Карбамазепин	противосудорожное средство	HLA-A*31:01	И	34/9%	96.7%	Хан китайский
Окскарбазепин	противосудорожное средство	ПЕСНЯ-Б*15:0	СДЖС, ДЕСЯТЬ, СДЖС/ДЕСЯТЬ	?	?	Ханьский китайский , тайваньский
Фенитоин	противосудорожное средство	HLA-B*13:01 или HLA-B51:01	DRESS-синдром, MPE	?	?	Хан китайский
Фенитоин	противосудорожное средство	HLA-B15:02 , HLA-Cw08:01 или HLA-DRB1*16:02	DRESS-синдром	?	?	Хан китайский
Ламотриджин	противосудорожное средство	HLA-B15:02 или HLA-B38	СДЖС, ДЕСЯТЬ, СДЖС/ДЕСЯТЬ	?	?	Хан китайский
Ламотриджин	противосудорожное средство	HLA-B38 , HLA-B58:01 или HLA:68:01	СДЖС, ДЕСЯТЬ, СДЖС/ДЕСЯТЬ	?	?	Европейский
Ламотриджин	противосудорожное средство	HLA-Cw07 , HLA-DQB06:09 или HLA-DRB1*13:01	СДЖС, ДЕСЯТЬ, СДЖС/ДЕСЯТЬ	?	?	Европейский
Оксикам	противовоспалительное средство	HLA-B73 , HLA-A2 или HLA-B*12	СДЖС, ДЕСЯТЬ, СДЖС/ДЕСЯТЬ	?	?	Европейский
различные сульфамидные препараты	антибиотик	HLA-Cw*4	СДЖС, ДЕСЯТЬ, СДЖС/ДЕСЯТЬ	?	?	Хан китайский
различные сульфамидные препараты	антибиотик	HLA-B*3	СДЖС, ДЕСЯТЬ, СДЖС/ДЕСЯТЬ	?	?	Европейский
Метазоламид	снижает внутриглазное давление	HLA-B59:01 или HLA-CW01:02	СДЖС, ДЕСЯТЬ, СДЖС/ДЕСЯТЬ	?	?	корейский, японский
Дапсон	антибиотик , противовоспалительное	ПЕСНЯ-Б*13:0	DRESS-синдром	7.8%	99.8%	Хан китайский
Аллопуринол	против подагры препарат	ПЕСНЯ-Б*58:0	DRESS-синдром, ССД, ТЭН, ССД/ТЕН	3%	100% на ханьском китайском	Ханьская , корейская, тайская, европейская
Невирапин	антиретровирусный	HLA-DRB101:01 или HLA-DRB101:012	DRESS-синдром	18%	96%	Австралийская, Европейская, Южноафриканская
Невирапин	антиретровирусный	HLA-Cw8 или HLA-Cw8:-B*14	DRESS-синдром	18%	96%	Итальянская, Японская
Невирапин	антиретровирусный	HLA-B35 , HLA-B35:01 или HLA-B*35:05	СДЖС, ДЕСЯТЬ, СДЖС/ДЕСЯТЬ	?	?	Азиатский
Невирапин	антиретровирусный	HLA-C*04:01	СДЖС, ДЕСЯТЬ, СДЖС/ДЕСЯТЬ	?	?	малавийский
Абакавир	антиретровирусный	ПЕСНЯ-Б*57:0	DRESS-синдром	55%	100%	Европейская, Африканская

Т-клеточные рецепторы

Из-за редактирования генов. количество экспрессируемых разнообразных Т-клеточных рецепторов оценивается в 10 триллионов. Это затруднило идентификацию конкретных типов рецепторов Т-клеток, которые однозначно связаны с развитием SCAR. Однако одно исследование выявило преимущественное присутствие TCR -Vb и определяющей комплементарность области 3 в рецепторах Т-клеток , обнаруженных на Т-клетках в волдырях пациентов с СКАР, индуцированными аллопуринолом. Это открытие согласуется с представлением о том, что определенные типы рецепторов Т-клеток участвуют в развитии специфических SCAR, индуцированных лекарствами. ^{[ 15 ]}

АДМЕ

Определенные изменения ADME (т.е. абсорбция , распределение , метаболизм и выведение лекарства) связаны с развитием SCAR. Эти вариации влияют на уровни и продолжительность пребывания лекарства или его метаболита в тканях и тем самым влияют на способность лекарства или метаболита лекарства вызывать SCAR. ^{[ 1 ]} Ярким примером генетической предрасположенности к SCAR, обусловленной ADME, является аллель CYP2CP*3 гена CYP2C9 . CYP2C9, фермент цитохрома P450 , метаболизирует различные вещества, включая фенитоин. Вариант CYP2CP*3 CYP29C имеет пониженную каталитическую активность. Лица, обучавшиеся в Японии или Малайзии, а также ханьцы на Тайване, у которых экспрессируется этот вариант, имеют повышенный риск развития синдрома DRESS, SJS, SJS/TEN или TEN при приеме фенитоина, в то время как африканцы в Мозамбике, экспрессирующие этот вариант, принимающие фенитоин, имеют повышенный риск развития синдрома SJS, SJS/TEN или TEN при приеме фенитоина. риск развития SJS, SJS/TEN или TEN. Эти реакции появляются из-за повышения уровня препарата в крови и тканях. ^{[ 16 ]} Во втором примере генетически обусловленного дефекта ADME, вызывающего SCAR, японцы, несущие медленно ацетилирующие варианты гена N-ацетилтрансферазы 2 (NAT2), а именно NAT2*6A и NAT2*7B, ацетилируют сульфасалазин медленнее, чем индивидуумы, гомозиготные по ген дикого типа. Лица, экспрессирующие варианты NAT2*6A и NAT2*7, имеют повышенный риск развития особенно тяжелой формы реакций, подобных синдрому DRESS, на этот противовоспалительный препарат . ^{[ 10 ]} Негенетические факторы ADME также связаны с повышенным риском развития SCAR. Например, аллопуринол метаболизируется до оксипуринола , продукта с гораздо более медленной скоростью выведения почками, чем его исходное соединение. Почечная недостаточность связана с аномально высоким уровнем оксипуринола в крови и повышенным риском развития DRESS-синдрома, особенно более тяжелых форм этого заболевания. Предполагается также, что дисфункция почек и печени способствует реакции SCAR на другие лекарства из-за накопления препаратов или метаболитов, индуцирующих SCAR, в крови и тканях. ^{[ 1 ]}^{[ 6 ]} В настоящее время предполагается, что экспрессия определенных белков HLA и рецепторов Т-клеток взаимодействует с факторами ADME, способствуя развитию SCAR, особенно в их более серьезных формах. ^{[ 1 ]}^{[ 16 ]}

Другие факторы

Реактивация вируса

При прогрессировании DRESS-синдрома некоторые вирусы, ранее инфицированные человеком, а затем ставшие латентными , реактивируются и размножаются. Известно, что вирусы, способные это делать, включают некоторых членов семейства вирусов герпеса Herpesviridae , а именно вирус Эпштейна-Барра , вирус герпеса человека 6 , вирус герпеса человека 7 и цитомегаловирус . У людей, страдающих DRESS-синдромом, может наблюдаться последовательная реактивация этих четырех вирусов, обычно в только что указанном порядке. Реактивация этих вирусов связана с последовательными обострениями симптомов, длительным течением и увеличением тяжести заболевания, которое включает значительное поражение органов и развитие некоторых аутоиммунных заболеваний , а именно системной красной волчанки , аутоиммунного тиреоидита и сахарного диабета 1 типа . Хотя предполагается, что эти вирусные реактивации, особенно вируса герпеса человека 6, являются важным фактором патогенеза DRESS-синдрома, исследования на сегодняшний день четко не определили, являются ли они причиной или просто следствием тканевого поражения, опосредованного Т-клетками. рана. Сообщения о редких случаях связывают спектр SCAR SJS/TEN с реактивацией вируса герпеса человека 6; Было также высказано предположение, что реактивация цитомегаловируса связана с AGEP, хотя в крупном исследовании не удалось обнаружить последнюю связь. Во всех случаях взаимосвязь реактивации вируса с развитием и тяжестью любого расстройства, вызванного SCAR, неясна и требует дальнейшего изучения. ^{[ 1 ]}^{[ 4 ]}

Инфекции

Хотя более 90% AGEP связаны с приемом предположительно вызывающего заболевание препарата, в сообщениях сообщается о связи инфицирования парвовирусом B19 , микоплазмой , цитомегаловирусом , вирусом Коксаки B4 , Chlamydophila pneumoniae , E. coli и Echinococcus с независимым от лекарственным средством развитием AGEP. это расстройство. Патофизиология развития этих лекарственно-независимых случаев AGEP неясна. ^{[ 11 ]} Также наблюдалось, что вирусные инфекции связаны с развитием ССД, ССД/ТЭН и ТЭН в отсутствие препарата, вызывающего заболевание. ^{[ 6 ]}

Аутоиммунные заболевания

Лица, страдающие аутоиммунными заболеваниями , такими как системная красная волчанка, могут иметь повышенную частоту развития СКАР. Хотя причина этой возможной склонности не определена, способствующими факторами могут быть измененная иммунная система и чрезмерная выработка цитокинов , возникающая при этих заболеваниях. ^{[ 2 ]}^{[ 6 ]}

Эффекторы повреждения тканей

Повреждение тканей при SCAR инициируется преимущественно CD8. ⁺ или CD4 ⁺ Т-клетки. После активации лекарственным средством эти лимфоциты вызывают иммунные реакции на собственные ткани, которые могут привести к реакциям на лекарственные препараты SCAR, механизмы которых варьируются в зависимости от типа развивающегося заболевания. Существенные элементы, опосредующие повреждение тканей при каждом типе расстройства, включают: ^{[ 2 ]}^{[ 13 ]}

ССД, ССД/ТЭН и ТЭН: эти три СКАР представляют собой варианты распространенного эпидермального некролиза, которые различаются только степенью тяжести. Ключевыми последующими элементами, которые способствуют повреждению тканей при этом спектре нарушений, являются естественные клетки-киллеры ; лиганды, индуцирующие гибель клеток (а именно, лиганд Fas , TRAIL и TNFSF12 ); клеточные рецепторы для этих лигандов (а именно рецептор Fas , рецептор смерти 4 , рецептор смерти 5 и TNFRSF12A ); повреждающие клетки белки, вырабатываемые CD8 ⁺ и естественные клетки-киллеры (а именно, гранулизин , гранзим B и перфорин ); и два цитокина, которые стимулируют пролиферацию и активацию естественных киллеров и Т-клеток (а именно, интерлейкин 5 и аннексин А1 ).
DRESS-синдром. Ключевыми элементами, способствующими повреждению тканей при DRESS-синдроме, являются: клетки Th2 и эозинофилы ; и цитокинность , которые либо активируют эозинофилы (а именно, интерлейкин 5 ), способствуют адаптивным и аллергическим иммунным ответам (а именно, интерлейкин 4 ), способствуют аллергическим реакциям и фиброзу тканей (а именно, интерлейкин 13 ), способствуют развитию врожденных, адаптивных и аутоиммунных реакций. -иммунные реакции (а именно, гамма-интерферон ); или вызывать гибель клеток (а именно, фактор некроза опухоли альфа ).
AGEP: Ключевыми элементами, способствующими повреждению тканей при AGEP, являются: нейтрофилы ; рекрутеры и активаторы нейтрофилов (а именно, интерлейкин-8 и интерлейкин-17 ); промотор врожденных иммунных и аутоиммунных ответов (а именно, интерлейкин 22 ); и цитокин, который способствует функционированию нейтрофилов, других типов гранулоцитов и моноцитов, а также продукции этих клеток из их стволовых клеток (а именно, GM-CSF ).

Будущие исследования могут обнаружить, что препараты, которые нейтрализуют один или несколько из этих эффекторов, могут быть полезны для лечения заболеваний, вызванных SCAR.

Профилактика

Рекомендуется проводить скрининг лиц на экспрессию определенных вариантов аллелей генов HLA перед началом лечения конкретными препаратами, индуцирующими SCAR. Эти рекомендации обычно применимы только к определенным группам населения, которые имеют значительную вероятность экспрессии указанного варианта, поскольку скрининг популяций с чрезвычайно низкой частотой экспрессии вариантного аллеля считается экономически неэффективным. ^{[ 17 ]} Лицам, у которых экспрессируется аллель HLA, связанная с чувствительностью к указанному препарату, лечение этим препаратом не следует. Эти рекомендации включают в себя: ^{[ 1 ]}^{[ 18 ]}

Карбамазепин: Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов Тайваня и США рекомендует проводить скрининг на HLA-B*15:02 в некоторых азиатских группах перед началом лечения карбамазепином. Это было реализовано в Тайване, Гонконге, Сингапуре и во многих медицинских центрах Таиланда и материкового Китая.
Аллопуринол: Рекомендации Американского колледжа ревматологии по лечению подагры рекомендуют проводить скрининг HLA-B*58:01 перед началом лечения аллопуринолом. Ее предоставляют во многих медицинских центрах Тайваня, Гонконга, Таиланда и материкового Китая.
Абакавир: Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США рекомендует проводить скрининг на HLA-B*57:01 при лечении ВИЧ абаковиром у представителей европеоидной расы. Этот скрининг широко применяется. Также было предложено, чтобы все люди, у которых обнаружен этот серотип HLA, избегали лечения абаковиром.

В настоящее время проводятся испытания по оценке экономической эффективности генетического скрининга HLA-B*13:01 для предотвращения вызванных дапсоном SCAR в Китае и Индонезии. Подобные испытания проводятся на Тайване для предотвращения индуцированных фенитоином SCAR у лиц, экспрессирующих аллель CYP2C9*3 CYP2C9 или серию аллелей HLA. ^{[ 18 ]}

Ссылки

^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ^час Адлер Н.Р., Аунг А.К., Эрген Э.Н., Трубиано Дж., Гох М.С., Филлипс Э.Дж. (2017). «Последние достижения в понимании тяжелых кожных побочных реакций» . Британский журнал дерматологии . 177 (5): 1234–1247. дои : 10.1111/bjd.15423 . ПМК 5582023 . ПМИД 28256714 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г Хетценекер В., Нэгели М., Мехра Э.Т., Йенсен А.Н., Саулите И., Шмид-Грендельмайер П., Генова Э., Коццио А., Френч Л.Е. (2016). «Неблагоприятные кожные высыпания от лекарств: современное понимание». Семинары по иммунопатологии . 38 (1): 75–86. дои : 10.1007/s00281-015-0540-2 . ПМИД 26553194 . S2CID 333724 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж Гарон С.Л., Павлос Р.К., Уайт К.Д., Браун Нью-Джерси, Стоун Калифорния, Филлипс Э.Дж. (2017). «Фармакогеномика нецелевых побочных реакций на лекарства» . Британский журнал клинической фармакологии . 83 (9): 1896–1911. дои : 10.1111/bcp.13294 . ПМЦ 5555876 . ПМИД 28345177 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж Чо Ю.Т., Ян К.В., Чу С.И. (2017). «Реакция на лекарства с эозинофилией и системными симптомами (DRESS): взаимодействие лекарств, вирусов и иммунной системы» . Международный журнал молекулярных наук . 18 (6): 1243. doi : 10.3390/ijms18061243 . ПМК 5486066 . ПМИД 28598363 .
^ Jump up to: ^а ^б Пихлер В.Дж., Хаусманн О. (2016). «Классификация лекарственной гиперчувствительности на аллергическую, пи и псевдоаллергическую формы» . Международный архив аллергии и иммунологии . 171 (3–4): 166–179. дои : 10.1159/000453265 . ПМИД 27960170 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и Лерх М., Майнетти С., Терзироли Беретта-Пикколи Б., Харр Т. (2017). «Современные перспективы синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза». Клинические обзоры по аллергии и иммунологии . 54 (1): 147–176. дои : 10.1007/s12016-017-8654-z . ПМИД 29188475 . S2CID 46796285 .
^ Шнайдер Дж. А., Коэн PR (2017). «Синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз: краткий обзор с подробным описанием терапевтических вмешательств с упором на поддерживающие меры» . Достижения в терапии . 34 (6): 1235–1244. дои : 10.1007/s12325-017-0530-y . ПМЦ 5487863 . ПМИД 28439852 .
^ Уззаман А, Чо Ш. (2012). «Глава 28: Классификация реакций гиперчувствительности». Труды по аллергии и астме . 33 Приложение 1 (3): S96–9. дои : 10.2500/aap.2012.33.3561 . ПМИД 22794701 . S2CID 207394296 .
^ Корнели ХМ (2017). «DRESS-синдром: реакция на лекарства с эозинофилией и системными симптомами». Детская неотложная помощь . 33 (7): 499–502. дои : 10.1097/PEC.0000000000001188 . ПМИД 28665896 .
^ Jump up to: ^а ^б Адван М.Х. (2017). «Реакция на лекарства при синдроме эозинофилии и системных симптомов (DRESS) и ревматолог». Текущие отчеты по ревматологии . 19 (1): 3. дои : 10.1007/s11926-017-0626-z . ПМИД 28138822 . S2CID 10549742 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с Фельдмейер Л., Хайдемейер К., Явалкар Н. (2016). «Острый генерализованный экзантематозный пустулез: патогенез, генетическая основа, клинические варианты и терапия» . Международный журнал молекулярных наук . 17 (8): 1214. doi : 10.3390/ijms17081214 . ПМК 5000612 . ПМИД 27472323 .
^ Алниеми Д.Т., Веттер Д.А., Бриджес АГ, Эль-Ажари Р.А., Дэвис М.Д., Камиллери М.Дж., МакЭвой М.Т. (2017). «Острый генерализованный экзантематозный пустулез: клинические характеристики, этиологические ассоциации, лечение и исходы у 28 пациентов в клинике Майо, 1996-2013 гг.». Международный журнал дерматологии . 56 (4): 405–414. дои : 10.1111/ijd.13434 . ПМИД 28084022 . S2CID 21325754 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и Дуонг Т.А., Валери-Алланор Л., Волькенштейн П., Чосидов О. (2017). «Тяжелые кожные побочные реакции на лекарства». Ланцет . 390 (10106): 1996–2011. дои : 10.1016/S0140-6736(16)30378-6 . ПМИД 28476287 . S2CID 9506967 .
^ Фань В.Л., Шиао М.С., Хуэй Р.К., Су СК, Ван К.В., Чанг Ю.К., Чунг В.Х. (2017). «Ассоциация HLA с побочными реакциями, вызванными лекарствами» . Журнал иммунологических исследований . 2017 : 3186328. doi : 10.1155/2017/3186328 . ПМК 5733150 . ПМИД 29333460 .
^ Ван CW, Дао Р.Л., Чунг WH (2016). «Иммунопатогенез и факторы риска тяжелых кожных побочных реакций на аллопуринол». Современное мнение в области аллергии и клинической иммунологии . 16 (4): 339–45. doi : 10.1097/ACI.0000000000000286 . ПМИД 27362322 . S2CID 9183824 .
^ Jump up to: ^а ^б Чунг WH, Ван CW, Дао Р.Л. (июль 2016 г.). «Тяжелые кожные побочные реакции на лекарства». Журнал дерматологии . 43 (7): 758–66. дои : 10.1111/1346-8138.13430 . ПМИД 27154258 . S2CID 45524211 .
^ Чонг Х.И., Мохамед З., Тан Л.Л., Ву Д.Б., Шабаруддин Ф.Х., Далуи М., Апаласами Ю.Д., Снайдер С.Р., Уильямс М.С., Хао Дж., Каваллари Л.Х., Чайякунапрук Н. (2017). «Является ли универсальный скрининг HLA-B*15:02 экономически эффективным вариантом для этнически разнообразного населения? Пример Малайзии» . Британский журнал дерматологии . 177 (4): 1102–1112. дои : 10.1111/bjd.15498 . ПМК 5617756 . ПМИД 28346659 .
^ Jump up to: ^а ^б Су С.К., Хунг С.И., Фан В.Л., Дао Р.Л., Чунг В.Х. (2016). «Тяжелые кожные побочные реакции: фармакогеномика от исследований до клинического внедрения» . Международный журнал молекулярных наук . 17 (11): 1890. doi : 10.3390/ijms17111890 . ПМК 5133889 . ПМИД 27854302 .

[pmid28256714-1] Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ^час Адлер Н.Р., Аунг А.К., Эрген Э.Н., Трубиано Дж., Гох М.С., Филлипс Э.Дж. (2017). «Последние достижения в понимании тяжелых кожных побочных реакций» . Британский журнал дерматологии . 177 (5): 1234–1247. дои : 10.1111/bjd.15423 . ПМК 5582023 . ПМИД 28256714 .

[pmid26553194-2] Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г Хетценекер В., Нэгели М., Мехра Э.Т., Йенсен А.Н., Саулите И., Шмид-Грендельмайер П., Генова Э., Коццио А., Френч Л.Е. (2016). «Неблагоприятные кожные высыпания от лекарств: современное понимание». Семинары по иммунопатологии . 38 (1): 75–86. дои : 10.1007/s00281-015-0540-2 . ПМИД 26553194 . S2CID 333724 .

[pmid28345177-3] Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж Гарон С.Л., Павлос Р.К., Уайт К.Д., Браун Нью-Джерси, Стоун Калифорния, Филлипс Э.Дж. (2017). «Фармакогеномика нецелевых побочных реакций на лекарства» . Британский журнал клинической фармакологии . 83 (9): 1896–1911. дои : 10.1111/bcp.13294 . ПМЦ 5555876 . ПМИД 28345177 .

[pmid28598363-4] Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж Чо Ю.Т., Ян К.В., Чу С.И. (2017). «Реакция на лекарства с эозинофилией и системными симптомами (DRESS): взаимодействие лекарств, вирусов и иммунной системы» . Международный журнал молекулярных наук . 18 (6): 1243. doi : 10.3390/ijms18061243 . ПМК 5486066 . ПМИД 28598363 .

[pmid27960170-5] Jump up to: ^а ^б Пихлер В.Дж., Хаусманн О. (2016). «Классификация лекарственной гиперчувствительности на аллергическую, пи и псевдоаллергическую формы» . Международный архив аллергии и иммунологии . 171 (3–4): 166–179. дои : 10.1159/000453265 . ПМИД 27960170 .

[pmid29188475-6] Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и Лерх М., Майнетти С., Терзироли Беретта-Пикколи Б., Харр Т. (2017). «Современные перспективы синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза». Клинические обзоры по аллергии и иммунологии . 54 (1): 147–176. дои : 10.1007/s12016-017-8654-z . ПМИД 29188475 . S2CID 46796285 .

[pmid28439852-7] Шнайдер Дж. А., Коэн PR (2017). «Синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз: краткий обзор с подробным описанием терапевтических вмешательств с упором на поддерживающие меры» . Достижения в терапии . 34 (6): 1235–1244. дои : 10.1007/s12325-017-0530-y . ПМЦ 5487863 . ПМИД 28439852 .

[pmid22794701-8] Уззаман А, Чо Ш. (2012). «Глава 28: Классификация реакций гиперчувствительности». Труды по аллергии и астме . 33 Приложение 1 (3): S96–9. дои : 10.2500/aap.2012.33.3561 . ПМИД 22794701 . S2CID 207394296 .

[pmid28665896-9] Корнели ХМ (2017). «DRESS-синдром: реакция на лекарства с эозинофилией и системными симптомами». Детская неотложная помощь . 33 (7): 499–502. дои : 10.1097/PEC.0000000000001188 . ПМИД 28665896 .

[pmid28138822-10] Jump up to: ^а ^б Адван М.Х. (2017). «Реакция на лекарства при синдроме эозинофилии и системных симптомов (DRESS) и ревматолог». Текущие отчеты по ревматологии . 19 (1): 3. дои : 10.1007/s11926-017-0626-z . ПМИД 28138822 . S2CID 10549742 .

[pmid27472323-11] Jump up to: ^а ^б ^с Фельдмейер Л., Хайдемейер К., Явалкар Н. (2016). «Острый генерализованный экзантематозный пустулез: патогенез, генетическая основа, клинические варианты и терапия» . Международный журнал молекулярных наук . 17 (8): 1214. doi : 10.3390/ijms17081214 . ПМК 5000612 . ПМИД 27472323 .

[pmid28084022-12] Алниеми Д.Т., Веттер Д.А., Бриджес АГ, Эль-Ажари Р.А., Дэвис М.Д., Камиллери М.Дж., МакЭвой М.Т. (2017). «Острый генерализованный экзантематозный пустулез: клинические характеристики, этиологические ассоциации, лечение и исходы у 28 пациентов в клинике Майо, 1996-2013 гг.». Международный журнал дерматологии . 56 (4): 405–414. дои : 10.1111/ijd.13434 . ПМИД 28084022 . S2CID 21325754 .

[pmid28476287-13] Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и Дуонг Т.А., Валери-Алланор Л., Волькенштейн П., Чосидов О. (2017). «Тяжелые кожные побочные реакции на лекарства». Ланцет . 390 (10106): 1996–2011. дои : 10.1016/S0140-6736(16)30378-6 . ПМИД 28476287 . S2CID 9506967 .

[pmid29333460-14] Фань В.Л., Шиао М.С., Хуэй Р.К., Су СК, Ван К.В., Чанг Ю.К., Чунг В.Х. (2017). «Ассоциация HLA с побочными реакциями, вызванными лекарствами» . Журнал иммунологических исследований . 2017 : 3186328. doi : 10.1155/2017/3186328 . ПМК 5733150 . ПМИД 29333460 .

[pmid27362322-15] Ван CW, Дао Р.Л., Чунг WH (2016). «Иммунопатогенез и факторы риска тяжелых кожных побочных реакций на аллопуринол». Современное мнение в области аллергии и клинической иммунологии . 16 (4): 339–45. doi : 10.1097/ACI.0000000000000286 . ПМИД 27362322 . S2CID 9183824 .

[pmid27154258-16] Jump up to: ^а ^б Чунг WH, Ван CW, Дао Р.Л. (июль 2016 г.). «Тяжелые кожные побочные реакции на лекарства». Журнал дерматологии . 43 (7): 758–66. дои : 10.1111/1346-8138.13430 . ПМИД 27154258 . S2CID 45524211 .

[pmid28346659-17] Чонг Х.И., Мохамед З., Тан Л.Л., Ву Д.Б., Шабаруддин Ф.Х., Далуи М., Апаласами Ю.Д., Снайдер С.Р., Уильямс М.С., Хао Дж., Каваллари Л.Х., Чайякунапрук Н. (2017). «Является ли универсальный скрининг HLA-B*15:02 экономически эффективным вариантом для этнически разнообразного населения? Пример Малайзии» . Британский журнал дерматологии . 177 (4): 1102–1112. дои : 10.1111/bjd.15498 . ПМК 5617756 . ПМИД 28346659 .

[pmid27854302-18] Jump up to: ^а ^б Су С.К., Хунг С.И., Фан В.Л., Дао Р.Л., Чунг В.Х. (2016). «Тяжелые кожные побочные реакции: фармакогеномика от исследований до клинического внедрения» . Международный журнал молекулярных наук . 17 (11): 1890. doi : 10.3390/ijms17111890 . ПМК 5133889 . ПМИД 27854302 .

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]

[ 10 ]

[ 11 ]

[ 12 ]

[ 13 ]

[ 14 ]

[ 15 ]

[ 16 ]

[ 17 ]

[ 18 ]