В ответ на стимул GPCR активируют гетеротримерные G-белки . Чтобы отключить эту реакцию или адаптироваться к постоянному стимулу, активные рецепторы необходимо десенсибилизировать. Первым шагом в десенсибилизации является фосфорилирование рецептора с помощью класса серин/треониновых киназ, называемых киназами рецепторов, связанных с G-белком (GRK). Фосфорилирование GRK специфически подготавливает активированный рецептор к связыванию аррестина. Связывание аррестина с рецептором блокирует дальнейшую передачу сигналов, опосредованную G-белком, и нацеливается на рецепторы для интернализации, а также перенаправляет передачу сигналов на альтернативные, независимые от G-белка пути, такие как передача сигналов β-аррестина. [7] [8] [9] [10] [6] Помимо GPCR, аррестины связываются с другими классами рецепторов клеточной поверхности и множеством других сигнальных белков. [11]
Млекопитающие экспрессируют четыре подтипа аррестина, и каждый подтип аррестина известен под несколькими псевдонимами. Систематическое название аррестина (1–4), а также наиболее широко используемые псевдонимы для каждого подтипа аррестина выделены жирным шрифтом ниже:
Первоначально аррестин-1 был идентифицирован как S-антиген (SAG), вызывающий увеит (аутоиммунное заболевание глаз), затем независимо описан как белок массой 48 кДа, который связывает активируемый светом фосфорилированный родопсин, прежде чем стало ясно, что оба они являются одним и тем же. Позже он был переименован в зрительный аррестин, но когда был клонирован другой зрительный подтип, специфичный для колбочек, был придуман термин палочковидный аррестин. Это также оказалось неправильным термином: аррестин-1 экспрессируется на сопоставимых очень высоких уровнях как в палочковидных, так и в колбочковых фоторецепторных клетках .
Аррестин-3 . Второй клонированный невизуальный аррестин сначала был назван β-аррестином-2 (задним числом название β-аррестина было изменено на β-аррестин-1), хотя к тому времени было ясно, что невизуальные аррестины взаимодействуют с сотнями различных GPCR, а не только с β 2 -адренергическим рецептором. Вскоре после этого были предложены систематические названия — аррестин-2 и аррестин-3 соответственно.
Аррестин-4 был клонирован двумя группами и назван конусным аррестином по типу фоторецептора, который его экспрессирует, и Х-аррестином по названию хромосомы, в которой находится его ген. В базе данных HUGO его ген называется аррестин-3 .
Рыбы и другие позвоночные, по-видимому, имеют только три аррестина: до сих пор не было клонировано ни одного эквивалента аррестина-2, который является наиболее распространенным незрительным подтипом у млекопитающих. Протохордатный Ciona кишечный (морская асцидия) имеет только один ререстин, который у его подвижной личинки с высокоразвитыми глазами служит зрительным, а у слепой сидячей взрослой особи становится родовым незрительным. Консервативные положения нескольких интронов в его гене и в наших подтипах аррестина позволяют предположить, что все они произошли от этого предкового аррестина. [12] У низших беспозвоночных, например круглых червей Caenorhabditis elegans , также имеется только один ререстин. У насекомых есть arr1 и arr2, первоначально названные «зрительными аррестинами», поскольку они экспрессируются в фоторецепторах, и один незрительный подтип (курц у дрозофилы ). Позже было обнаружено, что arr1 и arr2 играют важную роль в обонятельных нейронах и переименованы в «сенсорные». У грибов есть дальние родственники аррестина, участвующие в чувствительности к pH.
Один или несколько аррестинов экспрессируются практически в каждой эукариотической клетке. У млекопитающих аррестин-1 и аррестин-4 в основном локализованы в фоторецепторах, тогда как аррестин-2 и аррестин-3 распространены повсеместно. Нейроны имеют самый высокий уровень экспрессии обоих незрительных подтипов. В нейрональных предшественниках оба экспрессируются на сопоставимых уровнях, тогда как в зрелых нейронах уровень аррестина-2 в 10-20 раз выше, чем аррестина-3.
Аррестины блокируют связывание GPCR с G-белками двумя способами. Во-первых, связывание аррестина с цитоплазматической стороной рецептора закупоривает сайт связывания гетеротримерного G-белка, предотвращая его активацию (десенситизацию). [13] Во-вторых, арестин связывает рецептор с элементами механизма интернализации, клатрином и адаптером клатрина AP2 , что способствует интернализации рецептора через покрытые ямки и последующему транспорту во внутренние компартменты, называемые эндосомами . Впоследствии рецептор может быть либо направлен в отделы деградации ( лизосомы ), либо возвращен обратно на плазматическую мембрану, где он может снова передать сигнал. В этом выборе играет роль сила взаимодействия аррестин-рецептор: более плотные комплексы имеют тенденцию увеличивать вероятность деградации рецептора (Класс B), тогда как более временные комплексы благоприятствуют рециркуляции (Класс А), хотя это «правило» далеко не абсолютно. [2] Совсем недавно были обнаружены прямые взаимодействия между G-белками семейства Gi/o и аррестином ниже множественных рецепторов, независимо от канонического G-белков . связывания [14] Эти недавние открытия открывают механизм передачи сигналов GPCR, отличный от канонической активации G-белка и десенсибилизации β-аррестина, при котором GPCR вызывают образование сигнальных комплексов Gαi:β-аррестин.
Аррестины представляют собой удлиненные молекулы, в которых несколько внутримолекулярных взаимодействий поддерживают относительную ориентацию двух доменов. Нестимулированные клеточные аррестины локализуются в цитоплазме в базальной «неактивной» конформации. Активные фосфорилированные GPCR рекрутируют аррестин на плазматическую мембрану. Связывание рецептора вызывает глобальные конформационные изменения, которые включают перемещение двух доменов аррестина и высвобождение его С-концевого хвоста, который содержит сайты связывания клатрина и AP2. Повышенная доступность этих сайтов в рецептор-связанном аррестине нацеливает комплекс аррестин-рецептор на покрытую ямку. Аррестины также связывают микротрубочки (часть клеточного «скелета»), где они принимают еще одну конформацию, отличную как от свободной, так и от рецептор-связанной формы. Связанные с микротрубочками аррестины рекрутируют определенные белки в цитоскелет, что влияет на их активность и/или перенаправляет ее на белки, ассоциированные с микротрубочками.
Arc.Ask3.Ru Номер скриншота №: 57fb857afa57de32949889c5eebbae41__1701481620 URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/57/41/57fb857afa57de32949889c5eebbae41.html Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1: Arrestin - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)
