Уридинмонофосфатсинтаза

УМПС
Доступные структуры
ПДБ	Поиск ортологов: PDBe RCSB
showСписок идентификационных кодов PDB
	4HKP, 2EAW, 2JGY, 2P1F, 2QCC, 2QCD, 2QCE, 2QCF, 2QCG, 2QCH, 2QCL, 2QCM, 2QCN, 2V30, 2WNS, 3BGG, 3BGJ, 3BK0, 3BVJ, 3DBP, 3EWU, 3EWW, 3EWX, 3EWY, 3EWZ, 3EX1, 3EX2, 3EX3, 3EX4, 3EX6, 3G3D, 3G3M, 3L0K, 3L0N, 3MI2, 3MO7, 3MW7, 4HIB
Идентификаторы
Псевдонимы	УМПС , ОПРТ, уридинмонофосфатсинтетаза
Внешние идентификаторы	Опустить : 613891 ; МГИ : 1298388 ; Гомологен : 319 ; GeneCards : UMPS ; ОМА : УМПС – ортологи
showМестоположение гена ( человек )
Chr.	Chromosome 3 (human)
End	124,749,273 bp
showМестоположение гена ( Мышь )
Chr.	Chromosome 16 (mouse)
End	33,787,408 bp
show экспрессии РНК Характер
	Top expressed in
	ventricular zone; ; ganglionic eminence; ; gonad; ; islet of Langerhans; ; Achilles tendon; ; right lobe of liver; ; mucosa of transverse colon; ; gingival epithelium; ; stromal cell of endometrium; ; mucosa of esophagus;
	Top expressed in
	primitive streak; ; Paneth cell; ; fetal liver hematopoietic progenitor cell; ; condyle; ; endothelial cell of lymphatic vessel; ; fossa; ; yolk sac; ; epiblast; ; ureter; ; abdominal wall;
	More reference expression data
	; ; ; ;
	More reference expression data
showГенная онтология
Molecular function	lyase activity; carboxy-lyase activity; transferase activity; catalytic activity; glycosyltransferase activity; orotidine-5'-phosphate decarboxylase activity; orotate phosphoribosyltransferase activity; identical protein binding;
Cellular component	cytoplasm; cytosol; nucleus;
Biological process	female pregnancy; pyrimidine nucleotide biosynthetic process; UMP biosynthetic process; metabolism; nucleoside metabolic process; pyrimidine nucleoside biosynthetic process; 'de novo' UMP biosynthetic process; 'de novo' pyrimidine nucleobase biosynthetic process; lactation; pyrimidine nucleobase biosynthetic process;
	Sources:Amigo / QuickGO
hideОртологи
	7372
	22247
	ENSG00000114491
	ENSMUSG00000022814
	P11172
	P13439
	НМ_000373
	НМ_009471 ; НМ_001348087
	НП_000364
	НП_033497 ; НП_001335016
	Викиданные
Просмотр/редактирование человека	Просмотр/редактирование мыши

Фермент ( уридинмонофосфатсинтаза ( EC 4.1.1.23 , UMPS ) ( оротатфосфорибозилтрансфераза и оротидин-5'-декарбоксилаза ) катализирует образование уридинмонофосфата UMP), молекулы, несущей энергию во многих важных путях биосинтеза. ^{[ 5 ]} У человека ген , кодирующий этот фермент, расположен на длинном плече хромосомы 3 (3q13). ^{[ 6 ]}

Структура и функции

Этот бифункциональный фермент имеет два основных домена: субъединицу оротатфосфорибозилтрансферазы (OPRTase, EC 2.4.2.10 ) и субъединицу оротидин-5'-фосфатдекарбоксилазы (ODCase, EC 4.1.1.23 ). ^{[ 7 ]} Эти два сайта катализируют последние два этапа пути биосинтеза уридинмонофосфата (UMP) de novo. После добавления рибозы-P к оротату с помощью OPRTase с образованием оротидин-5'-монофосфата (OMP), OMP декарбоксилируется с образованием уридинмонофосфата с помощью ODCase. У микроорганизмов эти два домена представляют собой отдельные белки, но у многоклеточных эукариот два каталитических сайта экспрессируются на одном белке — уридинмонофосфатсинтазе. ^{[ 8 ]}

УМПС существует в различных формах, в зависимости от внешних условий. In vitro мономерный UMPS с коэффициентом седиментации S _20,w, становится димером, S _20,w равным 3,6 , после добавления анионов, таких как фосфат, = 5,1. В присутствии OMP, продукта OPRTазы, димер переходит в более быстроосаждающуюся форму S _20,w 5.6. ^{[ 9 ]}^{[ 10 ]} Эти отдельные конформационные формы проявляют различную ферментативную активность: мономер UMP-синтазы демонстрирует низкую декарбоксилазную активность, и только димер 5,6 S проявляет полную декарбоксилазную активность. ^{[ 11 ]}

Считается, что два отдельных каталитических центра сливаются в один белок для стабилизации его мономерной формы. Ковалентный союз в UMPS стабилизирует домены, содержащие соответствующие каталитические центры, улучшая его активность в многоклеточных организмах, где концентрации обычно составляют 1/10 от отдельных аналогов у прокариот. Другие микроорганизмы с разделенными ферментами должны сохранять более высокие концентрации, чтобы сохранить свои ферменты в более активной димерной форме. ^{[ 12 ]}

Слияние

События слияния OPRTase и ODCase, которые привели к образованию бифункционального фермента UMPS, произошли отчетливо в разных ветвях древа жизни. Во-первых, хотя у большинства эукариот (например, Metazoa, Amoebozoa, Plantae и Heterolobosea) OPRTase обнаруживается на N -конце, а ODCase - на C- конце, инвертированное слияние, то есть OPRTase на C -конце, Также было показано, что существование ODCase на N-конце существует (например, у паразитических протистов, трипаносоматид и страменопилов). Более того, другие группы эукариот, такие как грибы, сохраняют оба фермента в виде отдельных белков. ^{[ 13 ]}

Каким бы важным ни был порядок слияния, эволюционное происхождение каждого каталитического домена в UMPS также является предметом изучения. И OPRTase, и ODCase прошли через латеральный перенос генов, в результате чего у эукариот появились ферменты бактериального и эукариотического происхождения. Например, у Metazoa, Amoebozoa, Plantae и Heterolobosea есть эукариотические ODCase и OPRTase, тогда как у Alveolata и Stramenopiles есть бактериальные. Возможны и другие перестройки, поскольку у грибов имеется бактериальная OPRTаза и эукариотическая ODCаза, тогда как у кинетопластид имеется обратная комбинация. ^{[ 13 ]}

Объединив порядок слияния и эволюционное происхождение, организмы в конечном итоге образуют слитые UMPS, где один из его каталитических доменов происходит от бактерий, а другой - от эукариот. ^{[ 13 ]}

Движущей силой этих термоядерных событий, по-видимому, является приобретенная термическая стабильность. Активность OPRTase и ODCase у человека разумного снижается при нагревании в большей степени, чем у слитого белка. ^{[ 14 ]}

Чтобы определить движущую силу ассоциации белков, было проведено несколько экспериментов по разделению обоих доменов и изменению линкерного пептида, который удерживает их вместе. У Plasmodium falciparum комплекс OPRTase-OMPDCase повышает кинетическую и термическую стабильность по сравнению с монофункциональными ферментами. ^{[ 15 ]} У H. sapiens , хотя отдельные и слитые домены обладают сходной активностью, первые обладают более высокой чувствительностью к условиям, способствующим диссоциации мономеров. ^{[ 12 ]} Кроме того, линкерный пептид можно удалить без инактивации катализа. ^{[ 14 ]} У Leishmania donovani отдельная OPRTase не обладает обнаруживаемой активностью, возможно, из-за более низкой термостабильности или отсутствия ее линкерного пептида. ^{[ 16 ]}

Регулирование

UMPS подвергается комплексной регуляции со стороны OMP, продукта его OPRTазы и субстрата ODCase. ^{[ 17 ]} OMP является аллостерическим активатором активности декарбоксилазы OMP. ^{[ 10 ]} При низкой концентрации фермента и низких концентрациях OMP декарбоксилаза OMP демонстрирует отрицательную кооперативность, тогда как при более высоких концентрациях OMP фермент демонстрирует положительную кооперативность. Однако когда концентрации фермента выше, эта сложная кинетика не проявляется. ^{[ 17 ]} Активность оротат-ПРТазы активируется низкими концентрациями OMP, ^{[ 18 ]} фосфат, ^{[ 8 ]} и АДП. ^{[ 19 ]}

Механизм

Оно ОСТАНОВИЛОСЬ

OPRTase P. falciparum следует случайным путем в синтезе и деградации OMP. В анализе переходного состояния использовались изотопные эффекты и квантовые расчеты, чтобы выявить полностью диссоциированную структуру дианиона оротата, рибокатион и нуклеофильную молекулу пирофосфата. Тем не менее, это неожиданно, поскольку большинство N-рибозилтрансфераз включают протонированные и нейтральные уходящие группы, тогда как депротонированный оротат неэффективен в катионном переходном состоянии. ^{[ 20 ]}

OPRTase, как представитель PRTase I типа, имеет заметную петлю рядом с активным сайтом. В открытом состоянии он гибок, и его практически невозможно увидеть на картах электронной плотности некоторых OPRTases. Для осуществления катализа необходимо существование димера, в котором петля одной субъединицы перекрывает активный центр другой. У Salmonella typhimurium создается новая пара антипараллельных β-листов и образуются пять новых межатомных контактов в петле, между петлей и остальной частью белка и между петлей и лигандами. ^{[ 21 ]}

Что касается движения петли, то есть две возможности: оно может двигаться жестко или возникать из неупорядоченной структуры, которая приобретает порядок. Второй сценарий кажется более вероятным в OPRTase. Должен существовать энергетический баланс между новым порядком пептида и образованием водородной связи в петле, между петлей и остальной частью белка, а также между петлей и лигандами. Между закрытой и открытой структурами в комплексе фермент-Mg-PRPP существует равновесие 30:1, что позволяет предположить, что тесная конформация предпочтительна. ^{[ 21 ]}

Были предложены различные роли остатков каталитической петли. Прежде всего, по-видимому, существует корреляция между движением петли и положением катализируемого субстрата. В биологической реакции перенос протона на молекулу пирофосфата (PPi) может минимизировать накопление отрицательного заряда, хотя pKa для PPi равно 9. Lys26, His105 и Lys103 являются кандидатами на этот перенос в положение α-фосфата. Однако это может быть не так, поскольку боковые цепи и ион металла могут нейтрализовать часть отрицательного заряда полученного PPi. Геометрическая стабилизация переходного состояния также может быть достигнута за счет участия цикла. ^{[ 21 ]}

ODCase

Каллахан и Миллер (2007) суммируют механизмы ODCase в трех предложениях. Первый из них — активация карбоксила субстрата посредством электростатического стресса. Связывание фосфорильной группы влечет за собой сопоставление карбоксилатной группы и отрицательно заряженного остатка Asp (а именно Asp91 у Saccharomyces cerevisiae ). Отталкивание между отрицательными зарядами повысит значение энергии вблизи переходного состояния. Тем не менее, кристаллографический анализ и отсутствие сродства фермента S. cerevisiae к аналогам субстрата, в которых карбоксилатные группы заменены катионным заместителем, показали некоторые доказательства против этой теории. ^{[ 22 ]}

Также рассматривалось протонирование OMP на O4 или O2 перед декарбоксилированием, которое влечет за собой образование илида на N1. Против этого свидетельствует отсутствие донора протона вблизи О4 или О2 в кристаллографических структурах, а также исключение генерации илида как лимитирующего этапа в экспериментах с 15N. Более того, из-за отсутствия электронных стабилизаторов возникли сомнения в жизнеспособности протонированных промежуточных продуктов. Как следствие, было предложено разрыв связи между C6 и C7 из-за протонирования первого, проходящего через состояние карбаниона. ^{[ 22 ]}

Наконец, катализ может происходить за счет простого электростатического притяжения. Образование карбаниона C6 могло бы создать дипольные взаимодействия с катионным лизисом активного центра. Это не объясняет увеличения скорости по сравнению с некатализируемым процессом. ^{[ 22 ]}

Клиническое значение

Дефицит UMP-синтазы может привести к метаболическому расстройству, называемому оротовой ацидурией . ^{[ 23 ]}

Дефицит этого фермента является наследственным аутосомно-рецессивным признаком у голштинского скота и приводит к смерти до рождения. ^{[ 24 ]}

Дефицит фермента можно изучить на модельном организме Caenorhabditis elegans . Штамм rad-6 имеет преждевременный стоп-кодон, устраняющий оротидин-5'-декарбоксилазный домен белка; этот домен не встречается ни в каких других белках, кодируемых геномом. Штамм имеет плейотропный фенотип, включающий пониженную жизнеспособность и плодовитость, медленный рост и чувствительность к радиации. ^{[ 25 ]}

Фармакологическое значение

Было показано, что UMPS и два его отдельных домена, ODCase и OPRTase, необходимы для жизнеспособности паразитов таксона Chromoalveolata, таких как L. donovani или P. falciparum . ^{[ 16 ]}^{[ 26 ]} Поскольку UMPS, ODCase и OPRTase у разных организмов различаются, были проведены исследования видоспецифичных ингибиторов. ^{[ 20 ]}^{[ 26 ]}

Торможение

Оно ОСТАНОВИЛОСЬ

Исследования ингибирования OPRTазы основаны на аналогах субстратов. являются микобактерий туберкулеза Двумя наиболее перспективными ингибиторами 2,6-дигидроксипиридин-4-карбоновая кислота и 3-бензилиден-2,6-диоксо-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-карбоновая кислота. Энтальпия соединения и энтропия последнего соответствуют высокоаффинным лигандам. Такие свойства, как липофильность, растворимость, проницаемость и константы равновесия, находятся в стадии изучения. ^{[ 27 ]}

Также использовались продукты селенирования. Абдо и др. (2010) провели реакции с 2-этоксиэтанселеновой кислотой с использованием богатых электронами ароматических субстратов для получения (2-этоксиэтил)селеноэфиров. Они способны превращаться в арилселенилированные продукты, такие как семейство 5-уридинилов, ингибирование которого наблюдается при субмикромолярных концентрациях у P. falciparum и H. sapiens . ^{[ 28 ]}

ODCase

Ингибиторы ODCase также происходят из аналогов субстрата, таких как модификации колец OMP или UMP. У H. sapiens ODCase ингибируется галогенидными соединениями, полученными из UMP (например, 5-FUMP, 5-BrUMP, 5-IUMP и 6-IUMP). ^{[ 29 ]}

В Methanobacterium thermoautotropicum была применена другая стратегия, модифицирующая слабые взаимодействующие лиганды как цитидин-5'-монофосфат, который превращается в барбитурат, рибонуклеозид-5'-монофосфат, ксантозин-5'-монофосфат. ^{[ 30 ]} ODCase P. falciparum успешно ингибируется модификациями цитидин-5'-монофосфата N3 и N4. ^{[ 31 ]}

Интерактивная карта маршрутов

Нажмите на гены, белки и метаболиты ниже, чтобы перейти к соответствующим статьям. ^{[ § 1 ]}

[[Файл:

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

|alt=Фторурацил (5-ФУ) Редактирование активности ]]

активность Фторурацил (5-ФУ) Редактировать

^ Интерактивную карту маршрутов можно редактировать на WikiPathways: «Фторпиримидинактивность_WP1601» .

См. также

Ссылки

^ Jump up to: ^а ^б ^с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000114491 – Ensembl , май 2017 г.
^ Jump up to: ^а ^б ^с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000022814 – Ensembl , май 2017 г.
^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ «Ген Энтреза: UMPS уридинмонофосфатсинтаза (оротатфосфорибозилтрансфераза и оротидин-5'-декарбоксилаза)» .
^ Кумсия М.Б., Валентайн М.Б., Саттл Д.П. (июль 1989 г.). «Локализация гена уридинмонофосфатсинтазы в области хромосомы человека 3q13 путем гибридизации in situ». Геномика . 5 (1): 160–2. дои : 10.1016/0888-7543(89)90103-1 . ПМИД 2767686 .
^ Траут Т.В., Джонс М.Э. (1996). Метаболизм урацила — синтез UMP из оротовой кислоты или уридина и превращение урацила в бета-аланин: ферменты и кДНК . Том. 53. стр. 1–78. дои : 10.1016/s0079-6603(08)60142-7 . ISBN 9780125400534 . ПМИД 8650301 . {{cite book}}: |journal= игнорируется ( помогите )
^ Jump up to: ^а ^б Джонс М.Э. (1980). «Биосинтез пиримидиновых нуклеотидов у животных: гены, ферменты и регуляция биосинтеза UMP». Ежегодный обзор биохимии . 49 : 253–79. дои : 10.1146/annurev.bi.49.070180.001345 . ПМИД 6105839 .
^ Траут Т.В., Джонс М.Э. (февраль 1979 г.). «Взаимное превращение форм ферментативного комплекса оротат-фосфорибозилтрансфераза-оротидин-5'-фосфатдекарбоксилаза с различной молекулярной массой из асцитных клеток Эрлиха мыши» . Журнал биологической химии . 254 (4): 1143–50. дои : 10.1016/S0021-9258(17)34180-7 . ПМИД 762120 .
^ Jump up to: ^а ^б Траут Т.В., Пейн Р.К., Джонс М.Э. (декабрь 1980 г.). «Зависимость агрегатного и конформационного состояния уридин-5'-фосфатсинтазы от пиримидиновых нуклеотидов. Доказательства наличия регуляторного сайта». Биохимия . 19 (26): 6062–8. дои : 10.1021/bi00567a018 . ПМИД 6894093 .
^ Траут Т.В., Пейн Р.К. (декабрь 1980 г.). «Зависимость каталитической активности от агрегационного и конформационного состояния уридин-5'-фосфатсинтазы». Биохимия . 19 (26): 6068–74. дои : 10.1021/bi00567a019 . ПМИД 6894094 .
^ Jump up to: ^а ^б Яблонски М.Ю., Пасек Д.А., Хан Б.Д., Джонс М.Е., Траут Т.В. (май 1996 г.). «Внутренняя активность и стабильность бифункциональной UMP-синтазы человека и ее двух отдельных каталитических доменов, оротатфосфорибозилтрансферазы и оротидин-5'-фосфатдекарбоксилазы» . Журнал биологической химии . 271 (18): 10704–8. дои : 10.1074/jbc.271.18.10704 . ПМИД 8631878 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с Макиучи Т., Нара Т., Анноура Т., Хашимото Т., Аоки Т. (июнь 2007 г.). «Происхождение множественных независимых событий слияния генов пятого и шестого ферментов биосинтеза пиримидинов в разных группах эукариот». Джин . 394 (1–2): 78–86. дои : 10.1016/j.gene.2007.02.009 . ПМИД 17383832 .
^ Jump up to: ^а ^б Лин Т., Саттл Д.П. (май 1995 г.). «Активность UMP-синтазы, выраженная в дефицитных клетках хомяка с помощью отдельных белков трансферазы и декарбоксилазы или бифункционального белка с удаленным линкером». Соматическая клетка и молекулярная генетика . 21 (3): 161–75. дои : 10.1007/bf02254768 . ПМИД 7482031 . S2CID 21932938 .
^ Канчанафум П., Крунгкрай Дж. (декабрь 2009 г.). «Кинетические преимущества и термическая стабильность ферментного комплекса оротатфосфорибозилтрансферазы и ферментного комплекса оротидин-5'-монофосфатдекарбоксилазы у малярийного паразита человека Plasmodium falciparum». Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 390 (2): 337–41. дои : 10.1016/j.bbrc.2009.09.128 . ПМИД 19800871 .
^ Jump up to: ^а ^б Френч Дж.Б., Йейтс П.А., Сойса Д.Р., Бойц Дж.М., Картер Н.С., Чанг Б., Уллман Б., Илик С.Э. (июнь 2011 г.). «УМФ-синтаза Leishmania donovani необходима для жизнеспособности промастигот и имеет необычную тетрамерную структуру, которая демонстрирует субстрат-контролируемую олигомеризацию» . Журнал биологической химии . 286 (23): 20930–41. дои : 10.1074/jbc.m111.228213 . ПМК 3121495 . ПМИД 21507942 .
^ Jump up to: ^а ^б Траут Т.В. (январь 1989 г.). «Уридин-5'-фосфатсинтаза: доказательства круговорота субстратов с участием этого бифункционального белка». Архив биохимии и биофизики . 268 (1): 108–15. дои : 10.1016/0003-9861(89)90570-5 . ПМИД 2912371 .
^ Траут Т.В., Джонс М.Э. (декабрь 1977 г.). «Кинетические и конформационные исследования ферментного комплекса оротатфосфорибозилтрансфераза:оротидин-5'-фосфатдекарбоксилаза из асцитных клеток Эрлиха мыши» . Журнал биологической химии . 252 (23): 8372–81. дои : 10.1016/S0021-9258(19)75229-6 . ПМИД 925000 .
^ Чен Джей-Джей, Джонс М.Э. (апрель 1979 г.). «Влияние 5-фосфорибозил-а-пирофосфата на биосинтез пиримидина de novo в культивируемых асцитных клетках Эрлиха, ставших проницаемыми с помощью сульфата декстрана 500» . Журнал биологической химии . 254 (8): 2697–704. дои : 10.1016/S0021-9258(17)30128-X . ПМИД 218951 .
^ Jump up to: ^а ^б Чжан Ю, Дэн Х, Шрамм ВЛ (декабрь 2010 г.). «Активация уходящей группы и ионное состояние пирофосфата в каталитическом сайте оротатфосфорибозилтрансферазы Plasmodium falciparum» . Журнал Американского химического общества . 132 (47): 17023–31. дои : 10.1021/ja107806j . ПМК 3012390 . ПМИД 21067187 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с Ван Г.П., Хансен М.Р., Грубмейер С. (июнь 2012 г.). «Остатки петли и катализ в OMP-синтазе» . Биохимия . 51 (22): 4406–15. дои : 10.1021/bi300082s . ПМЦ 3436960 . ПМИД 22531099 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с Каллахан Б.П., Миллер Б.Г. (декабрь 2007 г.). «OMP-декарбоксилаза - загадка остается». Биоорганическая химия . 35 (6): 465–9. дои : 10.1016/j.bioorg.2007.07.004 . ПМИД 17889251 .
^ Сучи М., Мизуно Х., Каваи Ю., Цубои Т., Суми С., Окадзима К., Ходжсон М.Э., Огава Х., Вада Ю. (март 1997 г.). «Молекулярное клонирование гена UMP-синтазы человека и характеристика точковых мутаций в двух семьях наследственной оротовой ацидурии» . Американский журнал генетики человека . 60 (3): 525–39. ПМЦ 1712531 . ПМИД 9042911 .
^ Шанкс Р.Д., Робинсон Дж.Л. (ноябрь 1989 г.). «Эмбриональная смертность объясняется наследственной недостаточностью уридинмонофосфатсинтазы» . Журнал молочной науки . 72 (11): 3035–9. doi : 10.3168/jds.S0022-0302(89)79456-X . ПМИД 2625493 .
^ Веселый А (2007). Характеристика и идентификация радиационно-чувствительного мутанта Caenorhabditis elegans (доктор философии). Бристольский университет.
^ Jump up to: ^а ^б Крунгкрай С.Р., Аоки С., Палакпак Н.М., Сато Д., Митамура Т., Крунгкрай Дж., Хории Т. (апрель 2004 г.). «Оротатфосфорибозилтрансфераза малярийного паразита человека: функциональное выражение, характеристика механизма кинетической реакции и профиля ингибирования». Молекулярная и биохимическая паразитология . 134 (2): 245–55. дои : 10.1016/j.molbiopara.2003.12.006 . ПМИД 15003844 .
^ Бреда А., Мачадо П., Росадо Л.А., Соуто А.А., Сантос Д.С., Бассо Л.А. (август 2012 г.). «Ингибиторы оротатфосфорибозилтрансферазы Mycobacterium Tuberculosis на основе пиримидин-2(1H)-онов». Европейский журнал медицинской химии . 54 : 113–22. дои : 10.1016/j.ejmech.2012.04.031 . ПМИД 22608674 .
^ Абдо М., Чжан Й., Шрамм В.Л., Кнапп С. (июль 2010 г.). «Электрофильное ароматическое селенилирование: новые ингибиторы OPRT» . Органические письма . 12 (13): 2982–5. дои : 10.1021/ol1010032 . ПМК 2906230 . ПМИД 20521773 .
^ Виттманн Дж.Г., Генрих Д., Гасов К., Фрей А., Дидерихсен Ю., Рудольф М.Г. (январь 2008 г.). «Структуры человеческой оротидин-5'-монофосфатдекарбоксилазы поддерживают ковалентный механизм и обеспечивают основу для разработки лекарств» . Структура . 16 (1): 82–92. дои : 10.1016/j.str.2007.10.020 . ПМИД 18184586 .
^ Ву Н, Пай Э.Ф. (август 2002 г.). «Кристаллические структуры комплексов ингибиторов обнаруживают альтернативный способ связывания оротидин-5'-монофосфатдекарбоксилазы» . Журнал биологической химии . 277 (31): 28080–7. дои : 10.1074/jbc.m202362200 . ПМИД 12011084 .
^ Пурохит М.К., Подуч Э., Вэй Л.В., Крэндалл И.Е., То Т., Каин К.С., Пай Э.Ф., Котра Л.П. (ноябрь 2012 г.). «Новые ингибиторы оротидин-5'-монофосфатдекарбоксилазы на основе цитидина с необычной особенностью». Журнал медицинской химии . 55 (22): 9988–97. дои : 10.1021/jm301176r . ПМИД 22991951 .

Дальнейшее чтение

Сучи М., Харада Н., Цубои Т., Асаи К., Окадзима К., Вада Ю., Такаги Ю. (1989). «Молекулярное клонирование UMP-синтазы человека». Пуриновый и пиримидиновый обмен у человека VI . Достижения экспериментальной медицины и биологии. Том. 253А. стр. 511–8. дои : 10.1007/978-1-4684-5673-8_83 . ISBN 978-1-4684-5675-2 . ПМИД 2624233 .
Саттл Д.П., Багг БАЙ, Винклер Дж.К., Каналас Дж.Дж. (март 1988 г.). «Молекулярное клонирование и нуклеотидная последовательность полной кодирующей области UMP-синтазы человека» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 85 (6): 1754–8. Бибкод : 1988PNAS...85.1754S . дои : 10.1073/pnas.85.6.1754 . ПМЦ 279857 . ПМИД 3279416 .
Паттерсон Д., Джонс С., Морс Х., Рамсби П., Миллер Ю., Дэвис Р. (май 1983 г.). «Структурный ген, кодирующий многофункциональный белок, несущий активность оротатфосфорибозилтрансферазы и декарбоксилазы OMP, расположен на длинном плече хромосомы 3 человека». Генетика соматических клеток . 9 (3): 359–74. дои : 10.1007/BF01539144 . ПМИД 6574608 . S2CID 29498380 .
Макклард Р.В., Блэк М.Дж., Ливингстон Л.Р., Джонс М.Э. (сентябрь 1980 г.). «Выделение и первоначальная характеристика единственного полипептида, который синтезирует уридин-5'-монофосфат из оротата при асцитной карциноме Эрлиха. Очистка с помощью тандемной аффинной хроматографии уридин-5'-монофосфатсинтазы». Биохимия . 19 (20): 4699–706. дои : 10.1021/bi00561a024 . ПМИД 6893554 .
Яннуцци Л., Ди Мео Г.П., Райан А.М., Галлахер Д.С., Феррара Л., Вомак Дж.Е. (май 1994 г.). «Локализация гена уридинмонофосфатсинтазы (UMPS) в хромосомах речного буйвола с помощью FISH». Хромосомные исследования . 2 (3): 255–6. дои : 10.1007/BF01553326 . ПМИД 8069469 . S2CID 13407149 .
Итикава В., Уэтаке Х., Широта Ю., Ямада Х., Такахаши Т., Нихей З., Сугихара К., Сасаки Ю., Хираяма Р. (октябрь 2003 г.). «Как экспрессия гена оротатфосфорибозилтрансферазы, так и ее соотношение с дигидропиримидиндегидрогеназой влияют на результат химиотерапии на основе фторпиримидина при метастатическом колоректальном раке» . Британский журнал рака . 89 (8): 1486–92. дои : 10.1038/sj.bjc.6601335 . ПМК 2394351 . ПМИД 14562021 .
Миёси Ю, Уэмура Х, Исигуро Х, Китамура Х, Номура Н, Даненберг П.В., Кубота Ю (2005). «Экспрессия тимидилатсинтазы, дигидропиримидиндегидрогеназы, тимидинфосфорилазы и оротатфосфорибозилтрансферазы при раке простаты» . Рак простаты и заболевания предстательной железы . 8 (3): 260–5. дои : 10.1038/sj.pcan.4500817 . ПМИД 15999119 .
Очиаи Т., Сугитани М., Нисимура К., Ногучи Х., Окада Т., Оучи М., Ямада М., Китадзима М., Цуруока Ю., Такахаши Ю., Футагава С. (октябрь 2005 г.). «Влияние активности оротат-фосфорибозилтрансферазы как предиктора метастазирования в лимфатические узлы при раке желудка». Отчеты онкологии . 14 (4): 987–92. дои : 10.3892/или.14.4.987 . ПМИД 16142362 .
Стелцль Ю, Ворм Ю, Лаловски М, Хениг К, Брембек Ф.Х., Гёлер Х, Стродике М, Ценкнер М, Шенхерр А, Кеппен С, Тимм Дж, Минцлафф С, Абрахам С, Бок Н, Китцманн С, Гёдде А, Токсёз Е , Дроге А., Кробич С., Корн Б., Бирчмайер В., Лерах Х., Ванкер Э.Э. (сентябрь 2005 г.). «Сеть белок-белкового взаимодействия человека: ресурс для аннотирования протеома». Клетка . 122 (6): 957–68. дои : 10.1016/j.cell.2005.08.029 . hdl : 11858/00-001M-0000-0010-8592-0 . ПМИД 16169070 . S2CID 8235923 .
Китадзима М., Такита Н., Хата М., Маэда Т., Сакамото К., Камано Т., Отиаи Т. (январь 2006 г.). «Взаимосвязь между чувствительностью к 5-фторурацилу и однонуклеотидными полиморфизмами гена оротатфосфорибозилтрансферазы при колоректальном раке». Отчеты онкологии . 15 (1): 161–5. дои : 10.3892/или.15.1.161 . ПМИД 16328050 .
Итикава В., Такахаси Т., Суто К., Сасаки Ю., Хираяма Р. (июль 2006 г.). «Полиморфизм гена оротатфосфорибозилтрансферазы предсказывает токсичность у пациентов, получающих болюсный режим 5-фторурацила» . Клинические исследования рака . 12 (13): 3928–34. doi : 10.1158/1078-0432.CCR-05-2665 . ПМИД 16818689 .
Таомото Дж., Ёсида К., Вада Ю., Танабэ К., Кониси К., Тахара Х., Фукусима М. (2007). «Сверхэкспрессия гена оротат-фосфорибозилтрансферазы усиливает эффект 5-фторурацила на клеточные линии рака желудка». Онкология . 70 (6): 458–64. дои : 10.1159/000098873 . ПМИД 17237621 . S2CID 8032104 .
Нио И., Тога Т., Маруяма Р., Фукусима М. (июль 2007 г.). «Экспрессия оротатфосфорибозилтрансферазы при раке поджелудочной железы человека: влияние на эффективность адъювантной химиотерапии на основе урацила и тегафура» . Отчеты онкологии . 18 (1): 59–64. дои : 10.3892/или.18.1.59 . ПМИД 17549346 .
Санада Ю, Ёсида К, Охара М, Цутани Ю (2007). «Экспрессия оротатфосфорибозилтрансферазы (OPRT) при гепатобилиарной и карциноме поджелудочной железы». Патологические и онкологические исследования . 13 (2): 105–13. CiteSeerX 10.1.1.629.7176 . дои : 10.1007/BF02893485 . ПМИД 17607371 . S2CID 32129544 .
Сакамото Э., Нагасе Х., Кобунаи Т., Гусь С., Ока Т., Фукусима М., Ока Т. (ноябрь 2007 г.). «Уровень экспрессии оротатфосфорибозилтрансферазы в опухолях является потенциальным определяющим фактором эффективности 5-фторурацила». Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 363 (1): 216–22. дои : 10.1016/j.bbrc.2007.08.164 . ПМИД 17854773 .

[WikiPathways-32] Интерактивную карту маршрутов можно редактировать на WikiPathways: «Фторпиримидинактивность_WP1601» .

[refGRCh38Ensembl-1] Jump up to: ^а ^б ^с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000114491 – Ensembl , май 2017 г.

[refGRCm38Ensembl-2] Jump up to: ^а ^б ^с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000022814 – Ensembl , май 2017 г.

[3] «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .

[4] «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .

[entrez-5] «Ген Энтреза: UMPS уридинмонофосфатсинтаза (оротатфосфорибозилтрансфераза и оротидин-5'-декарбоксилаза)» .

[pmid2767686-6] Кумсия М.Б., Валентайн М.Б., Саттл Д.П. (июль 1989 г.). «Локализация гена уридинмонофосфатсинтазы в области хромосомы человека 3q13 путем гибридизации in situ». Геномика . 5 (1): 160–2. дои : 10.1016/0888-7543(89)90103-1 . ПМИД 2767686 .

[uracil_metabolism-7] Траут Т.В., Джонс М.Э. (1996). Метаболизм урацила — синтез UMP из оротовой кислоты или уридина и превращение урацила в бета-аланин: ферменты и кДНК . Том. 53. стр. 1–78. дои : 10.1016/s0079-6603(08)60142-7 . ISBN 9780125400534 . ПМИД 8650301 . {{cite book}}: |journal= игнорируется ( помогите )

[Jones_1980-8] Jump up to: ^а ^б Джонс М.Э. (1980). «Биосинтез пиримидиновых нуклеотидов у животных: гены, ферменты и регуляция биосинтеза UMP». Ежегодный обзор биохимии . 49 : 253–79. дои : 10.1146/annurev.bi.49.070180.001345 . ПМИД 6105839 .

[9] Траут Т.В., Джонс М.Э. (февраль 1979 г.). «Взаимное превращение форм ферментативного комплекса оротат-фосфорибозилтрансфераза-оротидин-5'-фосфатдекарбоксилаза с различной молекулярной массой из асцитных клеток Эрлиха мыши» . Журнал биологической химии . 254 (4): 1143–50. дои : 10.1016/S0021-9258(17)34180-7 . ПМИД 762120 .

[Traut_biochem-10] Jump up to: ^а ^б Траут Т.В., Пейн Р.К., Джонс М.Э. (декабрь 1980 г.). «Зависимость агрегатного и конформационного состояния уридин-5'-фосфатсинтазы от пиримидиновых нуклеотидов. Доказательства наличия регуляторного сайта». Биохимия . 19 (26): 6062–8. дои : 10.1021/bi00567a018 . ПМИД 6894093 .

[11] Траут Т.В., Пейн Р.К. (декабрь 1980 г.). «Зависимость каталитической активности от агрегационного и конформационного состояния уридин-5'-фосфатсинтазы». Биохимия . 19 (26): 6068–74. дои : 10.1021/bi00567a019 . ПМИД 6894094 .

[Yablonski_1996-12] Jump up to: ^а ^б Яблонски М.Ю., Пасек Д.А., Хан Б.Д., Джонс М.Е., Траут Т.В. (май 1996 г.). «Внутренняя активность и стабильность бифункциональной UMP-синтазы человека и ее двух отдельных каталитических доменов, оротатфосфорибозилтрансферазы и оротидин-5'-фосфатдекарбоксилазы» . Журнал биологической химии . 271 (18): 10704–8. дои : 10.1074/jbc.271.18.10704 . ПМИД 8631878 .

[Makiuchi,_T._2007-13] Jump up to: ^а ^б ^с Макиучи Т., Нара Т., Анноура Т., Хашимото Т., Аоки Т. (июнь 2007 г.). «Происхождение множественных независимых событий слияния генов пятого и шестого ферментов биосинтеза пиримидинов в разных группах эукариот». Джин . 394 (1–2): 78–86. дои : 10.1016/j.gene.2007.02.009 . ПМИД 17383832 .

[ReferenceA-14] Jump up to: ^а ^б Лин Т., Саттл Д.П. (май 1995 г.). «Активность UMP-синтазы, выраженная в дефицитных клетках хомяка с помощью отдельных белков трансферазы и декарбоксилазы или бифункционального белка с удаленным линкером». Соматическая клетка и молекулярная генетика . 21 (3): 161–75. дои : 10.1007/bf02254768 . ПМИД 7482031 . S2CID 21932938 .

[15] Канчанафум П., Крунгкрай Дж. (декабрь 2009 г.). «Кинетические преимущества и термическая стабильность ферментного комплекса оротатфосфорибозилтрансферазы и ферментного комплекса оротидин-5'-монофосфатдекарбоксилазы у малярийного паразита человека Plasmodium falciparum». Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 390 (2): 337–41. дои : 10.1016/j.bbrc.2009.09.128 . ПМИД 19800871 .

[French,_JB._2011-16] Jump up to: ^а ^б Френч Дж.Б., Йейтс П.А., Сойса Д.Р., Бойц Дж.М., Картер Н.С., Чанг Б., Уллман Б., Илик С.Э. (июнь 2011 г.). «УМФ-синтаза Leishmania donovani необходима для жизнеспособности промастигот и имеет необычную тетрамерную структуру, которая демонстрирует субстрат-контролируемую олигомеризацию» . Журнал биологической химии . 286 (23): 20930–41. дои : 10.1074/jbc.m111.228213 . ПМК 3121495 . ПМИД 21507942 .

[Traut_archives-17] Jump up to: ^а ^б Траут Т.В. (январь 1989 г.). «Уридин-5'-фосфатсинтаза: доказательства круговорота субстратов с участием этого бифункционального белка». Архив биохимии и биофизики . 268 (1): 108–15. дои : 10.1016/0003-9861(89)90570-5 . ПМИД 2912371 .

[18] Траут Т.В., Джонс М.Э. (декабрь 1977 г.). «Кинетические и конформационные исследования ферментного комплекса оротатфосфорибозилтрансфераза:оротидин-5'-фосфатдекарбоксилаза из асцитных клеток Эрлиха мыши» . Журнал биологической химии . 252 (23): 8372–81. дои : 10.1016/S0021-9258(19)75229-6 . ПМИД 925000 .

[19] Чен Джей-Джей, Джонс М.Э. (апрель 1979 г.). «Влияние 5-фосфорибозил-а-пирофосфата на биосинтез пиримидина de novo в культивируемых асцитных клетках Эрлиха, ставших проницаемыми с помощью сульфата декстрана 500» . Журнал биологической химии . 254 (8): 2697–704. дои : 10.1016/S0021-9258(17)30128-X . ПМИД 218951 .

[Zhang,_Y._2010-20] Jump up to: ^а ^б Чжан Ю, Дэн Х, Шрамм ВЛ (декабрь 2010 г.). «Активация уходящей группы и ионное состояние пирофосфата в каталитическом сайте оротатфосфорибозилтрансферазы Plasmodium falciparum» . Журнал Американского химического общества . 132 (47): 17023–31. дои : 10.1021/ja107806j . ПМК 3012390 . ПМИД 21067187 .

[Wang,_G._P._2012-21] Jump up to: ^а ^б ^с Ван Г.П., Хансен М.Р., Грубмейер С. (июнь 2012 г.). «Остатки петли и катализ в OMP-синтазе» . Биохимия . 51 (22): 4406–15. дои : 10.1021/bi300082s . ПМЦ 3436960 . ПМИД 22531099 .

[Callahan,_B._P._2007-22] Jump up to: ^а ^б ^с Каллахан Б.П., Миллер Б.Г. (декабрь 2007 г.). «OMP-декарбоксилаза - загадка остается». Биоорганическая химия . 35 (6): 465–9. дои : 10.1016/j.bioorg.2007.07.004 . ПМИД 17889251 .

[pmid9042911-23] Сучи М., Мизуно Х., Каваи Ю., Цубои Т., Суми С., Окадзима К., Ходжсон М.Э., Огава Х., Вада Ю. (март 1997 г.). «Молекулярное клонирование гена UMP-синтазы человека и характеристика точковых мутаций в двух семьях наследственной оротовой ацидурии» . Американский журнал генетики человека . 60 (3): 525–39. ПМЦ 1712531 . ПМИД 9042911 .

[pmid2625493-24] Шанкс Р.Д., Робинсон Дж.Л. (ноябрь 1989 г.). «Эмбриональная смертность объясняется наследственной недостаточностью уридинмонофосфатсинтазы» . Журнал молочной науки . 72 (11): 3035–9. doi : 10.3168/jds.S0022-0302(89)79456-X . ПМИД 2625493 .

[25] Веселый А (2007). Характеристика и идентификация радиационно-чувствительного мутанта Caenorhabditis elegans (доктор философии). Бристольский университет.

[Krungkrai,_S._R._2004-26] Jump up to: ^а ^б Крунгкрай С.Р., Аоки С., Палакпак Н.М., Сато Д., Митамура Т., Крунгкрай Дж., Хории Т. (апрель 2004 г.). «Оротатфосфорибозилтрансфераза малярийного паразита человека: функциональное выражение, характеристика механизма кинетической реакции и профиля ингибирования». Молекулярная и биохимическая паразитология . 134 (2): 245–55. дои : 10.1016/j.molbiopara.2003.12.006 . ПМИД 15003844 .

[27] Бреда А., Мачадо П., Росадо Л.А., Соуто А.А., Сантос Д.С., Бассо Л.А. (август 2012 г.). «Ингибиторы оротатфосфорибозилтрансферазы Mycobacterium Tuberculosis на основе пиримидин-2(1H)-онов». Европейский журнал медицинской химии . 54 : 113–22. дои : 10.1016/j.ejmech.2012.04.031 . ПМИД 22608674 .

[28] Абдо М., Чжан Й., Шрамм В.Л., Кнапп С. (июль 2010 г.). «Электрофильное ароматическое селенилирование: новые ингибиторы OPRT» . Органические письма . 12 (13): 2982–5. дои : 10.1021/ol1010032 . ПМК 2906230 . ПМИД 20521773 .

[29] Виттманн Дж.Г., Генрих Д., Гасов К., Фрей А., Дидерихсен Ю., Рудольф М.Г. (январь 2008 г.). «Структуры человеческой оротидин-5'-монофосфатдекарбоксилазы поддерживают ковалентный механизм и обеспечивают основу для разработки лекарств» . Структура . 16 (1): 82–92. дои : 10.1016/j.str.2007.10.020 . ПМИД 18184586 .

[30] Ву Н, Пай Э.Ф. (август 2002 г.). «Кристаллические структуры комплексов ингибиторов обнаруживают альтернативный способ связывания оротидин-5'-монофосфатдекарбоксилазы» . Журнал биологической химии . 277 (31): 28080–7. дои : 10.1074/jbc.m202362200 . ПМИД 12011084 .

[31] Пурохит М.К., Подуч Э., Вэй Л.В., Крэндалл И.Е., То Т., Каин К.С., Пай Э.Ф., Котра Л.П. (ноябрь 2012 г.). «Новые ингибиторы оротидин-5'-монофосфатдекарбоксилазы на основе цитидина с необычной особенностью». Журнал медицинской химии . 55 (22): 9988–97. дои : 10.1021/jm301176r . ПМИД 22991951 .

[1]

[2]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]

[ 10 ]

[ 11 ]

[ 12 ]

[ 13 ]

[ 14 ]

[ 15 ]

[ 16 ]

[ 17 ]

[ 18 ]

[ 19 ]

[ 20 ]

[ 21 ]

[ 22 ]

[ 23 ]

[ 24 ]

[ 25 ]

[ 26 ]

[ 27 ]

[ 28 ]

[ 29 ]

[ 30 ]

[ 31 ]

[ § 1 ]

v т и Углерод-углеродные лиазы ( КФ 4.1)
4.1.1: Carboxy-lyases	Acetoacetate decarboxylase Adenosylmethionine decarboxylase Arginine decarboxylase Aromatic L-amino acid decarboxylase Glutamate decarboxylase Histidine decarboxylase Lysine decarboxylase Malonyl-CoA decarboxylase Ornithine decarboxylase Oxaloacetate decarboxylase Phosphoenolpyruvate carboxykinase Phosphoenolpyruvate carboxylase Phosphoribosylaminoimidazole carboxylase Pyrophosphomevalonate decarboxylase Pyruvate decarboxylase RuBisCO Uridine monophosphate synthetase/Orotidine 5'-phosphate decarboxylase Uroporphyrinogen III decarboxylase
4.1.2: Aldehyde-lyases	Fructose-bisphosphate aldolase Aldolase A Aldolase B Aldolase C 2-hydroxyphytanoyl-CoA lyase Threonine aldolase
4.1.3: Oxo-acid-lyases	Isocitrate lyase 3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA lyase
4.1.99: Other	Tryptophanase Photolyase CPD lyase Spore photoproduct lyase

v т и Ферменты
Activity	Active site Binding site Catalytic triad Oxyanion hole Enzyme promiscuity Diffusion-limited enzyme Cofactor Enzyme catalysis
Regulation	Allosteric regulation Cooperativity Enzyme inhibitor Enzyme activator
Classification	EC number Enzyme superfamily Enzyme family List of enzymes
Kinetics	Enzyme kinetics Eadie–Hofstee diagram Hanes–Woolf plot Lineweaver–Burk plot Michaelis–Menten kinetics
Types	EC1 Oxidoreductases (list) EC2 Transferases (list) EC3 Hydrolases (list) EC4 Lyases (list) EC5 Isomerases (list) EC6 Ligases (list) EC7 Translocases (list)