Терапевтический индекс

Терапевтический индекс ( Ti ; также называемый терапевтическим соотношением ) является количественным измерением относительной безопасности лекарственного средства. Это сравнение количества терапевтического агента, которое вызывает токсичность на количество, которое вызывает терапевтический эффект . ^{[ 1 ]} Связанные термины терапевтическое окно или окно безопасности относятся к ряду доз, оптимизированных между эффективностью и токсичностью, достигая наибольшей терапевтической пользы, не приводя к неприемлемым побочным эффектам или токсичности.

Классически, для клинических признаков одобренного препарата Ti относится к соотношению дозы препарата , которое вызывает побочные эффекты при частоте/тяжести, не совместимой с целевым показателем (например, токсическая доза у 50% субъектов, TD ₅₀ ) Доза, которая приводит к желаемому фармакологическому эффекту (например, эффективная доза у 50% субъектов, изд ₅₀ ). Напротив, в условиях разработки лекарственного средства Ti рассчитывается на основе уровней воздействия в плазме . ^{[ 2 ]}

В первые дни фармацевтической токсикологии Ti часто определяли у животных как смертельная доза препарата для 50% населения ( LD ₅₀ ), деленной на минимальную эффективную дозу для 50% населения ( ₅₀ ). В современных условиях используются более сложные конечные точки токсичности.

Для многих препаратов тяжелая токсичность у людей встречается в сублетальных дозах, которые ограничивают их максимальную дозу. Более высокий терапевтический индекс на основе безопасности является предпочтительным вместо нижнего; Человек должен был бы принять гораздо более высокую дозу препарата, чтобы достичь летального порога, чем доза, принимаемая для индукции терапевтического эффекта препарата. Однако более низкий терапевтический индекс на основе эффективности является предпочтительным, а не более высоким; Человек должен был бы принять более высокую дозу препарата, чтобы достичь токсического порога, чем доза, взятая для индукции терапевтического эффекта препарата.

Как правило, препарат или другой терапевтический агент с узким терапевтическим диапазоном (т. Е. Имея небольшая разница между токсичными и терапевтическими дозами), может иметь свою дозировку, скорректированную в соответствии с измерениями уровня ее крови у человека, принимающего его. Это может быть достигнуто с помощью протоколов мониторинга терапевтических лекарств (TDM). TDM рекомендуется для использования при лечении психических расстройств с литием из -за его узкого терапевтического диапазона. ^{[ 3 ]}

Срок	Полная форма	Определение
Редакция	Эффективная доза	доза , или концентрация препарата который вызывает биологический ответ. ^{[ 4 ]}^{[ 5 ]}
Тд	Токсичная доза	Доза, в которой токсичность происходит в 50% случаев.
Лд	Смертельная доза	доза, при которой смерть происходит в 50% случаев. ^{[ 6 ]}^: 73^{[ 7 ]}^{[ 8 ]}
ИЗ	Терапевтический индекс	Количественное измерение относительной безопасности лекарственного средства путем сравнения количества терапевтического агента, который вызывает токсичность до количества, которое вызывает терапевтический эффект ^{[ 9 ]}

Типы

Основываясь на эффективности и безопасности лекарств, существует два типа терапевтического индекса:

Терапевтический индекс на основе безопасности

$TI_{\text{safety}}={\frac {LD_{50}}{ED_{50}}}$ Для того, чтобы LD ₅₀ было как можно большим, желает снизить риск смертельных эффектов и увеличить терапевтическое окно. В вышеупомянутой формуле _{эффективность} Ti увеличивается с увеличением разницы между LD ₅₀ и ED ₅₀ -следовательно, более высокий терапевтический индекс на основе безопасности указывает на более широкое терапевтическое окно и VISE-versa.

Терапевтический индекс на основе эффективности

$TI_{\text{efficacy}}={\frac {ED_{50}}{TD_{50}}}$ В идеале ED ₅₀ максимально низким для более быстрого ответа на наркотики и более крупного терапевтического окна, тогда как лекарства TD ₅₀ в идеале максимально велик, чтобы снизить риск токсических эффектов. В приведенном выше уравнении, чем больше разница между ED ₅₀ и TD ₅₀ , тем больше значение _{эффективности} Ti . Следовательно, более низкий терапевтический индекс на основе эффективности указывает на более крупное терапевтическое окно.

Защитный индекс

Подобно терапевтическому индексу на основе безопасности, в защитном индексе используется TD ₅₀ (медианная токсическая доза) вместо LD ₅₀ .

${\text{Protective index}}={\frac {TD_{50}}{ED_{50}}}={\frac {1}{TI_{\text{efficacy}}}}$

Для многих веществ токсичность может возникать на уровнях, намного ниже смертельных эффектов (которые вызывают смерть), и, следовательно, если токсичность должным образом указана, защитный индекс часто более информативен относительно относительной безопасности вещества. Тем не менее, основанный на безопасности терапевтический индекс ( ${TI_{\text{safety}}}$ ) по -прежнему полезен, поскольку его можно считать верхней границей защитного индекса, а у первого также есть преимущества объективности и легкого понимания.

Поскольку защитный индекс (PI) рассчитывается как TD _50, разделенный на ED ₅₀ , может быть математически выражено, что:

TI_{\text{efficacy}}={\frac {1}{\text{Protective index}}}

что означает, что $TI_{\text{efficacy}}$ является взаимным защитным индексом.

Все вышеперечисленные типы терапевтического индекса могут использоваться как в преклинических исследованиях , так и в клинических испытаниях .

Разработка лекарств

Низкий терапевтический индекс на основе эффективности ( $TI_{\text{efficacy}}$ ) и высокий терапевтический индекс на основе безопасности ( $TI_{\text{safety}}$ ) предпочтительнее, чтобы препарат обладал благоприятной эффективностью и профилем безопасности. На ранней стадии открытия/развития клинический TI кандидата от препарата неизвестен. Тем не менее, понимание предварительного TI кандидата от наркотиков имеет первостепенное значение как можно раньше, поскольку TI является важным показателем вероятности успешного развития. Признание кандидатов на наркотики с потенциально неоптимальным Ti на самой ранней стадии помогает инициировать смягчение или потенциально повторно развернуть ресурсы.

Ti - это количественная связь между фармакологической эффективностью и токсикологической безопасностью препарата, не учитывая природу самих фармакологических или токсикологических конечных точек. Однако, чтобы преобразовать рассчитанное Ti в нечто полезное, необходимо учитывать природу и ограничения фармакологических и/или токсикологических конечных точек. В зависимости от предполагаемого клинического показания, связанных неудовлетворенных медицинских потребностей и/или конкурентной ситуации, может быть приведен более или меньший вес для безопасности или эффективности кандидата от лекарственного средства, чтобы создать хорошо сбалансированную эффективность, специфичную для индикации по сравнению с профилем безопасности, профиль безопасности. Полем

В целом, именно воздействие данной ткани на препарат (т.е. концентрация препарата с течением времени), а не доза, способствует фармакологическим и токсикологическим эффектам. Например, в той же дозе может быть заметная межиндивидуальная изменчивость воздействия из-за полиморфизмов в метаболизме, DDIS или различиях в массе тела или факторов окружающей среды. Эти соображения подчеркивают важность использования воздействия вместо дозы для расчета Ti. Чтобы учесть задержки между воздействием и токсичностью, TI для токсичности, которые возникают после введения множественного дозы, должны быть рассчитаны с использованием воздействия препарата в устойчивом состоянии, а не после введения одной дозы.

В обзоре, опубликованном Мюллером и Милтоном в природе Обзоры лекарств, критически обсуждается определение и интерпретацию Ti в условиях разработки трансляционных лекарств как для малых молекул, так и для биотерапевтических средств. ^{[ 2 ]}

Диапазон терапевтических индексов

Терапевтический индекс широко варьируется среди веществ, даже в родственной группе.

Например, опиоидный обезболивающий ремифентанил очень прощающий, предлагая терапевтический индекс 33 000: 1, в то время как диазепам , бензодиазепин седативного и скелетного релаксанта , имеет менее прощающий терапевтический индекс 100: 1. ^{[ 10 ]} Морфин еще меньше с терапевтическим индексом 70.

Менее безопасными являются кокаин ( стимулятор и местный анестетик ) и этанол (в разговоре, «алкоголь» в алкогольных напитках , широко доступное седативное, потребляемое во всем мире): терапевтические показатели для этих веществ 15: 1 и 10: 1: соответственно. ^{[ 11 ]} Paracetamol , также известный под названием Trade Tylenol , также имеет терапевтический индекс 10. ^{[ 12 ]}

Еще менее безопасными являются такие лекарства, как дигоксин , сердечный гликозид ; Его терапевтический индекс составляет приблизительно 2: 1. ^{[ 13 ]}

Другие примеры лекарств с узким терапевтическим диапазоном, который может потребовать мониторинга лекарств как для достижения терапевтических уровней, так и для минимизации токсичности, включают в себя димеркапрол , теофиллин , варфарин и карбонат лития .

Некоторые антибиотики и противогрибки требуют мониторинга, чтобы сбалансировать эффективность с минимизацией побочных эффектов , в том числе: гентамицин , ванкомицин , амфотерицин B (по этой самой причине по прозвищу «Амфотрируемую») и полимиксин В.

Рак лучевая терапия

Радиная терапия направлена на сокращение опухолей и убивать раковые клетки с использованием высокой энергии. Энергия возникает из-за рентгеновских лучей , гамма-лучей или заряженных или тяжелых частиц. Терапевтическое соотношение в лучевой терапии при лечении рака определяется максимальной дозой радиации для уничтожения раковых клеток и минимальной дозы радиации, вызывающей острую или позднюю заболеваемость в клетках нормальных тканей. ^{[ 14 ]} Оба эти параметра имеют кривые сигмоидальной доза -ответ . Таким образом, благоприятный исход в дозе -ответе на опухолевую ткань больше, чем у нормальной ткани для той же дозы, что означает, что лечение эффективно для опухолей и не вызывает серьезной заболеваемости для нормальной ткани. И наоборот, перекрывающийся ответ для двух тканей, вероятно, вызывает серьезную заболеваемость для нормальной ткани и неэффективного лечения опухолей. Механизм радиационной терапии классифицируется как прямое или косвенное излучение. Как прямое, так и косвенное излучение индуцируют мутацию ДНК или хромосомную перестройку во время его процесса восстановления. ДНК Прямое излучение создает свободный радикал из отложения энергии радиации, который повреждает ДНК. Косвенное излучение происходит от радиолиза воды, создавая свободные гидроксильные радикалы , гидроний и электрон. Гидроксильный радикал передает его радикал в ДНК. Или вместе с гидронием и электроном, свободный гидроксильный радикал может повредить основание области ДНК. ^{[ 15 ]}

Раковые клетки вызывают дисбаланс сигналов в клеточном цикле . Было обнаружено, что арест G1 и G2/M является основными контрольно -пропускными пунктами путем облучения клеток человека. Задержка G1 задерживает механизм восстановления перед синтезом ДНК в S -фазе и митозе в M -фазе, что позволяет предположить, что он является ключевой контрольной точкой для выживания клеток. Остановка G2/M происходит, когда клетки должны восстановить после фазы S, но перед входом митотического. Известно, что S -фаза наиболее устойчива к излучению, а M -фаза наиболее чувствительна к излучению. P53 , белок -супрессор опухоли, который играет роль в аресте G1 и G2/M, позволил понять клеточный цикл посредством радиации. Например, облучение клеток миелоидного лейкоза приводит к увеличению p53 и снижению уровня синтеза ДНК. Пациенты с задержками атаксии телеангиэктазии обладают гиперчувствительностью к радиации из -за задержки накопления р53. ^{[ 16 ]} В этом случае клетки способны воспроизвести без восстановления их ДНК, становясь склонными к заболеваемости раком. Большинство клеток находятся в фазе G1 и S. Облучение на фазе G2 показало повышенную радиочувствительность, и, следовательно, остановка G1 была направлена на терапевтическое лечение. Облучение ткани индуцирует ответ как в облученных, так и в невистских клетках. Было обнаружено, что даже клетки до 50–75 клеток, отдаленные от облученных клеток, демонстрируют фенотип повышенной генетической нестабильности, такой как микроядер. ^{[ 17 ]} Это предполагает влияние на клеточную связь, такую как передача сигналов паракрина и Juxtacrine . Нормальные клетки не теряют механизм репарации ДНК , тогда как раковые клетки часто теряют его во время лучевой терапии. Тем не менее, высокое энергетическое излучение может переопределить способность поврежденных нормальных клеток восстанавливать, что приводит к дополнительному риску канцерогенеза . Это предполагает значительный риск, связанный с лучевой терапией. Таким образом, желательно улучшить терапевтическое соотношение во время лучевой терапии. Использование IG-IMRT, протонов и тяжелых ионов, вероятно, минимизируют дозу до нормальных тканей путем измененного фракционирования. Молекулярное нацеливание пути репарации ДНК может привести к радиосенсибилизации или радиозащите. Примерами являются прямые и косвенные ингибиторы при разрыве ДНК с двумя целями . Прямые ингибиторы нацелены на белки ( семейство PARP ) и киназы (ATM, ДНК-PKC), которые участвуют в репарации ДНК. Косвенные ингибиторы нацеливаются на передачу сигнальных белков белков, таких как EGFR и фактор роста инсулина . ^{[ 14 ]}

Эффективный терапевтический индекс может зависеть от нацеливания , в котором терапевтический агент сосредоточен в своей желательной области эффекта. Например, при лучевой терапии при раковых опухолях формирование лучевой балки именно к профилю опухоли в «взгляде глаз луча» может увеличить дозовую дозу без увеличения токсических эффектов, хотя такое формирование может не изменить терапевтический индекс. Аналогичным образом, химиотерапия или лучевая терапия инфузированными или инъецированными агентами могут быть сделаны более эффективными, прикрепляя агента к онкофильному веществу, как в радионуклидной терапии пептидных рецепторов для нейроэндокринных опухолей и химиоэмболизации или терапии радиоактивными микросфанами для опухолей печени и метастаз. Это концентрирует агент в целевых тканях и снижает его концентрацию в других, повышая эффективность и снижение токсичности.

Коэффициент безопасности

термина коэффициент безопасности Иногда используется , особенно при обращении к психоактивным препаратам, используемым в нетерапевтических целях, например, для отдыха. ^{[ 11 ]} В таких случаях эффективная доза - это количество и частота, которая дает желаемый эффект, который может варьироваться и может быть больше или меньше, чем терапевтически эффективная доза.

Определенный коэффициент безопасности , также называемый марже безопасности (MOS) , является соотношением летальной дозы к 1% населения к эффективной дозе до 99% населения (LD ₁ /ED ₉₉ ). ^{[ 18 ]} Это лучший индекс безопасности, чем LD ₅₀ для материалов, которые имеют как желательные, так и нежелательные эффекты, поскольку он фактор на концах спектра, где дозы могут быть необходимы для получения ответа у одного человека, но в той же дозе может быть Смертельный в другом.

{\text{Certain safety factor}}=\mathrm {\frac {LD_{1}}{ED_{99}}}

Синергетический эффект

Терапевтический индекс не учитывает лекарственные взаимодействия или синергетические эффекты. Например, риск, связанный с бензодиазепинами, значительно увеличивается, когда принимается с алкоголем, опиатами или стимуляторами по сравнению с тем, что их принимают отдельно. ^{[ Медицинская цитата необходима ]} Терапевтический индекс также не учитывает легкость или трудность достижения токсичной или смертельной дозы. Это скорее рассмотрение потребителей лекарств для отдыха, так как чистота может быть сильно варьирована.

Терапевтическое окно

Терапевтическое окно (или фармацевтическое окно) препарата - это диапазон лекарственных дозировки, которые могут эффективно лечить заболевание без токсического эффекта. ^{[ 19 ]} Препараты с небольшим терапевтическим окном должны вводить с помощью осторожности и контроля, часто измеряя концентрацию препарата в крови, чтобы избежать вреда. Лекарства с узкими терапевтическими окнами включают теофиллин , дигоксин , литий и варфарин .

Оптимальная биологическая доза

Оптимальная биологическая доза (OBD) - это количество препарата, которое наиболее эффективно окажет желаемый эффект, оставаясь в диапазоне приемлемой токсичности.

Максимальная переносимая доза

Максимальная переносимая доза (MTD) относится к самой высокой дозе радиологического или фармакологического лечения, которая приведет к желаемому эффекту без недопустимой токсичности . ^{[ 20 ]}^{[ 21 ]} Целью введения MTD является определение того, может ли долгосрочное воздействие химического вещества привести к неприемлемым неблагоприятному воздействию на здоровье в популяции, когда уровень воздействия недостаточен, чтобы вызвать преждевременную смертность из-за краткосрочных токсических эффектов . Максимальная доза используется, а не более низкая доза, чтобы уменьшить количество испытуемых (и, среди прочего, стоимость тестирования), чтобы обнаружить эффект, который может возникнуть только редко. Этот тип анализа также используется для установления допусков химических остатков в пищевых продуктах. Максимальные исследования дозы также проводятся в клинических испытаниях .

MTD является важным аспектом профиля препарата. Все современные системы здравоохранения диктуют максимальную безопасную дозу для каждого препарата и, как правило, имеют многочисленные меры защиты (например, ограничения по страхованию и ограниченные правительством максимальное количество/сроки), чтобы предотвратить рецепт и выдачу величин, превышающих самую высокую дозу, которая была продемонстрировано, чтобы быть безопасным для членов населения общей популяции пациентов.

Пациенты часто не могут переносить теоретический MTD препарата из-за возникновения побочных эффектов, которые не являются врожденным проявлением токсично в несоблюдении лечения. Такие примеры включают эмоциональный «притупление» с антидепрессантами, зуб с опиатами и размытое зрение с антихолинергиками .

Смотрите также

Титрование наркотиков - процесс поиска правильной дозы препарата
Эффективная доза
EC50
IC50
LD50
Горезис

Ссылки

^ Тревор А., Каццунг Б., Мастерс С., Книдерминг-Холл М. (2013). «Глава 2: Фармакодинамика». Фармакологический экзамен и обзор совета директоров (10 -е изд.). Нью-Йорк: McGraw-Hill Medical. п. 17. ISBN 978-0-07-178924-0 Полем Терапевтический индекс представляет собой отношение TD ₅₀ (или LD ₅₀ ) к ED ₅₀ , определяемому из кривых квантового доза -ответ.
^ Jump up to: ^а ^{беременный} Мюллер П.Ю., Милтон М.Н. (октябрь 2012 г.). «Определение и интерпретация терапевтического индекса в разработке лекарств». Природные обзоры. Открытие наркотиков . 11 (10): 751–61. doi : 10.1038/nrd3801 . PMID 22935759 . S2CID 29777090 .
^ Ратанаджамит С., Сурапан С., Доанг-Нжерн Т., Ваенвайсарт В., Суванчавалит Л., Сувансири С., Янтасаро С., Янате I (ноябрь 2006 г.). «Уместность мониторинга терапевтических лекарств для лития». Журнал Медицинской ассоциации Таиланда = Chotmaihet Thangphaet . 89 (11): 1954–60. PMID 17205880 .
^ Filloon, TG (май 1995). «Оценка минимальной терапевтически эффективной дозы соединения посредством регрессионного моделирования и процентильной оценки» . Статистика в медицине . 14 (9–10): 925–932, обсуждение 933. doi : 10.1002/sim.4780140911 . ISSN 0277-6715 . PMID 7569511 .
^ Улица, Фарнам (2014-02-13). «Минимальная эффективная доза: почему меньше больше» . Фарнам -стрит . Получено 2023-05-23 .
^ Гудман, Луи С. (2011). Брунтон, Лоуренс Л.; Чабнер, Брюс; Knollmann, Björn C. (Eds.). Гудман и Гилман - фармакологическая основа терапии (12 изд.). Нью-Йорк: МакГроу-Хилл. ISBN 9780071624428 .
^ «Iupac - средняя смертельная доза (M03810)» . Goldbook.iupac.org . Международный союз чистой и прикладной химии (IUPAC). doi : 10.1351/goldbook.m03810 . Получено 2024-07-25 .
^ "CCOHS: Что такое LD₅₀ и LC₅₀?" Полем www.ccohs.ca . Канадский центр по охране труда и безопасности. 2024-05-10 . Получено 2024-07-25 .
^ Тревор А., Каццунг Б., Мастерс С., Книдерминг-Холл М. (2013). «Глава 2: Фармакодинамика». Фармакологический экзамен и обзор совета директоров (10 -е изд.). Нью-Йорк: McGraw-Hill Medical. п. 17. ISBN 978-0-07-178924-0 Полем Терапевтический индекс представляет собой отношение TD ₅₀ (или LD ₅₀ ) к ED ₅₀ , определяемому из кривых квантового доза -ответ.
^ Стэнли Т.Х. (январь 2000 г.). «Анестезия для 21 -го века» . Разбирательство . 13 (1): 7–10. doi : 10.1080/08998280.2000.11927635 . PMC 1312206 . PMID 16389318 .
^ Jump up to: ^а ^{беременный} Гейбл РС (июнь 2004 г.). «Сравнение острой летальной токсичности распространенных психоактивных веществ» (PDF) . Зависимость . 99 (6): 686–96. doi : 10.1111/j.1360-0443.2004.00744.x . PMID 15139867 .
^ Bertolini A, Ferrari A, et al. (2006). «Парацетамол Новые перспективы старого препарата» . Обзоры лекарств ЦНС . 12 (3–4): 250–275. doi : 10.1111/j.1527-3458.2006.00250.x . PMC 6506194 . PMID 17227290 . Тол. 12, № 3–4, с. 250–275
^ Беккер де (весна 2007). «Лекарственная терапия в стоматологической практике: общие принципы. Часть 2 - Фармакодинамические соображения» . Анестезия прогресс . 54 (1): 19–23, викторина 24–25. doi : 10.2344/0003-3006 (2007) 54 [19: dtidpg] 2.0.co; 2 . PMC 1821133 . PMID 17352523 .
^ Jump up to: ^а ^{беременный} Thoms J, Bristow RG (октябрь 2010 г.). «Целевое нацеливание и лучевую терапию ДНК: акцент на терапевтическом соотношении». Семинары в радиационной онкологии . 20 (4): 217–22. doi : 10.1016/j.semradonc.2010.06.003 . PMID 20832013 .
^ Yokoya A, Shikazono N, Fujii K, Urushibara A, Akamatsu K, Watanabe R (2008-10-01). «Повреждение ДНК, вызванное прямым эффектом радиации». Радиационная физика и химия . Международный симпозиум по заряженной частицам и фотонному взаимодействию с веществом - ASR 2007. 77 (10–12): 1280–85. Bibcode : 2008rapc ... 77.1280y . doi : 10.1016/j.radphyschem.2008.05.021 .
^ «Атаксия Телангиэктазия» . Национальный институт рака . Получено 2016-04-11 .
^ Soriani RR, Satomi LC, Paint TD (2005-07-01). «Акны ионизирующего излучения были обняты и гарантированы» Физика Радиция 73 (4): 239–4 doi : 10.1016/j .
^ "Часто задаваемые вопросы: доктор Дамадж" . Получено 4 октября 2015 года .
^ Rang H, et al. (2015). «Фармакокинетика». Фармакология Rang & Dale (8 -е изд.). Черчилль Ливингстон. п. 125. ISBN 978-0-7020-5362-7 .
^ «Максимальная переносимая доза» . Словарь раковых терминов . Национальный институт рака . Получено 26 июля 2010 года .
^ Эта статья включает в себя материал общественного достояния из Джаспер Вом. Отчет для Конгресса: сельское хозяйство: глоссарий терминов, программ и законов, издание 2005 года (PDF) . Исследовательская служба Конгресса .

[1] Тревор А., Каццунг Б., Мастерс С., Книдерминг-Холл М. (2013). «Глава 2: Фармакодинамика». Фармакологический экзамен и обзор совета директоров (10 -е изд.). Нью-Йорк: McGraw-Hill Medical. п. 17. ISBN 978-0-07-178924-0 Полем Терапевтический индекс представляет собой отношение TD ₅₀ (или LD ₅₀ ) к ED ₅₀ , определяемому из кривых квантового доза -ответ.

[muller-Milton2012-2] Jump up to: ^а ^{беременный} Мюллер П.Ю., Милтон М.Н. (октябрь 2012 г.). «Определение и интерпретация терапевтического индекса в разработке лекарств». Природные обзоры. Открытие наркотиков . 11 (10): 751–61. doi : 10.1038/nrd3801 . PMID 22935759 . S2CID 29777090 .

[3] Ратанаджамит С., Сурапан С., Доанг-Нжерн Т., Ваенвайсарт В., Суванчавалит Л., Сувансири С., Янтасаро С., Янате I (ноябрь 2006 г.). «Уместность мониторинга терапевтических лекарств для лития». Журнал Медицинской ассоциации Таиланда = Chotmaihet Thangphaet . 89 (11): 1954–60. PMID 17205880 .

[4] Filloon, TG (май 1995). «Оценка минимальной терапевтически эффективной дозы соединения посредством регрессионного моделирования и процентильной оценки» . Статистика в медицине . 14 (9–10): 925–932, обсуждение 933. doi : 10.1002/sim.4780140911 . ISSN 0277-6715 . PMID 7569511 .

[5] Улица, Фарнам (2014-02-13). «Минимальная эффективная доза: почему меньше больше» . Фарнам -стрит . Получено 2023-05-23 .

[Goodman_&_Gilman2011-6] Гудман, Луи С. (2011). Брунтон, Лоуренс Л.; Чабнер, Брюс; Knollmann, Björn C. (Eds.). Гудман и Гилман - фармакологическая основа терапии (12 изд.). Нью-Йорк: МакГроу-Хилл. ISBN 9780071624428 .

[7] «Iupac - средняя смертельная доза (M03810)» . Goldbook.iupac.org . Международный союз чистой и прикладной химии (IUPAC). doi : 10.1351/goldbook.m03810 . Получено 2024-07-25 .

[8] "CCOHS: Что такое LD₅₀ и LC₅₀?" Полем www.ccohs.ca . Канадский центр по охране труда и безопасности. 2024-05-10 . Получено 2024-07-25 .

[9] Тревор А., Каццунг Б., Мастерс С., Книдерминг-Холл М. (2013). «Глава 2: Фармакодинамика». Фармакологический экзамен и обзор совета директоров (10 -е изд.). Нью-Йорк: McGraw-Hill Medical. п. 17. ISBN 978-0-07-178924-0 Полем Терапевтический индекс представляет собой отношение TD ₅₀ (или LD ₅₀ ) к ED ₅₀ , определяемому из кривых квантового доза -ответ.

[10] Стэнли Т.Х. (январь 2000 г.). «Анестезия для 21 -го века» . Разбирательство . 13 (1): 7–10. doi : 10.1080/08998280.2000.11927635 . PMC 1312206 . PMID 16389318 .

[Drug_comparison-11] Jump up to: ^а ^{беременный} Гейбл РС (июнь 2004 г.). «Сравнение острой летальной токсичности распространенных психоактивных веществ» (PDF) . Зависимость . 99 (6): 686–96. doi : 10.1111/j.1360-0443.2004.00744.x . PMID 15139867 .

[12] Bertolini A, Ferrari A, et al. (2006). «Парацетамол Новые перспективы старого препарата» . Обзоры лекарств ЦНС . 12 (3–4): 250–275. doi : 10.1111/j.1527-3458.2006.00250.x . PMC 6506194 . PMID 17227290 . Тол. 12, № 3–4, с. 250–275

[13] Беккер де (весна 2007). «Лекарственная терапия в стоматологической практике: общие принципы. Часть 2 - Фармакодинамические соображения» . Анестезия прогресс . 54 (1): 19–23, викторина 24–25. doi : 10.2344/0003-3006 (2007) 54 [19: dtidpg] 2.0.co; 2 . PMC 1821133 . PMID 17352523 .

[Thoms_217–222-14] Jump up to: ^а ^{беременный} Thoms J, Bristow RG (октябрь 2010 г.). «Целевое нацеливание и лучевую терапию ДНК: акцент на терапевтическом соотношении». Семинары в радиационной онкологии . 20 (4): 217–22. doi : 10.1016/j.semradonc.2010.06.003 . PMID 20832013 .

[15] Yokoya A, Shikazono N, Fujii K, Urushibara A, Akamatsu K, Watanabe R (2008-10-01). «Повреждение ДНК, вызванное прямым эффектом радиации». Радиационная физика и химия . Международный симпозиум по заряженной частицам и фотонному взаимодействию с веществом - ASR 2007. 77 (10–12): 1280–85. Bibcode : 2008rapc ... 77.1280y . doi : 10.1016/j.radphyschem.2008.05.021 .

[16] «Атаксия Телангиэктазия» . Национальный институт рака . Получено 2016-04-11 .

[17] Soriani RR, Satomi LC, Paint TD (2005-07-01). «Акны ионизирующего излучения были обняты и гарантированы» Физика Радиция 73 (4): 239–4 doi : 10.1016/j .

[18] "Часто задаваемые вопросы: доктор Дамадж" . Получено 4 октября 2015 года .

[19] Rang H, et al. (2015). «Фармакокинетика». Фармакология Rang & Dale (8 -е изд.). Черчилль Ливингстон. п. 125. ISBN 978-0-7020-5362-7 .

[20] «Максимальная переносимая доза» . Словарь раковых терминов . Национальный институт рака . Получено 26 июля 2010 года .

[21] Эта статья включает в себя материал общественного достояния из Джаспер Вом. Отчет для Конгресса: сельское хозяйство: глоссарий терминов, программ и законов, издание 2005 года (PDF) . Исследовательская служба Конгресса .

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]

[ 10 ]

[ 11 ]

[ 12 ]

[ 13 ]

[ 14 ]

[ 15 ]

[ 16 ]

[ 17 ]

[ 18 ]

[ 19 ]

[ 20 ]

[ 21 ]