Дольковая карцинома in situ

Дольковая карцинома in situ
Дольковая карцинома in situ
	Диаграмма, показывающая локализованную и инвазивную LCIS

Лобулярная карцинома in situ (LCIS) представляет собой случайную микроскопическую находку с характерной клеточной морфологией и мультифокальным рисунком ткани. Это заболевание является лабораторным диагнозом и относится к необычным клеткам в дольках молочной железы . ^{[ 1 ]} Доли и ацинусы терминальной протоко-дольковой единицы (TDLU), основной функциональной единицы молочной железы, могут деформироваться и расширяться из-за аномальной пролиферации клеток, составляющих эту структуру. ^{[ 2 ]} Эти изменения представляют собой спектр атипичных эпителиальных поражений, которые широко называются дольковой неоплазией (ЛН).

Одну подгруппу LN можно определить как LCIS на основании специфических клеточных особенностей и тканевых изменений, наблюдаемых гистологически. Этим поражениям предшествует атипичная дольковая гиперплазия , и они могут развиваться в виде линейной прогрессии в инвазивную дольковую карциному (ILC) со специфическими генетическими аберрациями. ^{[ 3 ]} Этот процесс совпадает с прогрессированием протоковой неоплазии в протоковую карциному in situ и инвазивную карциному. В редких случаях терминальные протоки могут быть вовлечены в дольковую неоплазию, известную как пежетоидное распространение.

Многие не считают LCIS истинным случаем рака , но это может указывать на повышенный риск развития рака в будущем. ^{[ 4 ]}^{[ 5 ]}^{[ 6 ]} В 2018 году восьмое издание Американского объединенного комитета по раку (AJCC) исключило LCIS из классификации опухолей и считает его доброкачественным образованием. ^{[ 7 ]}

Причины

Генетика

Клетки лобулярной неоплазии (LN), включая атипичную дольковую гиперплазию, LCIS и ILC, имеют общие генетические изменения, возможно, частично объясняющие сходство гистологического внешнего вида. Классические LCIS и инвазивные дольковые поражения представляют собой ER и PR-положительный рак низкой степени злокачественности, что означает положительную экспрессию рецепторов эстрогена и прогестерона на неопластических клетках (определяется с помощью иммуногистохимии). ^{[ 8 ]} Оба эти объекта также классически негативны по отношению к HER2 (рецептору 2 эпидермального фактора роста человека). Эти рецепторы гормонов и факторов роста клинически значимы, поскольку представляют собой мишени для химиотерапии. Между LCIS и ILC также постоянно наблюдаются хромосомные изменения, а именно потеря 16q и прирост 1q, что означает потерю длинного плеча (обозначаемого q) хромосомы 16 и дополнительной копии длинного плеча хромосомы 1. Более того, , e-кадгерин , трансмембранный белок , опосредующий адгезию эпителиальных клеток , демонстрирует потерю экспрессии на клетках LN, а катенин P120 проявляет цитоплазматическую реактивность. ^{[ 9 ]} Механизм этих результатов объясняется тем, что E-кадгерин обычно взаимодействует с катенином p120 в цитоплазме. Когда e-кадгерин теряется, кадгерин p120 накапливается в цитоплазме неопластических клеток, вызывая, таким образом, положительную реакцию при иммуногистохимическом тестировании. ^{[ 8 ]}

LCIS часто имеет те же генетические изменения (например, потерю гетерозиготности на хромосоме 16q, локусе гена e-кадгерина), что и прилегающая область инвазивной карциномы. ^{[ 9 ]} Эти наблюдения, наряду с геномным анализом клональных отношений между клетками LCIS и ILC, подтверждают, что LCIS является предшественником ILC, и что поражения, входящие в более широкую категорию лобулярной неоплазии (LN), относятся к линейному спектру прогрессирования. LCIS часто обнаруживается одновременно с очагами инвазивной карциномы, и многочисленные исследования с использованием методов генетического секвенирования показали, что синхронные LCIS и ILC имеют общие популяции клональных клеток или происходят из одной и той же линии мутированных клеток.

^{[ 10 ]}

Диагностика

Дольковые поражения являются случайными находками, не имеющими надежной клинической корреляции. Рутинные маммограммы, показывающие подозрительные рентгенологические результаты, требуют проведения пункционной биопсии в аномальном участке, видимом рентгенологически, и могут или не могут показать лобулярную неоплазию гистологически.

Морфология

Классически LN, включая LCIS, характеризуется увеличением и растяжением ацинусов, составляющих TDLU, за счет пролиферации мономорфных, дишесивных, маленьких, круглых или полигональных клеток с потерей полярности и незаметной цитоплазмой. По сути, это группы круглых, почти идентичных на вид клеток, которые заполняют и расширяют пространство долек, иногда распространяясь на соседние терминальные протоки – это называется расширением Пажетоида. ^{[ 11 ]} Подобно клеткам атипической дольковой гиперплазии и инвазивной дольковой карциномы, аномальные клетки LCIS состоят из мелких клеток с овальными или круглыми ядрами и небольшими ядрышками, отслоенными друг от друга. ^{[ 12 ]} Часто встречаются муцинсодержащие перстневидные клетки. LCIS обычно оставляет основную архитектуру нетронутой и узнаваемой как дольки. эстрогена и прогестерона В большинстве случаев LCIS присутствуют рецепторы , а сверхэкспрессия HER2/neu отсутствует. ^{[ 3 ]} Границы клеток нечеткие, митотическая активность или некроз не наблюдаются. Кроме того, in situ и инвазивные поражения демонстрируют потерю клеточной адгезии, которая считается характерной гистологической особенностью, из-за того, что теряется экспрессия e-кадгерина (трансмембранного белка, участвующего в адгезии эпителиальных клеток). ^{[ 2 ]} ALH и LCIS цитологически неразличимы, поэтому для классификации поражений в любую категорию используется количественный порог. Диагноз LCIS требует, чтобы более половины ацинусов пораженной дольки были заполнены клетками LN, а центральный просвет ацинусов не должен быть виден. ^{[ 13 ]} Пролиферация клеток LN, которые не соответствуют этим гистологическим характеристикам, представляет собой либо атипичную лобулярную гиперплазию, либо просто растяжение долей. Можно наблюдать небольшие степени цитологической изменчивости, и были описаны последующие подтипы. Однако не было доказано, что эти подтипы имеют клиническую ценность и не влияют на то, будет ли LCIS прогрессировать до полной инвазивной карциномы. ^{[ 14 ]}

Иммуногистохимия

Дольковая карцинома In Situ может гистологически имитировать протоковую карциному низкой степени злокачественности. В этих сценариях патологи могут использовать иммуногистохимическое тестирование, чтобы дифференцировать субъекты. ^{[ 3 ]} Это предполагает использование маркированных антител, синтетически разработанных для связывания с целевыми белками, экспрессируемыми на клетках или внутри них. В частности, при LCIS для дифференциации LCIS от DCIS используются антитела, нацеленные на белок e-кадгерин (или его отсутствие) и белки катенина p120. В связи с тем, что LCIS показывает отсутствие экспрессии е-кадгерина на клеточных мембранах и последующее накопление катенина p120 в цитоплазме, поражения, которые демонстрируют положительную мембранную иммунореактивность к е-кадгерину, диагностируются как DCIS. ^{[ 3 ]}

Уход

Лобулярная карцинома In-situ является одновременно фактором риска и предшественником инвазивной карциномы. Более того, это необязательный предшественник. Другими словами, LCIS представляет собой отдельный объект на пути развития рака, который не гарантирует инвазивную карциному. При этом исторический подход радикальной мастэктомии (хирургическое удаление всей груди и подмышечных лимфатических узлов) был заменен более консервативными подходами. ^{[ 2 ]} Наблюдение является предпочтительным вариантом ведения, если обнаружено, что LCIS возникает отдельно, без сопутствующей инфильтрирующей или инвазивной карциномы. LCIS можно лечить с помощью тщательного клинического наблюдения (частые плановые осмотры) и маммографического скрининга , тамоксифена или родственных гормон-контролирующих препаратов для снижения риска развития рака или, если пациенты и врачи предпочитают менее консервативный вариант, двусторонней профилактической мастэктомии . ^{[ 13 ]} Некоторые хирурги считают двустороннюю профилактическую мастэктомию слишком агрессивным методом лечения, за исключением некоторых случаев высокого риска. ^{[ 11 ]} Частично это связано с тем, что многочисленные исследования не показали существенных различий в смертности от рака молочной железы между женщинами, находившимися под наблюдением, и теми, кто решил сделать мастэктомию.

Когда лобулярная неоплазия, или, в частности, LCIS, обнаруживается при пункционной биопсии во время рутинных обследований, Национальная комплексная онкологическая сеть (NCCN) рекомендует хирургу выполнить эксцизионную биопсию этой области, чтобы патологоанатомы могли исключить сопутствующий DCIS или инвазивный рак. В литературе широко сообщается, что 10-30% пациентов с диагнозом LCIS при пункционной биопсии получают отодвинутый диагноз после иссечения. ^{[ 13 ]} Если LCIS остается единственным диагнозом после эксцизионной биопсии, рекомендации NCCN рекомендуют клиническое наблюдение каждые 6–12 месяцев с ежегодными диагностическими маммограммами.

^{[ 15 ]}

Прогноз

Дольковая неоплазия считается предраковой, а LCIS является индикатором (маркером) повышенного риска развития инвазивного рака молочной железы у женщин. Этот риск распространяется более чем на 20 лет. Большая часть риска связана с последующей инвазивной протоковой карциномой, а не с инвазивной дольковой карциномой . ^{[ 4 ]}

Более ранние исследования показали, что повышенный риск развития инвазивного рака одинаков для обеих молочных желез, а более поздние исследования показывают, что, хотя обе груди подвержены повышенному риску развития инвазивного рака, ипсилатеральная (одна и та же сторона) грудь может подвергаться большему риску. ^{[ 3 ]} С другой стороны, анализ данных SEER (объединенные данные программы наблюдения, эпидемиологии и конечных результатов Национального института рака) показал, что кумулятивный риск развития инвазивного рака молочной железы после диагностики LCIS составляет 7,1% через 10 лет, с одинаковой предрасположенностью в обе груди. Ежегодный риск развития инвазивного рака молочной железы после постановки диагноза LCIS колеблется в пределах 1-2%, при этом инвазивные виды рака могут включать внутрипротоковую карциному, а также внутридольковую карциному с повышенным риском развития инвазивной протоковой карциномы. ^{[ 12 ]} Исследования относительно совокупного риска развития инвазивного рака с интервалом в 5 лет различаются: риск через 10 лет составляет 13–15%, риск через 20 лет составляет 26–35%, а риск через 35 лет составляет от 35% и более. 50%. Относительный риск развития инвазивной карциномы после диагностики LCIS в 8-10 раз выше, чем в общей популяции. ^{[ 2 ]} Общая 5-летняя выживаемость при дольковом раке in situ оценивается в 97%. ^{[ 16 ]}

LCIS (дольковая неоплазия считается предраковой) — индикатор (маркер), определяющий женщин с повышенным риском развития инвазивного рака молочной железы. Этот риск распространяется более чем на 20 лет. Большая часть риска связана с последующей инвазивной протоковой карциномой, а не с инвазивной дольковой карциномой . ^{[ 15 ]}

Хотя более ранние исследования показали, что повышенный риск одинаков для обеих грудей, более недавнее исследование предполагает, что ипсилатеральная (одна и та же сторона) грудь может подвергаться большему риску. ^{[ 17 ]}

Эпидемиология

LCIS выявляется в 0,5-1,5% доброкачественных биопсий молочной железы. Эти биопсии часто проводятся в ответ на подозрительные результаты маммографии, как описано в разделе «Диагностика» этой статьи. LCIS выявляется в 1,8–2,5% всех биопсий молочной железы (включая те, которые показывают гистологические признаки других дольковых или протоковых неоплазий). ^{[ 13 ]} Заболеваемость LCIS у женщин без предшествующей истории неоплазии молочной железы увеличилась с 0,90 на 100 000 человек в 1980 году до 3,19 на 100 000 человек в 1998 году, но это, вероятно, связано с увеличением частоты маммографии в качестве скринингового инструмента. Это подтверждается тем фактом, что величина увеличения частоты LCIS была наибольшей среди женщин старше 50 лет (группа, которая с наибольшей вероятностью будет участвовать в рутинном маммографическом скрининге).

История

В 1941 году в плодотворной публикации Фута и Стюарта был введен термин «дольковая карцинома in situ», использовавшийся для классификации спектра цитологических изменений, которые были предшественниками инвазивного рака. Они описали эти изменения как нераспознаваемые при общем осмотре, неинфильтрирующие и мультифокальные, при этом клетки теряют апикально-базальное различие (потеря полярности) и различаются по форме, но не по размеру. ^{[ 13 ]} Они также предсказали, что, хотя LCIS все еще содержится в базальной мембране, он может указывать на повышенный риск развития рака в будущем. В настоящее время исследователи и врачи рассматривают этот диагноз как предвестник поражения и фактор риска последующего развития рака молочной железы. ^{[ 18 ]}

На данный момент в этой статье описана классическая LCIS, и есть еще два варианта LCIS: плеоморфная LCIS (PLCIS) и апокринная LCIS, которые можно обсудить отдельно в отдельной статье. ^{[ 19 ]}

В отличие от протоковой карциномы in situ (DCIS) , LCIS не связана с кальцификацией и обычно является случайной находкой при биопсии, выполненной по другой причине. На долю LCIS приходится только около 15% случаев рака молочной железы in situ (протокового или долькового). ^{[ 20 ]}

См. также

Ссылки

^ «Дольковая карцинома in situ (LCIS)» . Рак молочной железы . Стэнфордский онкологический центр.
^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д Вэнь ХЮ, Броги Э (март 2018 г.). «Дольковая карцинома in situ» . Клиники хирургической патологии . 11 (1): 123–145. дои : 10.1016/j.path.2017.09.009 . ПМЦ 5841603 . ПМИД 29413653 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и Коллинз LC (март 2018 г.). «Предшественники неоплазии молочной железы низкой степени злокачественности». Клиники хирургической патологии . 11 (1): 177–197. дои : 10.1016/j.path.2017.09.007 . ПМИД 29413656 .
^ Jump up to: ^а ^б «Дольковая карцинома in situ: маркер риска рака молочной железы» . MayoClinic.com.
^ «Лечение рака молочной железы» . Национальный институт рака. 27 мая 2022 г.
^ Афонсо Н., Бауман Д. (август 2008 г.). «Дольковая карцинома in situ». Европейский журнал профилактики рака . 17 (4): 312–316. doi : 10.1097/CEJ.0b013e3282f75e5d . ПМИД 18562954 . S2CID 388045 .
^ Руководство AJCC по стадированию рака, восьмое издание – Часть XI – Грудь (PDF) . Американский колледж хирургов. 2018. с. 590.
^ Jump up to: ^а ^б Логан Г.Дж., Даббс Д.Д., Лукас П.С., Янковиц Р.К., Браун Д.Д., Кларк Б.З. и др. (июнь 2015 г.). «Молекулярные драйверы долькового рака in situ» . Исследование рака молочной железы . 17:76 . дои : 10.1186/s13058-015-0580-5 . ПМК 4453073 . ПМИД 26041550 .
^ Jump up to: ^а ^б Канас-Маркес Р., Шнитт С.Дж. (январь 2016 г.). «Имуногистохимия E-кадгерина при патологии молочной железы: использование и подводные камни». Гистопатология . 68 (1): 57–69. дои : 10.1111/его.12869 . ПМИД 26768029 . S2CID 19569431 .
^ Лахани С.Р. (октябрь 2001 г.). «Молекулярная генетика солидных опухолей: перевод исследований в клиническую практику. Что мы можем сделать сейчас: рак молочной железы» . Молекулярная патология . 54 (5): 281–284. дои : 10.1136/mp.54.5.281 . ПМК 1187082 . ПМИД 11577167 .
^ Jump up to: ^а ^б Йорнс Дж., Сабель М.С., Панг Дж.К. (октябрь 2014 г.). «Дольковая неоплазия: морфология и лечение». Архивы патологии и лабораторной медицины . 138 (10): 1344–1349. дои : 10.5858/arpa.2014-0278-CC . ПМИД 25268198 .
^ Jump up to: ^а ^б Американский объединенный комитет по раку (2002). Справочник AJCC по стадированию рака: из руководства AJCC по стадированию рака (6-е изд.). Нью-Йорк: Спрингер. п. 260 . ISBN 9780387952703 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и Кинг Т.А., Рейс-Фильо Дж.С. (июль 2014 г.). «Дольковая неоплазия». Клиники хирургической онкологии Северной Америки . 23 (3): 487–503. дои : 10.1016/j.soc.2014.03.002 . ПМИД 24882347 . S2CID 31630480 .
^ Котран Р.С., Кумар В., Фаусто Н., Роббинс С.Л., Аббас А.К. (2005). Патологическая основа болезней Роббинса и Котрана (7-е изд.). Сент-Луис Сент-Луис, Миссури: Эльзевир Сондерс. п. 1142 . ISBN 978-0-7216-0187-8 .
^ Jump up to: ^а ^б «Лечение рака молочной железы (PDQ®) — Национальный институт рака — лобулярная карцинома in situ » . Проверено 12 января 2013 г.
^ Се ЗМ, Сунь Дж, Ху Цзы, Ву ЮП, Лю П, Тан Дж и др. (сентябрь 2017 г.). «Исходы выживаемости пациентов с дольковой карциномой in situ, перенесших двустороннюю или частичную мастэктомию». Европейский журнал рака . 82 : 6–15. дои : 10.1016/j.ejca.2017.05.030 . ПМИД 28646773 .
^ Пейдж Д.Л., Шайлер П.А., Дюпон В.Д., Дженсен Р.А., Пламмер В.Д., Симпсон Дж.Ф. (январь 2003 г.). «Атипичная дольковая гиперплазия как односторонний предиктор риска рака молочной железы: ретроспективное когортное исследование». Ланцет . 361 (9352): 125–129. дои : 10.1016/S0140-6736(03)12230-1 . ПМИД 12531579 . S2CID 6429291 .
^ «Дольковая карцинома in situ: маркер риска рака молочной железы» . MayoClinic.com.
^ Пьери А., Харви Дж., Бундред Н. (август 2014 г.). «Плеоморфная дольковая карцинома молочной железы in situ: могут ли доказательства служить руководством для практики?» . Всемирный журнал клинической онкологии . 5 (3): 546–553. дои : 10.5306/wjco.v5.i3.546 . ПМК 4127624 . ПМИД 25114868 .
^ Пейдж Д.Л., Шайлер П.А., Дюпон В.Д., Дженсен Р.А., Пламмер В.Д., Симпсон Дж.Ф. (январь 2003 г.). «Атипичная дольковая гиперплазия как односторонний предиктор риска рака молочной железы: ретроспективное когортное исследование». Ланцет . 361 (9352): 125–129. дои : 10.1016/S0140-6736(03)12230-1 . ПМИД 12531579 . S2CID 6429291 .

Внешние ссылки

[:0-1] «Дольковая карцинома in situ (LCIS)» . Рак молочной железы . Стэнфордский онкологический центр.

[:1-2] Jump up to: ^а ^б ^с ^д Вэнь ХЮ, Броги Э (март 2018 г.). «Дольковая карцинома in situ» . Клиники хирургической патологии . 11 (1): 123–145. дои : 10.1016/j.path.2017.09.009 . ПМЦ 5841603 . ПМИД 29413653 .

[:2-3] Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и Коллинз LC (март 2018 г.). «Предшественники неоплазии молочной железы низкой степени злокачественности». Клиники хирургической патологии . 11 (1): 177–197. дои : 10.1016/j.path.2017.09.007 . ПМИД 29413656 .

[:3-4] Jump up to: ^а ^б «Дольковая карцинома in situ: маркер риска рака молочной железы» . MayoClinic.com.

[:4-5] «Лечение рака молочной железы» . Национальный институт рака. 27 мая 2022 г.

[pmid18562954-6] Афонсо Н., Бауман Д. (август 2008 г.). «Дольковая карцинома in situ». Европейский журнал профилактики рака . 17 (4): 312–316. doi : 10.1097/CEJ.0b013e3282f75e5d . ПМИД 18562954 . S2CID 388045 .

[7] Руководство AJCC по стадированию рака, восьмое издание – Часть XI – Грудь (PDF) . Американский колледж хирургов. 2018. с. 590.

[:8-8] Jump up to: ^а ^б Логан Г.Дж., Даббс Д.Д., Лукас П.С., Янковиц Р.К., Браун Д.Д., Кларк Б.З. и др. (июнь 2015 г.). «Молекулярные драйверы долькового рака in situ» . Исследование рака молочной железы . 17:76 . дои : 10.1186/s13058-015-0580-5 . ПМК 4453073 . ПМИД 26041550 .

[:9-9] Jump up to: ^а ^б Канас-Маркес Р., Шнитт С.Дж. (январь 2016 г.). «Имуногистохимия E-кадгерина при патологии молочной железы: использование и подводные камни». Гистопатология . 68 (1): 57–69. дои : 10.1111/его.12869 . ПМИД 26768029 . S2CID 19569431 .

[10] Лахани С.Р. (октябрь 2001 г.). «Молекулярная генетика солидных опухолей: перевод исследований в клиническую практику. Что мы можем сделать сейчас: рак молочной железы» . Молекулярная патология . 54 (5): 281–284. дои : 10.1136/mp.54.5.281 . ПМК 1187082 . ПМИД 11577167 .

[:10-11] Jump up to: ^а ^б Йорнс Дж., Сабель М.С., Панг Дж.К. (октябрь 2014 г.). «Дольковая неоплазия: морфология и лечение». Архивы патологии и лабораторной медицины . 138 (10): 1344–1349. дои : 10.5858/arpa.2014-0278-CC . ПМИД 25268198 .

[:5-12] Jump up to: ^а ^б Американский объединенный комитет по раку (2002). Справочник AJCC по стадированию рака: из руководства AJCC по стадированию рака (6-е изд.). Нью-Йорк: Спрингер. п. 260 . ISBN 9780387952703 .

[:63-13] Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и Кинг Т.А., Рейс-Фильо Дж.С. (июль 2014 г.). «Дольковая неоплазия». Клиники хирургической онкологии Северной Америки . 23 (3): 487–503. дои : 10.1016/j.soc.2014.03.002 . ПМИД 24882347 . S2CID 31630480 .

[Kumar_V_2005-14] Котран Р.С., Кумар В., Фаусто Н., Роббинс С.Л., Аббас А.К. (2005). Патологическая основа болезней Роббинса и Котрана (7-е изд.). Сент-Луис Сент-Луис, Миссури: Эльзевир Сондерс. п. 1142 . ISBN 978-0-7216-0187-8 .

[urlBreast_Cancer_Treatment_(PDQ®)_-_NCI-15] Jump up to: ^а ^б «Лечение рака молочной железы (PDQ®) — Национальный институт рака — лобулярная карцинома in situ » . Проверено 12 января 2013 г.

[XieSun2017-16] Се ЗМ, Сунь Дж, Ху Цзы, Ву ЮП, Лю П, Тан Дж и др. (сентябрь 2017 г.). «Исходы выживаемости пациентов с дольковой карциномой in situ, перенесших двустороннюю или частичную мастэктомию». Европейский журнал рака . 82 : 6–15. дои : 10.1016/j.ejca.2017.05.030 . ПМИД 28646773 .

[:7-17] Пейдж Д.Л., Шайлер П.А., Дюпон В.Д., Дженсен Р.А., Пламмер В.Д., Симпсон Дж.Ф. (январь 2003 г.). «Атипичная дольковая гиперплазия как односторонний предиктор риска рака молочной железы: ретроспективное когортное исследование». Ланцет . 361 (9352): 125–129. дои : 10.1016/S0140-6736(03)12230-1 . ПМИД 12531579 . S2CID 6429291 .

[:32-18] «Дольковая карцинома in situ: маркер риска рака молочной железы» . MayoClinic.com.

[19] Пьери А., Харви Дж., Бундред Н. (август 2014 г.). «Плеоморфная дольковая карцинома молочной железы in situ: могут ли доказательства служить руководством для практики?» . Всемирный журнал клинической онкологии . 5 (3): 546–553. дои : 10.5306/wjco.v5.i3.546 . ПМК 4127624 . ПМИД 25114868 .

[:72-20] Пейдж Д.Л., Шайлер П.А., Дюпон В.Д., Дженсен Р.А., Пламмер В.Д., Симпсон Дж.Ф. (январь 2003 г.). «Атипичная дольковая гиперплазия как односторонний предиктор риска рака молочной железы: ретроспективное когортное исследование». Ланцет . 361 (9352): 125–129. дои : 10.1016/S0140-6736(03)12230-1 . ПМИД 12531579 . S2CID 6429291 .

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]

[ 10 ]

[ 11 ]

[ 12 ]

[ 13 ]

[ 14 ]

[ 15 ]

[ 16 ]

[ 17 ]

[ 18 ]

[ 19 ]

[ 20 ]