✖


Jump to content

BRCA Мутация

Мутация BRCA
Абсолютный риск рака при мутации BRCA1 или BRCA2 . [1]
Специальность Медицинская генетика

Мутация BRCA – это мутация в любом из BRCA1 и BRCA2 генов , которые являются генами-супрессорами опухолей . Были идентифицированы сотни различных типов мутаций в этих генах, некоторые из которых признаны вредными, а влияние других не доказано. Вредные мутации в этих генах могут привести к наследственному синдрому рака молочной железы и яичников у больных. Только 5–10% случаев рака молочной железы у женщин связаны с мутациями BRCA1 и BRCA2 (при этом мутации BRCA1 встречаются немного чаще, чем мутации BRCA2 ), но влияние на женщин с мутацией гена более глубокое. [2] У женщин с вредными мутациями в BRCA1 или BRCA2 риск рака молочной железы примерно в пять раз превышает нормальный риск, а риск рака яичников примерно в десять-тридцать раз выше нормального. [3] Риск рака груди и яичников выше у женщин с мутацией BRCA1 высокого риска , чем у женщин с мутацией BRCA2 . Наличие мутации высокого риска не гарантирует, что у женщины разовьется какой-либо тип рака, и не означает, что любой появившийся рак на самом деле был вызван мутацией, а не каким-либо другим фактором.

Мутации высокого риска, которые отключают важный процесс безошибочного восстановления ДНК ( восстановление, направленное на гомологию ), значительно увеличивают риск развития у человека рака молочной железы , рака яичников и некоторых других видов рака. Почему мутации BRCA1 и BRCA2 преимущественно приводят к раку молочной железы и яичников, неизвестно, но отсутствие функции BRCA1, по-видимому, приводит к нефункциональной инактивации Х-хромосомы . Не все мутации представляют высокий риск; некоторые кажутся безобидными вариациями. Риск рака, связанный с той или иной мутацией, значительно варьируется и зависит от точного типа и местоположения мутации и, возможно, других индивидуальных факторов.

Мутации могут быть унаследованы от любого родителя и могут передаваться как сыновьям, так и дочерям. Каждый ребенок генетического носителя , независимо от пола, имеет 50%-ную вероятность унаследовать мутировавший ген от родителя-носителя мутации. В результате половина людей с мутациями гена BRCA — мужчины, которые затем передают мутацию 50% своего потомства, мужского или женского пола. Риск развития рака молочной железы, связанного с BRCA, у мужчин с мутацией выше, чем у других мужчин, но все еще низок. [4] Однако мутации BRCA могут увеличить риск развития других видов рака, таких как рак толстой кишки , рак поджелудочной железы и рак простаты .

Методы диагностики вероятности развития рака у пациента с мутациями в BRCA1 и BRCA2 защищены патентами , принадлежащими или контролируемыми Myriad Genetics . [5] [6] Бизнес-модель Myriad, предлагающая исключительно диагностические тесты, привела к тому, что Myriad выросла из стартапа в 1994 году в публичную компанию с 1200 сотрудниками и годовым доходом около 500 миллионов долларов в 2012 году; [7] это также привело к разногласиям по поводу высоких цен и невозможности получить второе мнение из других диагностических лабораторий, что, в свою очередь, привело к знаковому иску «Ассоциация молекулярной патологии против Myriad Genetics» . [8]

Биаллельное и гомозиготное наследование гена BRCA приводит к тяжелой форме анемии Фанкони и в большинстве случаев приводит к эмбриональной летальности.

Влияние на здоровье

[ редактировать ]
Дополнительная информация: BRCA1 и BRCA2.

Женщины с вредными мутациями в генах BRCA1 или BRCA2 имеют высокий риск развития рака молочной железы и/или яичников . Поскольку разные исследования рассматривают разные группы населения и поскольку разные типы мутаций имеют несколько разные риски, риск лучше всего выражать в виде диапазона, а не одного числа. [9] : 89–111 

Примерно у 50–65% женщин, родившихся с вредной мутацией в BRCA1, к 70 годам разовьется рак молочной железы, а у 35–46% — рак яичников к 70 годам. Примерно у 40–57% женщин с вредной мутацией в гене BRCA1 разовьется рак молочной железы к 70 годам. У BRCA2 к 70 годам разовьется рак молочной железы, а к 70 годам у 13–23% разовьется рак яичников. [9] : 89–111  [10]

У женщин с раком молочной железы, связанным с мутацией BRCA, вероятность развития нового первичного рака молочной железы в течение 10 лет после первоначального диагноза составляет до 40%, если они не получали лечение тамоксифеном или не перенесли овариэктомию . [4] В этих условиях десятилетний риск развития рака яичников у женщины также увеличивается на 6-12%. [4]

Статистика рака яичников, связанного с BRCA, обычно включает не только рак самих яичников , но также рак брюшины и очень редкий, но несколько легче выявляемый рак маточных труб . У женщин с мутацией BRCA заболеваемость раком маточных труб более чем в 100 раз превышает норму. [9] : 275–302  Эти три типа рака бывает трудно различить на поздних стадиях.

Начало рака

[ редактировать ]

BRCA -ассоциированный рак молочной железы возникает в более раннем возрасте, чем спорадический рак молочной железы. [9] : 89–111  Утверждалось, что рак молочной железы, связанный с BRCA, более агрессивен, чем нормальный рак молочной железы, однако большинство исследований в конкретных популяциях предполагают небольшую разницу или ее отсутствие вообще, несмотря на, казалось бы, худшие прогностические факторы. [11] [12] [13]

  • BRCA1 связан с тройным негативным раком молочной железы , который не реагирует на гормональное лечение и не поддается эффективному лечению некоторыми лекарствами, такими как трастузумаб . Рак молочной железы часто появляется примерно на два десятилетия раньше, чем обычно. [9] : 89–111 
  • BRCA2 связан в первую очередь с раком молочной железы в постменопаузе, хотя риск рака молочной железы в пременопаузе значителен. Обычно он хорошо реагирует на гормональное лечение. [9] : 89–111 

Рак яичников и фаллопиевых труб, связанный с BRCA, поддается лечению лучше, чем в среднем, поскольку он необычайно чувствителен к химиотерапии на основе платины, такой как цисплатин . [9] : 275–302  Существуют также одобренные FDA поддерживающие методы лечения в виде ингибиторов PARP . [14] Рак яичников, связанный с BRCA1, появляется в более молодом возрасте, но риск для женщин с BRCA2 заметно возрастает во время или вскоре после менопаузы. [9] : 275–302 

Влияние на выживание

[ редактировать ]
Среди женщин, которые умирают до 70 лет...
72 / 100
46 / 100
11 / 100
72% женщин с мутацией BRCA1 и 46% женщин с мутацией BRCA2 (при отсутствии скрининга или медицинского вмешательства), которые умирают до 70 лет, умрут от рака молочной железы или яичников. 11% женщин в США, которые умирают до 70 лет, умрут от рака груди или яичников. [15]
Вероятность того, что 25-летняя женщина доживет до 70 лет
(без скрининга или медицинского вмешательства для предотвращения рака)
Группа Процент доживших до 70 лет
BRCA1 Мутация
59
BRCA2 Мутация
71
Типичная женщина
84

25-летняя женщина без мутации в генах BRCA имеет 84% вероятность достичь как минимум 70-летнего возраста. [15] Из тех, кто не выживает, 11% умирают от рака груди или яичников, а 89% - от других причин.

По сравнению с этим, женщина с мутацией BRCA1 высокого риска , если бы она прошла скрининг рака молочной железы , но не проходила профилактическое медицинское или хирургическое вмешательство, имела бы только 59% шансов достичь возраста 70 лет, что на двадцать пять процентных пунктов ниже, чем обычно. Из тех женщин, которые не выживут, 26% умрут от рака груди, 46% от рака яичников и 28% от других причин. [15]

высокого риска Женщины с мутациями BRCA2 , прошедшие скрининг, но без профилактического медицинского или хирургического вмешательства, будут иметь только 71% шансов достичь возраста 70 лет, что на тринадцать процентных пунктов ниже, чем обычно. Из тех, кто не выживет, 21% умрут от рака молочной железы, 25% — от рака яичников и 54% — от других причин. [15]

Вероятность дожить до 70 лет можно повысить с помощью нескольких медицинских вмешательств, в частности, профилактической мастэктомии и овариэктомии. [15]

Рак молочной железы у мужчин

[ редактировать ]

Мужчины с мутацией BRCA имеют значительно повышенный относительный риск развития рака молочной железы, но поскольку общая заболеваемость раком молочной железы у мужчин очень низка, абсолютный риск равен или ниже, чем риск для женщин без мутации BRCA . [9] :Ч8 Примерно у 1–2% мужчин с мутацией BRCA1 к 70 годам разовьется рак молочной железы. Примерно у 6% мужчин с мутацией BRCA2 к 70 годам разовьется рак молочной железы, что примерно равно риску для женщин без BRCA. мутации . Очень немногие мужчины, независимо от предрасполагающей мутации или без нее, заболевают раком молочной железы в возрасте до 50 лет. [9] :Ч8

Примерно половина мужчин, у которых развивается рак молочной железы, имеют мутацию в гене BRCA или в одном из других генов, связанных с наследственными синдромами рака молочной железы и яичников .

зернышка Рак молочной железы у мужчин можно лечить так же успешно, как и рак молочной железы у женщин, но мужчины часто игнорируют признаки и симптомы рака, такие как болезненная область или необычная опухоль, которая может быть не больше рисового , пока она не пройдет. достигла поздней стадии. [9] :Ч8

В отличие от других мужчин, мужчинам с мутацией BRCA , особенно мутацией BRCA2 , могут быть полезны профессиональные и самостоятельные осмотры молочных желез . Медицинская визуализация обычно не рекомендуется, но поскольку мужчины -носители BRCA2 имеют риск рака молочной железы, который очень похож на риск развития рака молочной железы в целом среди женщин, стандартная ежегодная программа маммографии может быть адаптирована для этих мужчин из группы высокого риска. [9] :Ч8

Другие виды рака

[ редактировать ]

Мутации связаны с повышенным риском развития любого вида инвазивного рака, включая рак желудка , рак поджелудочной железы , рак простаты и рак толстой кишки . [16] Носители имеют обычный риск развития рака (и других заболеваний), связанный с возрастом, курением, употреблением алкоголя, плохим питанием, отсутствием физических упражнений и другими известными факторами риска, а также дополнительным риском, связанным с генетическими мутациями и повышенной восприимчивостью к повреждениям. от ионизирующего излучения, включая естественный радиационный фон . [9] : 39–50 

Мужчины с мутациями BRCA не могут заболеть раком яичников, но вероятность развития рака простаты в более молодом возрасте у них может быть в два раза выше, чем у лиц, не являющихся носителями. [9] :Ч8 Риск меньше и спорен для BRCA1 носителей до одной трети носителей мутации BRCA2 ; Ожидается, что разовьется рак простаты в возрасте до 65 лет. Рак простаты у носителей мутации BRCA , как правило, появляется на десять лет раньше, чем обычно, и имеет тенденцию быть более агрессивным, чем обычно. В результате ежегодный скрининг простаты, включая пальцевое ректальное исследование , уместен среди известных носителей в возрасте 40 лет, а не в возрасте 50 лет. [9] :Ч8

Рак поджелудочной железы имеет тенденцию передаваться в семьях, даже среди семей BRCA . [9] :Ч8 Мутация BRCA1 примерно удваивает или утраивает пожизненный риск развития рака поджелудочной железы; мутация BRCA2 утрояет его в пять раз. От 4% до 7% людей с раком поджелудочной железы имеют мутацию BRCA . [16] Однако, поскольку рак поджелудочной железы встречается относительно редко, люди с мутацией BRCA2, вероятно, сталкиваются с абсолютным риском около 5%. Как и рак яичников, он, как правило, не вызывает симптомов на ранних, поддающихся лечению стадиях. Как и рак простаты, рак поджелудочной железы, связанный с мутацией BRCA, имеет тенденцию появляться примерно на десятилетие раньше, чем ненаследственные случаи. [16] Бессимптомный скрининг является инвазивным и может быть рекомендован только носителям BRCA2 , у которых также есть семейный анамнез рака поджелудочной железы. [9] :Ч8

Меланома — самый смертоносный рак кожи, хотя его легко вылечить на ранних стадиях. Нормальная вероятность развития меланомы зависит от расы, количества родинок , семейного анамнеза, возраста, пола и того, насколько человек подвергался воздействию УФ-излучения. Носители мутации BRCA2 имеют примерно вдвое или втрое больший риск, чем обычно, включая более высокий, чем средний, риск развития меланомы глаза . [9] :Ч8 [16]

Рак толстой кишки примерно так же распространен как среди мужчин, так и среди женщин в развитых странах, как рак молочной железы среди женщин среднего риска: его диагностируют примерно у 6% людей, обычно старше 50 лет. [9] :Ч8 Как и спорадический рак простаты, это многофакторное заболевание, на которое влияют возраст, диета и подобные факторы. Носители мутации BRCA имеют более высокий, чем средний, риск развития этого распространенного рака, но риск не такой высокий, как при некоторых других наследственных видах рака . риск может в четыре раза превышать нормальный риск В некоторых семьях BRCA1 и вдвое превышать нормальный риск среди носителей BRCA2 . может быть только у некоторых мутаций BRCA или некоторых семейств BRCA Как и при раке поджелудочной железы, дополнительный риск ; в отличие от других видов рака, вызванных BRCA , он не появляется в более раннем возрасте, чем обычно. [9] :Ч8 обычно рекомендуется нормальный скрининг рака толстой кишки Носителям мутации BRCA .

Мутации в BRCA1 и BRCA2 тесно связаны с некоторыми гематологическими злокачественными новообразованиями . Мутации BRCA1 связаны с острым миелогенным лейкозом и хроническим миелогенным лейкозом . [17] Мутации BRCA2 также обнаруживаются при многих Т-клеточных лимфомах и хронических лимфоцитарных лейкозах . [17]

деторождение

[ редактировать ]

Дилемма иметь детей или нет может стать источником стресса для женщин, которые узнают о своих мутациях BRCA в детородном возрасте. [18]

практически не оказывает влияния Вероятно, мутация гена BRCA на общую фертильность . [19] хотя женщины с мутацией BRCA могут с большей вероятностью иметь первичную недостаточность яичников . [20] [21] У носителей мутации BRCA вероятность рождения девочек выше, чем мальчиков. [22] однако это наблюдение было объяснено предвзятостью оценок . [23] [24]

Если оба родителя являются носителями мутации BRCA , то иногда применяют преимплантационную генетическую диагностику для предотвращения рождения ребенка с мутациями BRCA . [9] : 82–85  О наследовании двух мутаций BRCA1 (по одной от каждого родителя) никогда не сообщалось, и считается, что это смертельный врожденный дефект. о наследовании одной мутации BRCA1 и одной мутации BRCA2 Иногда сообщалось ; Риск развития у ребенка любого типа рака определяется более высоким риском двух генов (например, риск рака яичников от BRCA1 и риск рака поджелудочной железы от BRCA2 ). Наследование двух BRCA2 мутаций приводит к анемии Фанкони . [9] : 82–85 

Каждая беременность у генетически типичных женщин связана со значительным снижением риска развития рака молочной железы у матери после 40 лет. [18] Чем моложе женщина на момент рождения первого ребенка, тем большую защиту от рака молочной железы она получает. [9] : 113–142  Грудное вскармливание более одного года защищает от рака молочной железы. [9] : 113–142  Беременность также защищает от рака яичников у генетически типичных женщин. [18]

Хотя некоторые исследования дали разные результаты, женщины с мутациями BRCA , как правило, не получат таких значительных защитных преимуществ. [9] : 113–142  [18] Текущие исследования слишком ограничены и неточны, чтобы можно было рассчитать конкретные риски. [18] Однако были выявлены следующие общие тенденции:

  • Для женщин с мутацией BRCA1 возраст женщины на момент первых родов не связан с риском развития рака молочной железы. [18] Рождение ребенка не обеспечивает защиты от рака молочной железы, если только у женщины не будет пяти или более доношенных беременностей, после чего она получает лишь умеренную защиту. [18] Подобно генетически типичным женщинам, беременность защищает от рака яичников у женщин BRCA1 . [18] Грудное вскармливание более года существенно защищает от рака молочной железы. [18] Этот эффект может достигать 19% в год грудного вскармливания, что намного выше, чем у генетически типичных женщин. [25] Влияние длительного грудного вскармливания на рак яичников, если таковое имеется, неясно. [18]
  • Для женщин с мутацией BRCA2 каждая беременность парадоксальным образом связана со статистически значимым увеличением риска рака молочной железы. [18] В отличие от генетически типичных женщин или женщин с мутациями BRCA1 , грудное вскармливание не влияет на рак у женщин с мутациями BRCA2 . [18] Ограниченные и противоречивые данные позволяют предположить, что, в отличие от других женщин, беременность не снижает существенно риск рака яичников у женщин с мутацией BRCA2 и может его увеличить. [18]

Биаллельное и гомозиготное наследование

[ редактировать ]

Сообщения о пациентах, биаллельных или гомозиготных по вредному аллелю BRCA, вызывающим значительно повышенный риск рака молочной железы, редки. Это связано с тем, что вредные аллели BRCA являются летальными аллелями ; в большинстве случаев это состояние является эмбрионально летальным. [26] У живых пациентов наследование обеих мутаций приводит к тяжелому прогнозу, характеризующемуся опухолями Вильмса , лейкозами и ранними злокачественными новообразованиями головного мозга . [27]

Генетика

[ редактировать ]
Мутации BRCA наследуются генетически доминантно от любого родителя.
Гены BRCA представляют собой гены-супрессоры опухолей, изображенные здесь на соответствующих хромосомах. BRCA 1 имеет цитогенетическую локализацию 17q21 или плечо q хромосомы 17 в положении 21. BRCA 2 имеет цитогенетическую локализацию 13q12.3 или плечо q хромосомы 13 в положении 12.3. Оба гена производят белки, которые помогают восстанавливать поврежденную ДНК, сохраняя стабильность генетического материала клетки. Поврежденный ген BRCA в любом месте может привести к повышенному риску развития рака, особенно рака молочной железы или яичников у женщин.

Оба гена BRCA являются генами-супрессорами опухолей , которые производят белки, которые используются клеткой в ​​ферментативном пути , который обеспечивает очень точное, идеально согласованное восстановление молекул ДНК с двухцепочечными разрывами. [9] : 39–50  [28] Для этого пути необходимы белки, продуцируемые несколькими другими генами, включая CHK2 , FANCD2 и ATM . [16] Вредные мутации в любом из этих генов выводят из строя ген или белок, который он производит.

Риск рака, вызванный мутациями BRCA1 и BRCA2, наследуется доминантным образом, хотя обычно только один мутировавший аллель . напрямую наследуется [29] Это связано с тем, что люди с мутацией, скорее всего, приобретут вторую мутацию, что приведет к доминантному проявлению рака. Мутировавший ген BRCA может быть унаследован от любого родителя. Поскольку они наследуются от родителей, их классифицируют как наследственные или зародышевые мутации, а не как приобретенные или соматические мутации . Рак, вызванный мутированным геном, унаследованным от родителей человека, является наследственным раком, а не спорадическим раком .

Поскольку у людей диплоидный геном, каждая клетка имеет две копии гена (по одной от каждого биологического родителя). Обычно только одна копия содержит инвалидизирующую унаследованную мутацию, поэтому пострадавший человек является гетерозиготным по мутации. Однако если функциональная копия повреждена, клетка вынуждена использовать альтернативные механизмы репарации ДНК, которые более подвержены ошибкам. Утрата функциональной копии называется потерей гетерозиготности (LOH). [30] Любые возникающие в результате ошибки в репарации ДНК могут привести к гибели клетки или раковой трансформации клетки. [9] : 39–50 

Существует множество вариаций генов BRCA , и не все изменения несут одинаковые риски. [9] : 39–50  Некоторые варианты безвредны; другие, как известно, очень вредны. Некоторые однонуклеотидные полиморфизмы могут представлять лишь небольшой риск или могут создавать риск только при наличии других мутаций или при определенных обстоятельствах. В остальных случаях вреден ли вариант, неизвестно. Варианты классифицируются следующим образом: [9] : 39–50  : 109 

  • Вредная мутация : доказано, что изменение вызывает значительные риски. Часто это мутации сдвига рамки считывания , которые не позволяют клетке производить больше первой части необходимого белка.
  • Предполагаемый вред : хотя ничего не доказано, в настоящее время считается, что этот вариант вреден.
  • Вариант неопределенного значения (VUS): неясно, будет ли изменение иметь какой-либо эффект. Это обычный результат теста, и большинство вариаций началось именно с этой категории. По мере получения дополнительных доказательств их классифицируют заново.
  • Вариант в пользу полиморфизма : хотя ничего не доказано, в настоящее время этот вариант считается безвредным.
  • Доброкачественный полиморфизм : изменение классифицируется как безвредное. О них можно сообщить как «нет мутации».

Вредные мутации имеют высокую, но не полную генетическую пенетрантность , что означает, что люди с мутацией имеют высокий риск развития заболевания в результате, но у некоторых людей не разовьется рак, несмотря на то, что они являются носителями вредной мутации.

Диагностика

[ редактировать ]

Генетическое консультирование рекомендуется женщинам, личный или семейный анамнез которых предполагает вероятность мутации выше средней. [31] Целью генетического консультирования является информирование человека о вероятности положительного результата, рисках и преимуществах тестирования, ограничениях тестов, практическом значении результатов и действиях по снижению риска, которые можно было бы предпринять, если результаты положительные. Их также обучают поддерживать людей при любых эмоциональных реакциях и быть нейтральными людьми, помогающими клиенту принять собственное решение в рамках модели информированного согласия , не подталкивая клиента делать то, что мог бы сделать консультант. Поскольку знание о мутации может вызвать серьезную тревогу, некоторые люди предпочитают не проходить тестирование или отложить тестирование на более поздний срок. [9] : 51–74 

Относительные показания для тестирования на мутацию в BRCA1 или BRCA2 для впервые диагностированных или членов семьи включают семейный анамнез среди родственников 1-й (FDR), 2-й (SDR) или 3-й (TDR) степени родства, обычно с одной стороны семьи, но не ограничиваясь этим. : [1] [32]

  • Известная мутация (BRCA1 или BRCA2) в гене предрасположенности к раку в семье.
  • Женщины, страдающие любым раком молочной железы , диагностированным в возрасте до 30 лет. [33]
  • Женщины, страдающие тройным негативным раком молочной железы (ТНРМЖ) ( по рецептору эстрогена отрицательный , отрицательный по рецептору прогестерона и отрицательный по HER2/neu ) в возрасте до 50 лет.
  • Двум родственникам (FDR/SDR) диагноз поставлен в возрасте до 45 лет.
  • Трое родственников (FDR/SDR) со средним возрастом 50 лет или меньше.
  • Четверо родственников в любом возрасте
  • Рак яичников либо у дополнительного диагностированного родственника, либо у родственника с раком молочной железы мужского пола
  • Один член семьи страдает раком молочной железы и яичников.
  • Рак молочной железы у мужчин
  • Рак поджелудочной железы и рак молочной железы или яичников у одного и того же человека или на одной стороне семьи
  • Ашкенази еврейского , филиппинского или польского происхождения, один из членов семьи Рузвельта страдал раком груди или яичников в любом возрасте. [34]

Тестирование маленьких детей считается неэтичным с медицинской точки зрения, поскольку результаты тестирования не повлияют на то, как заботятся о здоровье ребенка. [9] : 82–85 

Процедура испытания

[ редактировать ]

Доступны два типа тестов. [9] : 51–74  Оба метода обычно используют образец крови , хотя тестирование можно провести и по слюне. Самый быстрый, простой и дешевый тест использует положительные результаты теста кровного родственника и проверяет только одну мутацию, которая, как известно, присутствует в семье. полный тест, который проверяет всю последовательность как BRCA1 , так и BRCA2 Если ни один из родственников ранее не сообщал о положительных результатах теста, то можно провести . В некоторых случаях из-за эффекта основателя еврейская этническая принадлежность может использоваться для сужения тестирования и быстрой проверки трех наиболее распространенных мутаций, наблюдаемых среди евреев-ашкенази . [9] : 51–74 

Тестирование обычно покрывается медицинской страховкой и программами общественного здравоохранения для людей с высоким риском мутации и не покрывается для людей с низким риском. [9] : 51–74  Целью ограничения тестирования людьми из группы высокого риска является повышение вероятности того, что человек получит значимый и действенный результат теста, а не выявление варианта неизвестной значимости (VUS). В Канаде люди, которые демонстрируют свой статус высокого риска, соблюдая определенные рекомендации, первоначально направляются в специализированную программу лечения наследственного рака, и, если они решают пройти тестирование, стоимость теста полностью покрывается. В США в 2010 году розничная стоимость тестирования в одном месте составляла от 400 до 500 долларов США, а полноценный анализ стоил около 3000 долларов за ген, а расходы обычно покрывались частной медицинской страховкой для людей, которые, как считалось, подвергались высокому риску.

Тест назначает врач, обычно онколог , и результаты всегда возвращаются врачу, а не непосредственно пациенту. Скорость получения результатов зависит от теста (анализ в одном месте требует меньше времени в лаборатории) и от имеющейся инфраструктуры. В США результаты анализов обычно возвращаются в течение одной-нескольких недель; в Канаде пациенты обычно ждут результатов анализов от восьми до десяти месяцев. [9] : 51–74 

Интерпретация теста

[ редактировать ]

Положительный результат теста на известную вредную мутацию является доказательством предрасположенности, хотя и не гарантирует, что у человека разовьется какой-либо тип рака. Отрицательный результат теста, если известно о наличии конкретной мутации в семье, показывает, что у человека нет предрасположенности к раку, связанной с BRCA , хотя и не гарантирует, что у человека не разовьется ненаследственный случай заболевания раком. рак. Сам по себе отрицательный результат теста не означает, что у пациентки нет наследственной предрасположенности к раку молочной железы или яичников. В семье может быть другая генетическая предрасположенность к раку, связанная с каким-либо другим геном. [9] : 89–111 

Профилактика рака

[ редактировать ]

, доступны различные варианты скрининга и вмешательств BRCA Для управления рисками рака, связанными с . Скрининги корректируются с учетом индивидуальных и семейных факторов риска. [35]

Поскольку эти методы скрининга не предотвращают рак, а лишь пытаются обнаружить его на ранней стадии, иногда применяются многочисленные методы профилактики с разными результатами. [9] : 175–207 

Скрининг

[ редактировать ]

Интенсивный режим скрининга рака обычно рекомендуется женщинам с вредными или подозреваемыми вредными мутациями BRCA , чтобы как можно раньше обнаружить новые виды рака. Типичная рекомендация включает частый скрининг рака молочной железы , а также тесты для выявления рака яичников. [9] : 175–207 

Визуализирующие исследования молочной железы обычно включают МРТ молочной железы (магнитно-резонансную томографию) один раз в год, начиная с возраста 20–30 лет, в зависимости от возраста, в котором у родственников был диагностирован рак молочной железы. Маммография обычно используется только в пожилом возрасте, поскольку есть основания полагать, что носители BRCA более восприимчивы к индукции рака молочной железы в результате рентгеновского повреждения, чем население в целом. [36]

Альтернативы включают УЗИ молочной железы , КТ , ПЭТ , сцинтиграмму , эластографию , термографию , лаваж протоков и протоколы экспериментального скрининга, некоторые из которых надеются выявить биомаркеры рака молочной железы (молекулы, которые появляются в крови, когда начинается рак молочной железы). [9] : 175–207 

Скрининг рака яичников обычно включает УЗИ области таза, обычно два раза в год. [9] : 175–207  Женщины также могут сдать анализ крови на CA-125 и провести клиническое обследование органов малого таза . Анализ крови имеет относительно низкую чувствительность и специфичность в отношении рака яичников. [9] : 175–207  [37]

При скрининге как молочной железы, так и яичников участки ткани, которые выглядят подозрительными, исследуются либо с помощью дополнительной визуализации, возможно, с использованием другого типа визуализации или после задержки, либо с помощью биопсии подозрительных участков.

Медикамент

[ редактировать ]

Противозачаточные таблетки связаны со значительно более низким риском рака яичников у женщин с мутациями BRCA . [38] [39] 2013 года Метаанализ показал, что использование пероральных контрацептивов связано со снижением на 42% относительного риска рака яичников. Связь была аналогичной для мутаций BRCA1 и BRCA2. небольшое увеличение риска, не достигающее статистической значимости . Использование пероральных контрацептивов не было значимо связано с риском рака молочной железы, хотя наблюдалось [38] [39] Метаанализ 2011 года показал, что использование ОК было связано с относительным снижением риска рака яичников на 43% у женщин с мутациями BRCA , в то время как данные о риске рака молочной железы у носителей мутации BRCA при использовании пероральных контрацептивов были неоднородными, а результаты были противоречивыми. . [40]

селективные модуляторы рецепторов эстрогена , в частности тамоксифен Было обнаружено, что , снижают риск рака молочной железы у женщин с мутациями BRCA , которым не удаляли грудь. [9] : 113–142  Он эффективен как для первичной профилактики (предупреждение первого случая рака молочной железы) у женщин с мутациями BRCA2 , но не мутациями BRCA1 , так и для вторичной профилактики (предупреждение второго, самостоятельного рака молочной железы) в обеих группах женщин. Было обнаружено, что прием тамоксифена в течение пяти лет вдвое снижает риск рака молочной железы у женщин, у которых есть высокий риск рака молочной железы по любой причине, но потенциально серьезные побочные эффекты, такие как катаракта , тромбы и рак эндометрия , а также проблемы с качеством жизни, такие как приливы жара приводят к тому, что некоторые женщины прекращают его использование, а некоторые врачи ограничивают его использование женщинами с атипичными новообразованиями в груди. Тамоксифен противопоказан женщинам, которые чаще всего страдают от распространенных осложнений. В качестве альтернативы используется ралоксифен (Эвиста), который имеет сниженный риск побочных эффектов, но он не изучался BRCA конкретно у носителей мутации . Использование тамоксифена можно сочетать с овариэктомией для еще большего снижения риска рака молочной железы, особенно у женщин с Мутации BRCA2 . [9] : 113–142 

Ингибиторы ароматазы — это препараты, которые предотвращают выработку эстрогена в надпочечниках и жировой ткани . Они имеют меньше побочных эффектов, чем селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов, такие как тамоксифен, но не действуют у женщин в пременопаузе, поскольку не препятствуют выработке эстрогена яичниками. [9] : 113–142 

Операция

[ редактировать ]

несколько типов профилактических операций Известно, что существенно снижают риск развития рака у женщин с мутациями BRCA высокого риска . [41] Операции можно использовать отдельно, в сочетании друг с другом или в сочетании с нехирургическими вмешательствами для снижения риска рака молочной железы и яичников. Такие операции, как мастэктомия и овариэктомия, не исключают вероятность рака молочной железы; Сообщается, что такие случаи возникли, несмотря на эти процедуры. [42]

  • Перевязка маточных труб является наименее инвазивной из этих операций и, по-видимому, снижает риск рака яичников у носителей BRCA1 более чем на 60%. Сальпингэктомия является еще одним вариантом, который является более инвазивным, чем перевязка маточных труб, и может привести к дополнительному снижению риска. Оба эти действия можно выполнять в любое время после завершения родов. [41] В отличие от других профилактических операций, эти две операции не снижают риск рака молочной железы. [43]
  • Профилактическая (превентивная) мастэктомия связана с небольшими рисками и значительным снижением риска рака молочной железы.
  • Профилактическая сальпингоофорэктомия (удаление яичников и маточных труб) приводит к очень значительному снижению риска рака яичников, а также к значительному снижению риска рака молочной железы, если она выполняется до естественной менопаузы. Однако оно также сопряжено с риском серьезных побочных эффектов, если оно проводится в молодом возрасте.
  • Гистерэктомия не оказывает прямого влияния на рак, связанный с BRCA , но позволяет женщинам использовать некоторые лекарства, которые снижают риск рака молочной железы (например, тамоксифен ) с риском рака матки , а также использовать меньше гормонов для устранения побочных эффектов профилактической овариэктомии. .

Проводить ли и когда какие профилактические операции — это сложное личное решение. Современные медицинские знания дают некоторые рекомендации относительно рисков и преимуществ. Даже носители одной и той же мутации или представители одной семьи могут иметь существенно разные риски в отношении вида и тяжести рака, который они могут заболеть, а также возраста, в котором они могут им заболеть. У разных людей также разные ценности. Они могут сосредоточиться на полной профилактике рака, психологических преимуществах, текущем качестве жизни или общей выживаемости. Возможное влияние будущих медицинских разработок в области лечения или прогноза также может иметь определенное значение для очень молодых женщин и планирования семьи. Решение принимается индивидуально и обычно основывается на многих факторах, таких как раннее возникновение рака, связанного с BRCA, у близких родственников.

Все большее число женщин с положительным результатом теста на дефектные гены BRCA1 или BRCA2 выбирают операцию, снижающую риск. При этом среднее время ожидания прохождения процедуры составляет два года, что значительно превышает рекомендуемый срок. [44] [45]

Защитный эффект профилактического хирургического вмешательства выше, если оно проводится в молодом возрасте; однако овариэктомия также имеет побочные эффекты, которые наиболее выражены, если ее проводить задолго до естественной менопаузы. По этой причине овариэктомию чаще всего рекомендуют после 35 или 40 лет, при условии, что деторождение завершено. До этого возраста риск рака яичников низок, а негативные последствия овариэктомии менее серьезны по мере приближения женщины к естественной менопаузе. [15] [46]

  • высокого риска Для носителей мутаций BRCA1 профилактическая овариэктомия в возрасте около 40 лет снижает риск рака яичников и молочной железы и обеспечивает существенное преимущество в долгосрочной выживаемости. Проведение этой операции в очень молодом возрасте практически не дает дополнительных преимуществ в выживаемости, но увеличивает побочные эффекты операции. По сравнению с отсутствием вмешательства, проведение этой операции в возрасте около 40 лет увеличивает шансы женщины достичь 70-летнего возраста на пятнадцать процентных пунктов, с 59% до 74%. Добавление профилактической мастэктомии увеличивает ожидаемую выживаемость еще на несколько процентных пунктов.
  • высокого риска Для носителей мутаций BRCA2 овариэктомия в возрасте около 40 лет имеет меньший эффект. Операция увеличивает шансы женщины достичь 70-летнего возраста всего на пять процентных пунктов, с 75% до 80%. Когда вместо этого в возрасте 40 лет проводится только профилактическая мастэктомия, улучшение аналогично: ожидаемый шанс возрастает с 75% до 79%. Ожидается, что совместное выполнение обеих операций примерно в возрасте 40 лет повысит шансы женщины достичь 70-летнего возраста с 75% до 82%.

Для сравнения, женщины в общей популяции имеют 84% шансов дожить до 70 лет.

Исследования изучали влияние хирургического вмешательства, снижающего риск, на психологическое и социальное благополучие женщин с мутацией BRCA. [47] Из-за ограниченности доказательств метаанализ 2019 года не смог сделать выводы о том, могут ли вмешательства помочь справиться с психологическими последствиями хирургического вмешательства у женщин-носителей BRCA. Необходимы дополнительные исследования, чтобы прийти к выводу, как лучше всего поддержать женщин, выбравших операцию. [47]

Мастэктомия

[ редактировать ]
Дополнительная информация: Мастэктомия § Типы.

У женщины, у которой не развился рак молочной железы, удаление груди может снизить риск когда-либо диагностировать рак молочной железы на 90%, до уровня, который составляет примерно половину риска средней женщины. [9] : 209–244 

Двусторонняя мастэктомия – это удаление обеих молочных желез хирургом- маммологом . [9] : 209–244  Модифицированную радикальную мастэктомию применяют только у женщин с диагнозом инвазивный рак молочной железы. Методы профилактической мастэктомии включают: [9] : 209–244 

  • Простая мастэктомия , которую рекомендуют женщинам, не перенесшим реконструкцию груди, оставляет в организме наименьшее количество ткани молочной железы и, следовательно, обеспечивает наибольшее снижение риска. Помимо профилактического применения, его также применяют женщины, у которых диагностированы ранние стадии рака.
  • При мастэктомии с сохранением кожи удаляются ткани молочной железы, соска и ареолы, но остается «лишняя» кожа для реконструкции. При этом рубцовая ткань менее заметна, чем при простой мастэктомии.
  • Мастэктомия с сохранением сосков удаляет ткань молочной железы, но оставляет сосок и ареолу нетронутыми, что придает более естественный вид.
  • При подкожной мастэктомии ткань молочной железы удаляется, но сосок и ареола остаются нетронутыми. Рубцы скрыты в инфрамаммарной складке под грудью.
  • Мастэктомия с сохранением ареолы удаляет ткань молочной железы и сосок, но не ареолу.
  • Мастэктомия с сохранением нервов – это попытка сохранить нервы, обеспечивающие чувствительность кожи над грудью. Грудь, перенесшая любую из этих операций, имеет гораздо меньше тактильных ощущений, чем естественная грудь. Нервосберегающие методы представляют собой попытку сохранить некоторую чувствительность груди с ограниченным, а зачастую и частичным успехом. [9] : 209–244 

Какой метод используется, определяется наличием рака и общим состоянием здоровья, а также желанием женщины, если таковое имеется, провести операцию по реконструкции груди в эстетических целях. [9] : 209–244  Женщины, которые предпочитают плоскую грудь или используют внешние протезы груди, обычно выбирают простую мастэктомию, поскольку она снижает риск. [9] : 209–244 

Реконструкция груди обычно проводится пластическим хирургом и может быть начата как часть той же многочасовой операции по удалению груди. Было использовано несколько методов реконструкции с разным расположением и количеством рубцов. В некоторых методах используются ткани из другой части тела, например, жировая ткань из нижней части живота или иногда мышцы из других частей туловища. Другие используют грудные имплантаты , которым, возможно, предшествуют расширители тканей, чтобы обеспечить объем. Некоторые методы реконструкции требуют нескольких операций. После этого некоторым женщинам добавляют татуировки , чтобы имитировать ареолы груди , или изменяют форму кожи, чтобы сформировать сосок. [9] : 209–244 

Сальпингоофорэктомия

[ редактировать ]

настоятельно рекомендуются оофорэктомия (хирургическое удаление яичников) и сальпингэктомия (хирургическое удаление маточных труб) Женщинам с мутациями BRCA . [9] : 275–302  Сальпингоофорэктомия — единственный наиболее эффективный метод профилактики рака яичников и фаллопиевых труб у женщин с мутацией BRCA . Однако небольшой риск первичного рака брюшины сохраняется, по крайней мере, среди женщин с мутациями BRCA1 , поскольку выстилка брюшины представляет собой тот же тип клеток, что и части яичника. По оценкам, этот риск вызывает около пяти случаев рака брюшины на 100 женщин с вредными мутациями BRCA1 в течение 20 лет после операции. [9] : 275–302 

Рак яичников, связанный с BRCA2 , как правило, развивается у женщин в перименопаузе или менопаузе, поэтому сальпингоофорэктомия рекомендуется в возрасте от 45 до 50 лет. [9] : 275–302 

Операция часто проводится в сочетании с гистерэктомией (хирургическим удалением матки), а иногда и цервикэктомией (хирургическим удалением шейки матки ), особенно у женщин, которые хотят принимать тамоксифен , который, как известно, вызывает рак матки, или у которых есть миома . [9] : 275–302  Доступны несколько стилей хирургии, включая лапароскопическую хирургию (хирургию замочной скважины). Поскольку около 5% женщин с мутацией BRCA имеют необнаруженный рак яичников во время запланированной операции, к операции следует относиться так, как если бы это было удаление известного рака. [9] : 275–302 

Сальпингоофорэктомия делает женщину бесплодной (неспособной иметь детей). по лечению бесплодия При желании можно воспользоваться услугами специалистов , чтобы сохранить яйцеклетки . Однако, поскольку польза от операции наиболее очевидна ближе к менопаузе, большинство женщин просто откладывают операцию до тех пор, пока не родят столько детей, сколько захотят. [9] : 275–302 

Операция также искусственно вызывает менопаузу, которая вызывает приливы жара , нарушения сна, перепады настроения, сухость влагалища, сексуальные трудности, трудности с запоминанием слов и другие медицинские признаки и симптомы . Побочные эффекты варьируются от легких до тяжелых; большинство из них можно вылечить хотя бы частично. Многие женщины с BRCA принимают заместительную гормональную терапию , чтобы уменьшить эти эффекты: комбинации эстрогена и прогестерона для женщин, у которых есть матка, и беспрепятственный эстроген для женщин, у которых матка была удалена. Эстроген может вызвать рак молочной железы, но поскольку количество принимаемого эстрогена меньше, чем количество, вырабатываемое удаленными яичниками, чистый риск обычно считается приемлемым. [9] : 303–317 

Некоторые источники предполагают, что овариэктомия в возрасте до 50 лет удваивает риск сердечно-сосудистых заболеваний и увеличивает риск переломов бедра, вызванных остеопорозом, в соответствующей популяции. [15]

Немедицинский выбор

[ редактировать ]

Учитывая высокие риски и низкую пользу выбора образа жизни у носителей мутации BRCA , никакой выбор образа жизни не обеспечивает достаточной защиты. [9] : 113–142 

Рождение первого ребенка в более молодом возрасте, наличие большего количества детей, чем в среднем, и грудное вскармливание в течение более одного года снижает риск рака молочной железы для женщины со средним риском. [9] : 113–142  Исследования этого эффекта среди носителей мутации BRCA дали противоречивые результаты, но, вообще говоря, считается, что рождение детей практически не обеспечивает защиту от рака молочной железы для женщин с мутациями BRCA1 и парадоксальным образом увеличивает риск рака молочной железы для женщин с BRCA2. мутациями . [9] : 113–142  [18]

Физическая активность и поддержание здорового веса тела предотвращает рак молочной железы и другие виды рака у населения в целом, а также болезни сердца и другие заболевания. Среди женщин с мутацией BRCA физическая активность и здоровая масса тела в подростковом возрасте не влияет на рак яичников и не замедляет, но не полностью предотвращает рак молочной железы после менопаузы. [9] : 113–142  [48] В некоторых исследованиях только значительные и напряженные упражнения принесли пользу. [9] : 113–142  Ожирение и увеличение веса во взрослом возрасте связаны с диагнозом рака молочной железы. [9] : 113–142 

Исследования конкретных продуктов питания, диет или пищевых добавок, как правило, давали противоречивую информацию или, в случае употребления пищевых жиров , сои и употребления зеленого чая , проводились только у женщин со средним риском. [9] : 113–142  Единственное диетическое вмешательство, которое общепринято для предотвращения рака молочной железы у носителей мутации BRCA, — это сведение к минимуму потребления алкогольных напитков . Употребление более одного алкогольного напитка в день тесно связано с более высоким риском развития рака молочной железы, и носителям обычно рекомендуется употреблять не более одного алкогольного напитка в день и не более четырех в неделю. [9] : 113–142 

В исследовании, проведенном с участием еврейских женщин-ашкенази, было замечено, что носители мутации, родившиеся до 1940 года, имеют гораздо меньший риск заболевания раком молочной железы к 50 годам, чем те, кто родился после 1940 года; это также наблюдалось в популяции, не являющейся носителем. [48] Причины разницы неизвестны. В отличие от населения в целом, возраст менархе и возраст менопаузы не влияют на риск рака молочной железы у носителей мутации BRCA . [9] : 113–142 

Эволюционное преимущество

[ редактировать ]

Исследования показали, что мутации BRCA1 не случайны, а подвергаются адаптивному отбору, указывая на то, что, хотя мутации BRCA1 связаны с раком молочной железы, мутации, вероятно, также имеют положительный эффект. [49]

Патенты

[ редактировать ]
Основная статья: Ассоциация молекулярной патологии против Myriad Genetics

Заявка на патент на изолированный ген BRCA1 и мутации, способствующие раку, обсуждавшиеся выше, а также на методы диагностики вероятности заболевания раком молочной железы была подана Университетом Юты, Национальным институтом наук о здоровье окружающей среды (NIEHS) и Myriad Genetics. в 1994 году; [5] В течение следующего года Myriad в сотрудничестве с исследователями из Endo Recherche, Inc., HSC Research & Development Limited Partnership и Пенсильванского университета выделила и секвенировала ген BRCA2 и выявила ключевые мутации, а первый патент на BRCA2 был подан в США Myriad и другими учреждениями в 1995 году. [6] Myriad является эксклюзивным лицензиатом этих патентов и применяет их в США в отношении клинических диагностических лабораторий. [8] Эта бизнес-модель привела к тому, что Myriad выросла из стартапа в 1994 году до публичной компании с 1200 сотрудниками и годовым доходом около 500 миллионов долларов в 2012 году; [7] это также привело к разногласиям по поводу высоких цен и невозможности получить второе мнение из других диагностических лабораторий, что, в свою очередь, привело к знаковому иску «Ассоциация молекулярной патологии против Myriad Genetics» . [8] [50] Срок действия патентов начал истекать в 2014 году.

Согласно статье, опубликованной в журнале «Генетическая медицина» в 2010 году: «История с патентами за пределами Соединенных Штатов более сложная… Например, патенты были получены, но они игнорируются провинциальными системами здравоохранения в Канаде. В Австралии и Великобритании лицензиат Myriad разрешил использование Myriad в системах здравоохранения, но объявил об изменении планов в августе 2008 года. ... В единственном общеевропейском патенте Myriad была запатентована только одна мутация, хотя некоторые патенты все еще находятся на рассмотрении По сути, Соединенные Штаты являются единственной юрисдикцией, где сильная патентная позиция Myriad предоставила статус единственного поставщика». [51] [52] Питер Мелдрам, генеральный директор Myriad Genetics, признал, что у Myriad есть «другие конкурентные преимущества, которые могут сделать такое [патентное] правоприменение ненужным» в Европе. [53]

Юридические решения, касающиеся патентов BRCA1 и BRCA2, повлияют на область генетического тестирования в целом. [54] В июне 2013 года в деле «Ассоциация молекулярной патологии против Myriad Genetics» (№ 12-398) Верховный суд США единогласно постановил, что «естественный сегмент ДНК является продуктом природы и не подлежит патентованию только потому, что он был изолирован». », что делает недействительными патенты Myriad на гены BRCA1 и BRCA2. Однако Суд также постановил, что манипуляция геном с целью создания чего-то, не встречающегося в природе, все еще может иметь право на патентную защиту. [55]

См. также

[ редактировать ]

Ссылки

[ редактировать ]
  1. ^ Перейти обратно: а б Петручелли Н., Дейли М.Б., Пал Т. (сентябрь 1998 г.). «BRCA1- и BRCA2-ассоциированный наследственный рак молочной железы и яичников» . Адам М.П., ​​Фельдман Дж., Мирзаа Г.М., Пагон Р.А., Уоллес С.Е., Бин Л.Дж., Грипп К.В., Амемия А., редакторы (ред.). GeneReviews® [Интернет] . Сиэтл (Вашингтон): Вашингтонский университет, Сиэтл. ПМИД   20301425 .
  2. ^ Ян Х (14 мая 2013 г.). «Какой ген привел к двойной мастэктомии Анджелины Джоли?» . Здоровье . Си-Эн-Эн.
  3. ^ « BRCA1 и BRCA2 : риск рака и генетическое тестирование» . Национальный институт рака. 29 мая 2009 г.
  4. ^ Перейти обратно: а б с Вайцель Дж.Н., Лагос В.И., Куллинан К.А., Гамбол П.Дж., Калвер Дж.О., Блейзер К.Р. и др. (июнь 2007 г.). «Ограниченная семейная структура и статус мутации гена BRCA в единичных случаях рака молочной железы» . ДЖАМА . 297 (23): 2587–2595. дои : 10.1001/jama.297.23.2587 . ПМИД   17579227 .
  5. ^ Перейти обратно: а б US5747282
  6. ^ Перейти обратно: а б US5837492
  7. ^ Перейти обратно: а б Страница Myriad Investor - см. «Мириады с первого взгляда». Архивировано 18 октября 2012 г. на Wayback Machine , по состоянию на октябрь 2012 г.
  8. ^ Перейти обратно: а б с Шварц Дж. (12 мая 2009 г.). «Больные раком бросают вызов патентованию гена» . Нью-Йорк Таймс .
  9. ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час я дж к л м н тот п д р с т в v В х и С аа аб и объявление но из в ах есть также и аль являюсь а к ап ак с как в В из хорошо топор является тот нет бб до нашей эры др. быть парень бг чб с минет БК с бм млрд быть Моррис Дж.Л., Гордон ОК (2010). Положительные результаты: принятие оптимальных решений при высоком риске рака молочной железы или яичников . Амхерст, Нью-Йорк: Книги Прометея. ISBN  978-1-59102-776-8 .
  10. ^ Чен С., Пармиджани Дж. (апрель 2007 г.). «Метаанализ пенетрантности BRCA1 и BRCA2» . Журнал клинической онкологии . 25 (11): 1329–1333. дои : 10.1200/JCO.2006.09.1066 . ПМК   2267287 . ПМИД   17416853 .
  11. ^ Веронези А., де Джакоми С., Магри М.Д., Ломбарди Д., Занетти М., Скудери С. и др. (июль 2005 г.). «Семейный рак молочной железы: характеристика и исход BRCA 1-2 положительных и отрицательных случаев» . БМК Рак . 5:70 . дои : 10.1186/1471-2407-5-70 . ПМЦ   1184063 . ПМИД   15996267 .
  12. ^ Будрони М., Чезараччо Р., Ковьелло В., Сечи О., Пирино Д., Коссу А. и др. (февраль 2009 г.). «Роль статуса мутации BRCA2 в общей выживаемости больных раком молочной железы на Сардинии» . БМК Рак . 9:62 . дои : 10.1186/1471-2407-9-62 . ПМЦ   2653541 . ПМИД   19232099 .
  13. ^ Верхоог Л.С., Брекельманс К.Т., Сейнаев С., ван ден Бош Л.М., Дамен Г., ван Гил А.Н. и др. (январь 1998 г.). «Выживаемость и характеристики опухолей больных раком молочной железы с зародышевыми мутациями BRCA1». Ланцет . 351 (9099): 316–321. дои : 10.1016/S0140-6736(97)07065-7 . ПМИД   9652611 . S2CID   38655517 .
  14. ^ О'Мэлли Д.М., Кривак Т.С., Кабил Н., Манли Дж., Мур К.Н. (июль 2023 г.). «Ингибиторы PARP при раке яичников: обзор» . Таргетная онкология . 18 (4): 471–503. doi : 10.1007/s11523-023-00970-w . ПМЦ   10344972 . PMID   37268756 .
  15. ^ Перейти обратно: а б с д и ж г Куриан А.В., Сигал Б.М., Плевритис С.К. (январь 2010 г.). «Анализ выживаемости стратегий снижения риска рака для носителей мутации BRCA1/2» . Журнал клинической онкологии . 28 (2): 222–231. дои : 10.1200/JCO.2009.22.7991 . ПМК   2815712 . ПМИД   19996031 .
  16. ^ Перейти обратно: а б с д и Фриденсон Б. (июнь 2005 г.). «Пути BRCA1 и BRCA2 и риск развития рака, кроме рака молочной железы или яичников» . МедГенМед . 7 (2):60. ПМК   1681605 . ПМИД   16369438 .
  17. ^ Перейти обратно: а б Фриденсон Б. (август 2007 г.). «Путь BRCA1/2 предотвращает гематологический рак в дополнение к раку молочной железы и яичников» . БМК Рак . 7 : 152. дои : 10.1186/1471-2407-7-152 . ЧВК   1959234 . ПМИД   17683622 .
  18. ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час я дж к л м н Фишман А (октябрь 2010 г.). «Влияние паритета, грудного вскармливания и лечения бесплодия на риск наследственного рака молочной железы и яичников: обзор». Международный журнал гинекологического рака . 20 (11 Приложение 2): S31–S33. дои : 10.1111/IGC.0b013e3181f60d4d . ПМИД   20975359 . S2CID   42755864 .
  19. ^ Пал Т., Киф Д., Сан П., Народ С.А. (апрель 2010 г.). «Фертильность у женщин с мутациями BRCA: исследование случай-контроль» . Фертильность и бесплодие . 93 (6): 1805–1808. doi : 10.1016/j.fertnstert.2008.12.052 . ПМИД   19200971 .
  20. ^ Броер С.Л., Брукманс Ф.Дж., Лавен Дж.С., Фаузер BC (2014). «Антимюллеров гормон: тестирование овариального резерва и его потенциальное клиническое значение» . Обновление репродукции человека . 20 (5): 688–701. дои : 10.1093/humupd/dmu020 . ПМИД   24821925 .
  21. ^ Октай К., Ким Дж.Ю., Барад Д., Бабаев С.Н. (январь 2010 г.). «Связь мутаций BRCA1 со скрытой первичной недостаточностью яичников: возможное объяснение связи между бесплодием и риском рака молочной железы/яичников» . Журнал клинической онкологии . 28 (2): 240–244. дои : 10.1200/JCO.2009.24.2057 . ПМК   3040011 . ПМИД   19996028 .
  22. ^ Мослехи Р., Сингх Р., Лесснер Л., Фридман Дж. М. (март – апрель 2010 г.). «Влияние мутаций BRCA на женскую фертильность и соотношение полов потомства» . Американский журнал биологии человека . 22 (2): 201–205. дои : 10.1002/ajhb.20978 . ПМЦ   3739697 . ПМИД   19642207 .
  23. ^ Бальманья Х., Диес О., Кампос Б., Маевски М., Санс Дж., Алонсо С. и др. (август 2005 г.). «Искажение соотношения полов у потомков семей с мутантными аллелями BRCA1 или BRCA2: феномен предвзятости в оценке?». Исследование и лечение рака молочной железы . 92 (3): 273–277. дои : 10.1007/s10549-005-3377-x . ПМИД   16155798 . S2CID   21830848 .
  24. ^ Аньезе Д.М. (март 2006 г.). «Битва за соотношение полов BRCA1/BRCA2 (потомство): правда или последствия» . Журнал медицинской генетики . 43 (3): 201–202. дои : 10.1136/jmg.2004.028977 . ПМЦ   2563236 . ПМИД   16033919 .
  25. ^ Коцопулос Дж., Лубински Дж., Салмена Л., Линч Х.Т., Ким-Синг С., Фоулкс В.Д. и др. (март 2012 г.). «Грудное вскармливание и риск рака молочной железы у носителей мутаций BRCA1 и BRCA2» . Исследование рака молочной железы . 14 (2): Р42. дои : 10.1186/bcr3138 . ПМЦ   3446376 . ПМИД   22405187 .
  26. ^ Сойер С.Л., Тиан Л., Кяхконен М., Шварцентрубер Дж., Кирхер М., Маевски Дж. и др. (февраль 2015 г.). «Биаллельные мутации в BRCA1 вызывают новый подтип анемии Фанкони» . Открытие рака . 5 (2): 135–142. дои : 10.1158/2159-8290.CD-14-1156 . ПМК   4320660 . ПМИД   25472942 .
  27. ^ Максвелл К.Н., Патель В., Нид К.Т., Меррилл С., Кларк Д., Цзян К. и др. (январь 2023 г.). «Анемия Фанкони, вызванная биаллельной инактивацией BRCA2, может проявляться атипичным фенотипом рака во взрослом возрасте» . Клиническая генетика . 103 (1): 119–124. дои : 10.1111/cge.14231 . ПМЦ   9742260 . ПМИД   36089892 .
  28. ^ Ёсида К., Мики Ю (ноябрь 2004 г.). «Роль BRCA1 и BRCA2 как регуляторов репарации ДНК, транскрипции и клеточного цикла в ответ на повреждение ДНК» . Раковая наука . 95 (11): 866–871. дои : 10.1111/j.1349-7006.2004.tb02195.x . ПМЦ   11159131 . ПМИД   15546503 . S2CID   24297965 .
  29. ^ Куи Дж., Антониу А.С., Дите Г.С., Саути М.К., Вентер Д.Д., Истон Д.Ф. и др. (февраль 2001 г.). «После BRCA1 и BRCA2 — что дальше? Многофакторный анализ сегрегации трех поколений австралийских семей, пострадавших от рака молочной железы у женщин» . Американский журнал генетики человека . 68 (2): 420–431. дои : 10.1086/318187 . ПМЦ   1235275 . ПМИД   11133358 .
  30. ^ Гринберг Р.А. (сентябрь 2006 г.). «Мутации BRCA и детский рак» . Биология и терапия рака . 5 (9): 1103–1104. дои : 10.4161/cbt.5.9.3370 . ПМК   2703724 . ПМИД   17012842 .
  31. ^ Оуэнс Д.К., Дэвидсон К.В., Крист А.Х., Барри М.Дж., Кабана М., Коги А.Б. и др. (август 2019 г.). «Оценка риска, генетическое консультирование и генетическое тестирование на рак, связанный с BRCA: Рекомендательное заявление Целевой группы профилактических служб США» . ДЖАМА . 322 (7): 652–665. дои : 10.1001/jama.2019.10987 . ПМИД   31429903 .
  32. ^ Фрэнк Т.С. (2002). «Наследственный риск рака молочной железы и яичников: BRCA1 и BRCA2». Энциклопедия рака : 381–385. дои : 10.1016/b0-12-227555-1/00090-3 . ISBN  978-0-12-227555-5 .
  33. ^ Розенберг С.М., Радди К.Дж., Тамими Р.М., Гельбер С., Шапира Л., Ком С. и др. (июнь 2016 г.). «Тестирование мутаций BRCA1 и BRCA2 у молодых женщин с раком молочной железы» . JAMA Онкология . 2 (6): 730–736. дои : 10.1001/jamaoncol.2015.5941 . ПМК   5002892 . ПМИД   26867710 .
  34. ^ «Руководство по направлению - генетика рака» . www.gosh.nhs.uk. ​Проверено 21 февраля 2016 г.
  35. ^ Кукафка Р., Пан С., Сильверман Т., Чжан Т., Чунг В.К., Терри М.Б., Флек Э., Янг Р.Г., Триведи М.С., МакГиннесс Дж.Э., Хе Т., Даймонд Дж., Крю К.Д. (18 июля 2022 г.). «Поддержка принятия решений пациентами и врачами для увеличения генетического консультирования по поводу наследственного синдрома рака молочной железы и яичников в системе первичной медико-санитарной помощи» . Открытая сеть JAMA . 5 (7). Американская медицинская ассоциация (АМА): e2222092. doi : 10.1001/jamanetworkopen.2022.22092 . ISSN   2574-3805 . ПМЦ   9294997 .
  36. ^ Пижпе А., Андрие Н., Истон Д.Ф., Кесминиен А., Кардис Э., Ногес С. и др. (сентябрь 2012 г.). «Воздействие диагностического излучения и риск рака молочной железы среди носителей мутаций BRCA1/2: ретроспективное когортное исследование (GENE-RAD-RISK)» . БМЖ . 345 : е5660. дои : 10.1136/bmj.e5660 . ПМЦ   3435441 . ПМИД   22956590 .
  37. ^ Линч Х.Т., Кейси М.Дж., Снайдер К.Л., Беутра С., Линч Дж.Ф., Баттс М., Годвин А.К. (апрель 2009 г.). «Наследственный рак яичников: гетерогенность, молекулярная генетика, патология и лечение» . Молекулярная онкология . 3 (2): 97–137. дои : 10.1016/j.molonc.2009.02.004 . ПМЦ   2778287 . ПМИД   19383374 .
  38. ^ Перейти обратно: а б Мурман П.Г., Гаврилески Л.Дж., Гириш Дж.М., Коейто Р.Р., Лоури В.Дж., Перагалло Уррутиа Р. и др. (ноябрь 2013 г.). «Оральные контрацептивы и риск рака яичников и рака молочной железы среди женщин из группы высокого риска: систематический обзор и метаанализ» . Журнал клинической онкологии . 31 (33): 4188–4198. дои : 10.1200/JCO.2013.48.9021 . ПМИД   24145348 .
  39. ^ Перейти обратно: а б Йодиче С., Бариле М., Ротменс Н., Феросе И., Бонанни Б., Радиче П. и др. (август 2010 г.). «Использование пероральных контрацептивов и риск рака молочной железы или яичников у носителей BRCA1/2: метаанализ». Европейский журнал рака . 46 (12): 2275–2284. дои : 10.1016/j.ejca.2010.04.018 . ПМИД   20537530 .
    Лу К.Х., Берчук А., Кауфф Н.Д. (2013). «Наследственный гинекологический рак» . В Баракат Р.Д., Берчук А., Маркман М., Рэндалл М.Е. (ред.). Принципы и практика гинекологической онкологии (6-е изд.). Филадельфия: Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. ISBN  978-1-4698-3148-0 .
    Айзекс С., Флетчер С.В., Пескин Б.Н. (май 2013 г.). Хейс Д.Ф., Дуда Р.Б. (ред.). «Лечение наследственного синдрома рака молочной железы и яичников и пациентов с мутациями BRCA» . Уолтем, Массачусетс: UpToDate . Проверено 13 июня 2013 г.
    Редакционная коллегия PDQ по генетике рака (7 июня 2013 г.). «PDQ Генетика рака молочной железы и яичников (версия для медицинских работников)» . Бетесда, Мэриленд: Национальный институт рака . Проверено 13 июня 2013 г.
  40. ^ Цибула Д., Зикан М., Дусек Л., Маек О. (август 2011 г.). «Оральные контрацептивы и риск рака яичников и молочной железы у носителей мутации BRCA: метаанализ». Экспертный обзор противораковой терапии . 11 (8): 1197–1207. дои : 10.1586/эра.11.38 . ПМИД   21916573 . S2CID   31012428 .
  41. ^ Перейти обратно: а б Прути С., Гостут Б.С., Линдор Н.М. (декабрь 2010 г.). «Выявление и ведение женщин с мутациями BRCA или наследственной предрасположенностью к раку молочной железы и яичников» . Труды клиники Мэйо . 85 (12): 1111–1120. дои : 10.4065/mcp.2010.0414 . ПМК   2996153 . ПМИД   21123638 .
  42. ^ Берк В., Дейли М., Гарбер Дж., Боткин Дж., Кан М.Дж., Линч П. и др. (март 1997 г.). «Рекомендации по последующему уходу за людьми с наследственной предрасположенностью к раку. II. BRCA1 и BRCA2. Консорциум исследований генетики рака». ДЖАМА . 277 (12): 997–1003. дои : 10.1001/jama.1997.03540360065034 . ПМИД   9091675 .
  43. ^ Квон Дж.С., Тинкер А., Пансеграу Дж., Макэлпайн Дж., Хаусти М., Маккаллум М., Гилкс CB (январь 2013 г.). «Профилактическая сальпингэктомия и отсроченная овариэктомия как альтернатива для носителей мутации BRCA» . Акушерство и гинекология . 121 (1): 14–24. дои : 10.1097/AOG.0b013e3182783c2f . ПМИД   23232752 . S2CID   41081248 .
  44. ^ «Более ранние решения об операции на груди и яичниках снижают риск развития рака у женщин из группы высокого риска» . Доказательства NIHR (резюме на простом английском языке). Национальный институт исследований в области здравоохранения и ухода. 7 декабря 2021 г. doi : 10.3310/alert_48318 . S2CID   263487127 .
  45. ^ Марцинкут Р., Вудворд Э.Р., Ганди А., Хауэлл С., Кросби Э.Дж., Виссели Дж. и др. (февраль 2022 г.). «Применимость и эффективность двустороннего хирургического вмешательства по снижению риска у незатронутых женщин -носителей BRCA1 и BRCA2 » . Журнал медицинской генетики . 59 (2): 133–140. doi : 10.1136/jmedgenet-2020-107356 . PMID   33568438 . S2CID   231876899 .
  46. ^ Стадлер З.К., Кауф Н.Д. (январь 2010 г.). «Взвешивание вариантов снижения риска развития рака у носителей мутаций BRCA1 и BRCA2» . Журнал клинической онкологии . 28 (2): 189–191. дои : 10.1200/JCO.2009.25.6875 . ПМИД   19996025 .
  47. ^ Перейти обратно: а б Джефферс Л., Рид Дж., Фицсаймонс Д., Моррисон П.Дж., Демпстер М. (октябрь 2019 г.). «Вмешательства по улучшению психосоциального благополучия женщин-носителей мутации BRCA после хирургического вмешательства, снижающего риск» . Кокрановская база данных систематических обзоров . 2019 (10): CD012894. дои : 10.1002/14651858.cd012894.pub2 . ПМК   6784162 . ПМИД   31595976 .
  48. ^ Перейти обратно: а б Кинг MC, Маркс Дж. Х., Манделл Дж. Б. (октябрь 2003 г.). «Риск рака молочной железы и яичников из-за наследственных мутаций в BRCA1 и BRCA2». Наука . 302 (5645): 643–646. Бибкод : 2003Sci...302..643K . дои : 10.1126/science.1088759 . ПМИД   14576434 . S2CID   33441900 .
  49. ^ Хаттли Г.А., Истил С., Саути М.К., Тесорьеро А., Джайлз Г.Г., МакКреди М.Р. и др. (август 2000 г.). «Адаптивная эволюция супрессора опухоли BRCA1 у людей и шимпанзе. Австралийское семейное исследование рака молочной железы». Природная генетика . 25 (4): 410–413. дои : 10.1038/78092 . ПМИД   10932184 . S2CID   10004449 .
  50. ^ Кук-Диган Р., ДеРиенцо С., Карбоне Дж., Чандрасекхаран С., Хини С., Коновер С. (апрель 2010 г.). «Влияние генных патентов и практики лицензирования на доступ к генетическому тестированию наследственной предрасположенности к раку: сравнение рака груди и яичников с раком толстой кишки» . Генетика в медицине . 12 (4 доп.): С15–С38. дои : 10.1097/GIM.0b013e3181d5a67b . ПМК   3047448 . ПМИД   20393305 .
  51. ^ Беновиц С. (январь 2003 г.). «Европейские группы выступают против последнего патента Myriad на BRCA1». Журнал Национального института рака . 95 (1): 8–9. дои : 10.1093/jnci/95.1.8 . ПМИД   12509391 .
  52. ^ Конли Дж., Ворхаус Д., Кук-Диган Дж. (1 марта 2011 г.). «Как Myriad отреагирует на следующее поколение тестов BRCA ?» . Робинсон, Брэдшоу и Хинсон . Проверено 9 декабря 2012 года .
  53. ^ «Генетика и патентование» . Информация о проекте «Геном человека» . Программы генома Министерства энергетики США. 7 июля 2010 г.
  54. ^ Липтак А (13 июня 2013 г.). «Верховный суд постановил, что гены человека не могут быть запатентованы» . Нью-Йорк Таймс . Проверено 13 июня 2013 г.
[ редактировать ]
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=BRCA_mutation&oldid=1236306865"
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: a999437201b354615aac6ace61beb96c__1721769960
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/a9/6c/a999437201b354615aac6ace61beb96c.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
BRCA mutation - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)