✖


Jump to content

Серин/треонин киназа АТМ

(Перенаправлено с банкомата (ген) )

Эта статья о белке АТМ. Чтобы узнать о типе клеток АТМ, см. Макрофаги жировой ткани .
Банкомат
Идентификаторы
Псевдонимы ATM , серин/треониновая киназа ATM, AT1, ATA, ATC, ATD, ATDC, ATE, TEL1, TELO1, мутированная атаксия-телеангиэктазия
Внешние идентификаторы Опустить : 607585 ; МГИ : 107202 ; Гомологен : 30952 ; GeneCards : банкомат ; ОМА : АТМ – ортологи
Ортологи
Разновидность Человек Мышь
Входить

472

11920

Вместе

ENSG00000149311

ENSMUSG00000034218

ЮниПрот

Q13315

Q62388

RefSeq (мРНК)

НМ_007499

RefSeq (белок)

НП_000042
НП_001338763
НП_001338764
НП_001338765
НП_000042.3

НП_031525

Местоположение (UCSC) Чр 11: 108,22 – 108,37 Мб Чр 9: 53,35 – 53,45 Мб
в PubMed Поиск [ 3 ] [ 4 ]
Викиданные
Просмотр/редактирование человека Просмотр/редактирование мыши

Серин/треонин киназа ATM или мутированная атаксия-телеангиэктазия , обозначение ATM , представляет собой серин / треониновую протеинкиназу , которая рекрутируется и активируется двухцепочечными разрывами ДНК ( канонический путь), окислительным стрессом , комплексами расщепления топоизомеразы, промежуточными соединениями сплайсинга, R-петлями а в некоторых случаях из-за одноцепочечных разрывов ДНК . [ 5 ] Он фосфорилирует несколько ключевых белков, которые инициируют активацию контрольной точки повреждения ДНК , что приводит к остановке клеточного цикла , восстановлению ДНК или апоптозу . Некоторые из этих мишеней, включая p53 , CHK2 , BRCA1 , NBS1 и H2AX , являются супрессорами опухоли .

В 1995 году ген был открыт Йосефом Шилохом. [ 6 ] который назвал свой продукт ATM, так как обнаружил, что его мутации ответственны за расстройство атаксия-телеангиэктазия . [ 7 ] В 1998 году лаборатории Шайло и Кастан независимо друг от друга показали, что АТМ представляет собой протеинкиназу, активность которой усиливается при повреждении ДНК. [ 8 ] [ 9 ]

Введение

[ редактировать ]

На протяжении всего клеточного цикла ДНК контролируется на предмет повреждений. Повреждения возникают в результате ошибок во время репликации , побочных продуктов метаболизма, общетоксичных препаратов или ионизирующего излучения . Клеточный цикл имеет различные контрольные точки повреждения ДНК , которые подавляют следующий или поддерживают текущий этап клеточного цикла . Во время клеточного цикла есть две основные контрольные точки, G1/S и G2/M, которые сохраняют правильное развитие. АТМ играет роль в задержке клеточного цикла после повреждения ДНК, особенно после двухцепочечных разрывов (DSB). [ 10 ] АТМ рекрутируется в места двухцепочечных разрывов с помощью сенсорных белков DSB, таких как комплекс MRN. После рекрутирования он фосфорилирует NBS1 вместе с другими белками репарации DSB. Эти модифицированные белки-медиаторы затем усиливают сигнал повреждения ДНК и передают сигналы нижестоящим эффекторам, таким как CHK2 и p53 .

Структура

[ редактировать ]

Ген ATM кодирует белок массой 350 кДа, состоящий из 3056 аминокислот. [ 11 ] АТМ принадлежит к суперсемейству киназ, связанных с фосфатидилинозитол-3-киназой (PIKK). Суперсемейство PIKK включает шесть Ser/Thr-протеинкиназ, которые демонстрируют сходство последовательностей с фосфатидилинозитол-3-киназами (PI3K). Это семейство протеинкиназ включает ATR (связанные с ATM и RAD3), DNA-PKcs (каталитическая субъединица ДНК-зависимой протеинкиназы) и mTOR (мишень рапамицина для млекопитающих). Характерными для ATM являются пять доменов. Это от N-конца до C-конца повторяющийся домен HEAT , домен FRAP-ATM -TRRAP (FAT), киназный домен (KD), PIKK-регуляторный домен (PRD) и FAT-C-концевой (FATC). ) домен. Повторы HEAT напрямую связываются с C-концом NBS1 . Домен FAT взаимодействует с киназным доменом ATM, чтобы стабилизировать C-концевую область самого ATM. Домен KD возобновляет киназную активность, а домен PRD и FATC ее регулируют. Структура АТМ решена в нескольких публикациях с использованием криоЭМ . В неактивной форме белок образует гомодимер . В каноническом пути АТМ активируется комплексом MRN и аутофосфорилирование с образованием активных мономеров, способных фосфорилировать несколько сотен последующих мишеней. При неканоническом пути, например, посредством моделирования окислительного стресса, димер может активироваться путем образования дисульфидных связей . [ 12 ] Весь N-концевой домен вместе с доменом FAT имеет α-спиральную структуру, которая изначально была предсказана анализом последовательности. Эта α-спиральная структура образует третичную структуру , которая имеет изогнутую трубчатую форму, присутствующую, например, в белке Хантингтина , который также содержит повторы HEAT. FATC представляет собой С-концевой домен длиной около 30 аминокислот. Он высококонсервативен и состоит из α-спирали . [ 13 ]

Схематическая иллюстрация четырех известных консервативных доменов у четырех членов семейства PIKK. [ 13 ]

Функция

[ редактировать ]

Комплекс из трех белков MRE11 , RAD50 и NBS1 ( XRS2 у дрожжей), называемый у человека комплексом MRN , привлекает ATM к двухцепочечным разрывам (DSB) и удерживает два конца вместе. ATM напрямую взаимодействует с субъединицей NBS1 и фосфорилирует вариант гистона H2AX на Ser139. [ 14 ] Это фосфорилирование генерирует сайты связывания для адаптерных белков с доменом BRCT . Эти адаптерные белки затем привлекают различные факторы, включая эффекторную протеинкиназу CHK2 и супрессор опухоли p53 . Реакция на повреждение ДНК, опосредованная АТМ, состоит из быстрой и отсроченной реакции. Эффекторная киназа CHK2 фосфорилируется и тем самым активируется АТМ. Активированный CHK2 фосфорилирует фосфатазу CDC25A , которая при этом разрушается и больше не может дефосфорилировать CDK1 - циклин B , что приводит к остановке клеточного цикла. Если DSB не может быть восстановлен во время этого быстрого ответа, ATM дополнительно фосфорилирует MDM2 и p53 по Ser15. [ 9 ] p53 также фосфорилируется эффекторной киназой CHK2. Эти события фосфорилирования приводят к стабилизации и активации р53 и последующей транскрипции многочисленных генов-мишеней р53, включая ингибитор CDK р21 , что приводит к долгосрочной остановке клеточного цикла или даже апоптозу. [ 15 ]

АТМ-опосредованный двухэтапный ответ на двухцепочечные разрывы ДНК. В быстром ответе активированная АТМ фосфорилирует эффекторную киназу CHK2, которая фосфорилирует CDC25A, направляя ее на убиквитинирование и деградацию. Таким образом, фосфорилированный CDK2-циклин накапливается, и продвижение по клеточному циклу блокируется. При отсроченном ответе АТМ фосфорилирует ингибитор р53, MDM2 и р53, который также фосфорилируется Chk2. Результирующая активация и стабилизация p53 приводит к увеличению экспрессии ингибитора Cdk p21, что дополнительно помогает поддерживать низкую активность Cdk и поддерживать долгосрочную остановку клеточного цикла. [ 15 ]

Протеинкиназа АТМ также может участвовать в митохондриальном гомеостазе в качестве регулятора митохондриальной аутофагии (митофагии), посредством которой удаляются старые дисфункциональные митохондрии. [ 16 ] Повышенная активность АТМ также происходит при вирусной инфекции, когда АТМ активируется на ранних стадиях заражения вирусом денге как часть индукции аутофагии и реакции на стресс ER. [ 17 ]

Регулирование

[ редактировать ]

Функциональный комплекс MRN необходим для активации ATM после DSB. Комплекс действует выше АТМ в клетках млекопитающих и индуцирует конформационные изменения, которые способствуют увеличению сродства АТМ к его субстратам, таким как CHK2 и p53. [ 10 ] Неактивный АТМ присутствует в клетках без DSB в виде димеров или мультимеров. При повреждении ДНК ATM аутофосфорилируется по остатку Ser1981. Это фосфорилирование провоцирует диссоциацию димеров АТМ, за которой следует высвобождение активных мономеров АТМ. [ 18 ] Дальнейшее аутофосфорилирование (остатков Ser367 и Ser1893) необходимо для нормальной активности киназы АТМ. Активации ATM комплексом MRN предшествуют по крайней мере два этапа, т.е. рекрутирование ATM на DSB заканчивается с помощью белка 1 контрольной точки повреждения ДНК ( MDC1 ), который связывается с MRE11 , и последующая стимуляция активности киназы с помощью NBS1 C. -конечная. Все три домена FAT, PRD и FATC участвуют в регуляции активности киназного домена KD. Домен FAT взаимодействует с доменом KD ATM, чтобы стабилизировать C-концевую область самого ATM. Домен FATC имеет решающее значение для активности киназы и очень чувствителен к мутагенезу. Он опосредует белок-белковое взаимодействие, например, с гистон -ацетилтрансферазой TIP60 (ВИЧ-1 Tat-взаимодействующий белок 60 кДа), которая ацетилирует ATM по остатку Lys3016. Ацетилирование происходит в С-концевой половине домена PRD и необходимо для активации АТМ-киназы и ее превращения в мономеры. Хотя делеция всего домена PRD отменяет киназную активность ATM, специфические небольшие делеции не оказывают никакого эффекта. [ 13 ]

Зародышевые мутации и риск рака

[ редактировать ]
Дополнительная информация: Атаксия-телеангиэктазия.

Люди, несущие гетерозиготную мутацию ATM, имеют повышенный риск развития рака поджелудочной железы , рака простаты , рака желудка и инвазивной протоковой карциномы молочной железы. [ 19 ] Гомозиготная мутация ATM приводит к заболеванию атаксия-телеангиэктазия (АТ), редкому заболеванию человека, характеризующемуся дегенерацией мозжечка, крайней чувствительностью клеток к радиации и предрасположенностью к раку. Все пациенты с АТ содержат мутации в гене АТМ. Большинство других АТ-подобных заболеваний дефектны в генах, кодирующих белковый комплекс MRN . Одной из особенностей белка ATM является его быстрое увеличение киназной активности сразу после образования двухцепочечного разрыва. [ 20 ] [ 8 ] Фенотипическое проявление AT обусловлено широким спектром субстратов киназы ATM, включая репарацию ДНК, апоптоз , G 1 /S, контрольную точку внутри S и контрольные точки G 2 /M, регуляцию генов, трансляции инициацию и поддержание теломер . [ 21 ] Таким образом, дефект АТМ имеет серьезные последствия для восстановления определенных типов повреждений ДНК, а раку неправильное восстановление может привести к . Пациенты с АТ имеют повышенный риск рака молочной железы, который связывают с взаимодействием АТМ и фосфорилированием BRCA1 и связанных с ним белков после повреждения ДНК. [ 22 ]

Соматические мутации ATM при спорадическом раке

[ редактировать ]

Мутации в гене ATM встречаются с относительно низкой частотой при спорадическом раке. Согласно COSMIC , Каталогу соматических мутаций при раке , частота, с которой гетерозиготные мутации в АТМ обнаруживаются при распространенных видах рака, включает 0,7% при 713 раках яичников, 0,9% при раке центральной нервной системы, 1,9% при 1120 раках молочной железы, 2,1%. при 847 случаях рака почек, 4,6% при раке толстой кишки, 7,2% среди 1040 случаев рака легких и 11,1% из 1790 случаев рака кроветворной и лимфоидной ткани. [ 23 ] Некоторые виды лейкозов и лимфом , в том числе лимфома мантийных клеток , T-ALL , атипичный B-клеточный хронический лимфоцитарный лейкоз и T-PLL , также связаны с дефектами АТМ. [ 24 ] Комплексный поиск литературы по дефициту АТМ при раке поджелудочной железы, охвативший 5234 пациента, показал, что общая распространенность зародышевых или соматических мутаций АТМ при раке поджелудочной железы составила 6,4%. [ 25 ] Мутации ATM могут служить прогностическими биомаркерами ответа на определенные методы лечения, поскольку доклинические исследования показали, что дефицит ATM может повысить чувствительность некоторых типов рака к ингибированию ATR . [ 26 ] [ 27 ] [ 28 ] [ 29 ]

Частые эпигенетические дефициты АТМ при раке

[ редактировать ]

АТМ является одним из генов репарации ДНК, которые часто гиперметилируются в промоторной области при различных видах рака (см. таблицу таких генов в журнале «Эпигенетика рака »). Метилирование промотора ATM вызывает снижение экспрессии белка или мРНК ATM.

Было обнаружено, что более 73% опухолей головного мозга метилированы в промоторе гена ATM, и существует сильная обратная корреляция между метилированием промотора ATM и экспрессией его белка (p <0,001). [ 30 ]

Промотор гена ATM был гиперметилирован в 53% случаев небольшого (непальпируемого) рака молочной железы. [ 31 ] и был гиперметилирован в 78% случаев рака молочной железы II стадии или выше с очень значимой корреляцией (P = 0,0006) между сниженным содержанием мРНК ATM и аберрантным метилированием промотора гена ATM. [ 32 ]

При немелкоклеточном раке легкого (НМРЛ) статус метилирования промотора АТМ парных опухолей и окружающей гистологически непораженной легочной ткани составлял 69% и 59% соответственно. Однако при более позднем НМРЛ частота метилирования промотора ATM была ниже и составляла 22%. [ 33 ] Обнаружение метилирования промотора АТМ в окружающей гистологически непораженной легочной ткани позволяет предположить, что дефицит АТМ может присутствовать на ранних стадиях полевого дефекта, приводящего к прогрессированию НМРЛ.

При плоскоклеточном раке головы и шеи в 42% опухолей наблюдалось метилирование промотора АТМ. [ 34 ]

Повреждение ДНК, по-видимому, является основной причиной рака. [ 35 ] а нарушения репарации ДНК, вероятно, лежат в основе многих форм рака. [ 36 ] Если репарация ДНК недостаточна, повреждения ДНК имеют тенденцию накапливаться. Такое избыточное повреждение ДНК может увеличить мутационные ошибки во время репликации ДНК из-за склонного к ошибкам синтеза транслейкоза . Чрезмерное повреждение ДНК может также усилить эпигенетические изменения из-за ошибок во время репарации ДНК. [ 37 ] [ 38 ] Такие мутации и эпигенетические изменения могут привести к раку. Частый эпигенетический дефицит АТМ при ряде видов рака, вероятно, способствовал прогрессированию этих видов рака.

Мейоз

[ редактировать ]

АТМ функционирует во время профазы мейоза . [ 39 ] Ген ATM дикого типа экспрессируется в семенниках человека на уровне, увеличенном в четыре раза, по сравнению с соматическими клетками (такими как фибробласты кожи). [ 40 ] Как у мышей, так и у людей дефицит АТМ приводит к женскому и мужскому бесплодию . Дефицит экспрессии ATM вызывает серьезные нарушения мейоза во время профазы I. [ 41 ] Кроме того, нарушение репарации DSB ДНК, опосредованной АТМ, было идентифицировано как вероятная причина старения ооцитов мыши и человека. [ 42 ] Экспрессия гена ATM, а также других ключевых генов репарации DSB снижается с возрастом в ооцитах мыши и человека, и это снижение сопровождается увеличением количества DSB в примордиальных фолликулах. [ 42 ] Эти данные указывают на то, что гомологичная рекомбинационная репарация, опосредованная АТМ, является важнейшей функцией мейоза.

Ингибиторы

[ редактировать ]

В настоящее время известно несколько ингибиторов АТМ-киназы, некоторые из которых уже проходят клинические испытания. [ 43 ] [ 44 ] [ 45 ] Одним из первых обнаруженных ингибиторов АТМ является кофеин с IC 50 0,2 мМ и низкой селективностью в семействе PIKK . [ 46 ] [ 47 ] Вортманнин является необратимым ингибитором АТМ, не селективным по сравнению с другими родственными киназами PIKK и PI3K. [ 48 ] Важнейшую группу ингибиторов составляют соединения на основе каркаса 3-метил-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-с]хинолин-2-она. Первым важным представителем является ингибитор Дактолисиб (NVP-BEZ235), который впервые был опубликован компанией Novartis как селективный ингибитор mTOR/PI3K. [ 49 ] Позже было показано, что он также ингибирует другие киназы PIKK, такие как ATM, DNA-PK и ATR. [ 50 ] Различные усилия по оптимизации, предпринятые AstraZeneca (AZD0156, AZD1390 ), Merck (M4076) и Dimitrov et al. привели к созданию высокоактивных ингибиторов АТМ с большей эффективностью. [ 51 ] [ 52 ] [ 53 ]

Кофеин является ингибитором АТМ с низкой активностью.
AZD0156 — высокоактивный ингибитор АТМ от AstraZeneca.

Взаимодействия

[ редактировать ]

Было показано, что мутировавшая телеангиэктазия атаксии взаимодействует с:

Тефу

[ редактировать ]

Белок Tefu Drosophila melanogaster является структурным и функциональным гомологом белка ATM человека. [ 78 ] Тефу, как и АТМ, необходим для восстановления ДНК и нормального уровня мейотической рекомбинации в ооцитах .

См. также

[ редактировать ]

Ссылки

[ редактировать ]
  1. ^ Перейти обратно: а б с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000149311 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ Перейти обратно: а б с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000034218 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Ли Дж. Х., Пол Т. Т. (декабрь 2021 г.). «Клеточные функции протеинкиназы АТМ и их значение для заболеваний человека» . Nature Reviews Молекулярно-клеточная биология . 22 (12): 796–814. дои : 10.1038/s41580-021-00394-2 . ISSN   1471-0080 . ПМИД   34429537 . S2CID   237294441 .
  6. ^ Савицкий К., Бар-Шира А., Гилад С., Ротман Г., Зив Ю., Ванагайте Л. и др. (июнь 1995 г.). «Один ген атаксии-телеангиэктазии с продуктом, похожим на киназу PI-3». Наука . 268 (5218): 1749–53. Бибкод : 1995Sci...268.1749S . дои : 10.1126/science.7792600 . ПМИД   7792600 .
  7. ^ «Ген Энтреза: мутация атаксии-телеангиэктазии ATM (включает группы комплементации A, C и D)» .
  8. ^ Перейти обратно: а б Банин С., Моял Л., Ши С., Тая Ю., Андерсон К.В., Чесса Л. и др. (сентябрь 1998 г.). «Усиленное фосфорилирование р53 с помощью АТМ в ответ на повреждение ДНК». Наука . 281 (5383): 1674–7. Бибкод : 1998Sci...281.1674B . дои : 10.1126/science.281.5383.1674 . ПМИД   9733514 .
  9. ^ Перейти обратно: а б Канман С.Э., Лим Д.С., Цимприч К.А., Тая Ю., Тамай К., Сакагути К. и др. (сентябрь 1998 г.). «Активация киназы ATM ионизирующим излучением и фосфорилированием p53». Наука . 281 (5383): 1677–9. Бибкод : 1998Sci...281.1677C . дои : 10.1126/science.281.5383.1677 . ПМИД   9733515 .
  10. ^ Перейти обратно: а б Ли Дж. Х., Пол Т. Т. (декабрь 2007 г.). «Активация и регуляция активности АТМ-киназы в ответ на двухцепочечные разрывы ДНК» . Онкоген . 26 (56): 7741–8. дои : 10.1038/sj.onc.1210872 . ПМИД   18066086 .
  11. ^ «Серин-протеинкиназа АТМ – Homo sapiens (Человек)» .
  12. ^ Стаките К., Ротенедер М., Ламменс К., Барто Дж.Д., Гредлер У., Фукс Т. и др. (октябрь 2021 г.). «Молекулярные основы ингибирования киназы АТМ человека» . Структурная и молекулярная биология природы . 28 (10): 789–798. дои : 10.1038/s41594-021-00654-x . ISSN   1545-9985 . PMID   34556870 . S2CID   237615473 .
  13. ^ Перейти обратно: а б с Лемпияйнен Х., Халазонетис Т.Д. (октябрь 2009 г.). «Новые общие темы в регулировании PIKK и PI3K» . Журнал ЭМБО . 28 (20): 3067–73. дои : 10.1038/emboj.2009.281 . ПМК   2752028 . ПМИД   19779456 .
  14. ^ Хуан X, Галичка Х.Д., Дажинкевич З. (ноябрь 2004 г.). «Обнаружение фосфорилирования гистона H2AX на Ser-139 как индикатор повреждения ДНК (двухцепочечные разрывы ДНК)». Современные протоколы цитометрии . Глава 7: Раздел 7.27. дои : 10.1002/0471142956.cy0727s30 . ISBN  0-471-14295-6 . ПМИД   18770804 . S2CID   32281084 .
  15. ^ Перейти обратно: а б Морган Д.О. (2007). Клеточный цикл: принципы управления . Издательство Оксфордского университета . ISBN  978-0-19-920610-0 .
  16. ^ Валентин-Вега Ю.А., Маклин К.Х., Тейт-Малдер Дж., Миласта С., Стивс М., Дорси ФК и др. (февраль 2012 г.). «Митохондриальная дисфункция при атаксии-телеангиэктазии» . Кровь . 119 (6): 1490–500. doi : 10.1182/blood-2011-08-373639 . ПМК   3286212 . ПМИД   22144182 .
  17. ^ Датан Э., Рой С.Г., Жермен Г., Зали Н., Маклин Дж.Э., Гольшан Г. и др. (март 2016 г.). «Аутофагия, вызванная денге, репликация вируса и защита от гибели клеток требуют активации пути стресса ER (PERK)» . Смерть клеток и болезни . 7 (е2127): е2127. дои : 10.1038/cddis.2015.409 . ПМЦ   4823927 . ПМИД   26938301 .
  18. ^ Баккенист CJ, Кастан М.Б. (январь 2003 г.). «Повреждение ДНК активирует АТМ посредством межмолекулярного аутофосфорилирования и диссоциации димеров». Природа . 421 (6922): 499–506. Бибкод : 2003Natur.421..499B . дои : 10.1038/nature01368 . PMID   12556884 . S2CID   4403303 .
  19. ^ Холл М.Дж., Бернхисел Р., Хьюз Э., Ларсон К., Розенталь Э.Т., Сингх Н.А. и др. (апрель 2021 г.). «Зародышевые патогенные варианты мутированного гена атаксии-телеангиэктазии ( ATM ) связаны с высоким и умеренным риском развития множественных видов рака» . Исследования по профилактике рака . 14 (4): 433–440. дои : 10.1158/1940-6207.CAPR-20-0448 . ПМК   8026745 . ПМИД   33509806 .
  20. ^ Канман CE, Лим Д.С. (декабрь 1998 г.). «Роль АТМ в реакциях на повреждение ДНК и раке» . Онкоген . 17 (25): 3301–8. дои : 10.1038/sj.onc.1202577 . ПМИД   9916992 .
  21. ^ Курц ЕС, Лис-Миллер С.П. (2004). «Вызванная повреждением ДНК активация АТМ и АТМ-зависимых сигнальных путей». Восстановление ДНК . 3 (8–9): 889–900. дои : 10.1016/j.dnarep.2004.03.029 . ПМИД   15279774 .
  22. ^ Перейти обратно: а б Чен Дж (сентябрь 2000 г.). «Белок, связанный с атаксией телеангиэктазии, участвует в фосфорилировании BRCA1 после повреждения дезоксирибонуклеиновой кислотой». Исследования рака . 60 (18): 5037–9. ПМИД   11016625 .
  23. ^ Кремона, Калифорния, Беренс А. (июнь 2014 г.). «Сигнализация банкомата и рак» . Онкоген . 33 (26): 3351–60. дои : 10.1038/onc.2013.275 . ПМИД   23851492 .
  24. ^ Фриденсон Б. (август 2007 г.). «Путь BRCA1/2 предотвращает гематологический рак в дополнение к раку молочной железы и яичников» . БМК Рак . 7 : 152. дои : 10.1186/1471-2407-7-152 . ЧВК   1959234 . ПМИД   17683622 .
  25. ^ Армстронг С.А., Шульц К.В., Азими-Саджади А., Броди-младший, М.Дж. Пишваян (ноябрь 2019 г.). «Дисфункция АТМ при аденокарциноме поджелудочной железы и связанные с ней терапевтические последствия» . Молекулярная терапия рака . 18 (11): 1899–1908. дои : 10.1158/1535-7163.MCT-19-0208 . ПМК   6830515 . ПМИД   31676541 .
  26. ^ Данлоп Ч.Р., Валлес И., Джонсон Т.И., Бернальдо де Кирос Фернандес С., Дюрант С.Т., Кадоган Э.Б. и др. (август 2020 г.). «Полная потеря функции АТМ усиливает катастрофу репликации, вызванную ингибированием ATR и гемцитабином на моделях рака поджелудочной железы» . Британский журнал рака . 123 (9): 1424–1436. дои : 10.1038/s41416-020-1016-2 . ПМЦ   7591912 . ПМИД   32741974 . S2CID   220931196 .
  27. ^ Квок М., Дэвис Н., Агатанггелу А., Смит Э., Олдрейв С., Петерманн Е. и др. (февраль 2016 г.). «Ингибирование ATR вызывает синтетическую летальность и преодолевает химиорезистентность в клетках хронического лимфоцитарного лейкоза с дефектами TP53 или ATM» . Кровь . 127 (5): 582–95. doi : 10.1182/blood-2015-05-644872 . ПМИД   26563132 .
  28. ^ Мин А., Им С.А., Чан Х., Ким С., Ли М., Ким Д.К. и др. (апрель 2017 г.). «AZD6738, новый пероральный ингибитор ATR, вызывает синтетическую летальность при дефиците ATM в клетках рака желудка» . Молекулярная терапия рака . 16 (4): 566–577. дои : 10.1158/1535-7163.MCT-16-0378 . ПМИД   28138034 . S2CID   34149115 .
  29. ^ Вендетти Ф.П., Лау А., Шамус С., Конрадс Т.П., О'Коннор М.Дж., Баккенист С.Дж. (декабрь 2015 г.). «Перорально активный и биодоступный ингибитор киназы ATR AZD6738 усиливает противоопухолевое действие цисплатина для лечения немелкоклеточного рака легкого с дефицитом АТМ in vivo» . Онкотаргет . 6 (42): 44289–305. дои : 10.18632/oncotarget.6247 . ПМЦ   4792557 . ПМИД   26517239 .
  30. ^ Мехдипур П., Карами Ф., Джаван Ф., Мехразин М. (август 2015 г.). «Связь метилирования промотора ATM с экспрессией белка клеточного цикла у пациентов с опухолями головного мозга: корреляция клеточного молекулярного треугольника на территории ATM». Молекулярная нейробиология . 52 (1): 293–302. дои : 10.1007/s12035-014-8864-9 . ПМИД   25159481 . S2CID   35412479 .
  31. ^ Дельмонико Л., душ Сантос Морейра А., Франко М.Ф., Эстевес Э.Б., Шеррер Л., Галло К.В. и др. (октябрь 2015 г.). «CDKN2A (p14 (ARF) / p16 (INK4a)) и метилирование промотора ATM у пациентов с неощутимыми поражениями молочной железы». Патология человека . 46 (10): 1540–7. дои : 10.1016/j.humpath.2015.06.016 . ПМИД   26255234 .
  32. ^ Во К.Н., Ким В.Дж., Цвитанович Л., Будро Д.А., Гинзингер Д.Г., Браун К.Д. (декабрь 2004 г.). «Ген ATM является мишенью для эпигенетического подавления при местно-распространенном раке молочной железы» . Онкоген . 23 (58): 9432–7. дои : 10.1038/sj.onc.1208092 . ПМИД   15516988 .
  33. ^ Сафар А.М., Спенсер Х., Су Х, Коффи М., Куни К.А., Ратнасингхе Л.Д. и др. (июнь 2005 г.). «Профилирование метилирования архивного немелкоклеточного рака легкого: многообещающая прогностическая система» . Клинические исследования рака . 11 (12): 4400–5. дои : 10.1158/1078-0432.CCR-04-2378 . ПМИД   15958624 .
  34. ^ Болт Дж., Во К.Н., Ким В.Дж., Маквортер А.Дж., Томсон Дж., Хагенси М.Э. и др. (ноябрь 2005 г.). «Путь ATM/p53 обычно подвергается инактивации при плоскоклеточном раке головы и шеи (SCCHN) с помощью множества молекулярных механизмов». Оральная онкология . 41 (10): 1013–20. doi : 10.1016/j.oraloncology.2005.06.003 . ПМИД   16139561 .
  35. ^ Кастан М.Б. (апрель 2008 г.). «Реакция на повреждение ДНК: механизмы и роль в заболеваниях человека: лекция на премию Мемориала ГСГ Клоуза 2007 г.» . Молекулярные исследования рака . 6 (4): 517–24. дои : 10.1158/1541-7786.MCR-08-0020 . ПМИД   18403632 .
  36. ^ Харпер Дж.В., Элледж С.Дж. (декабрь 2007 г.). «Реакция на повреждение ДНК: десять лет спустя» . Молекулярная клетка . 28 (5): 739–45. doi : 10.1016/j.molcel.2007.11.015 . ПМИД   18082599 .
  37. ^ О'Хаган Х.М., Мохаммад Х.П., Бэйлин С.Б. (август 2008 г.). «Двухнитевые разрывы могут инициировать молчание генов и SIRT1-зависимое начало метилирования ДНК на экзогенном промоторном острове CpG» . ПЛОС Генетика . 4 (8): е1000155. дои : 10.1371/journal.pgen.1000155 . ПМЦ   2491723 . ПМИД   18704159 .
  38. ^ Куоццо С., Порчеллини А., Ангризано Т., Морано А., Ли Б., Ди Пардо А. и др. (июль 2007 г.). «Повреждение ДНК, репарация, направленная на гомологию, и метилирование ДНК» . ПЛОС Генетика . 3 (7): е110. дои : 10.1371/journal.pgen.0030110 . ЧВК   1913100 . ПМИД   17616978 .
  39. ^ Хамер Дж., Кэл Х.Б., Вестфаль CH, Эшли Т., де Рой Д.Г. (апрель 2004 г.). «Атаксия телеангиэктазия мутировала в экспрессии и активации в яичках» . Биология размножения . 70 (4): 1206–12. дои : 10.1095/biolreprod.103.024950 . ПМИД   14681204 .
  40. ^ Галецка Д., Вайс Э., Кольшмидт Н., Битц О., Штейн Р., Хааф Т. (апрель 2007 г.). «Экспрессия генов репарации соматической ДНК в семенниках человека». Журнал клеточной биохимии . 100 (5): 1232–9. дои : 10.1002/jcb.21113 . ПМИД   17177185 . S2CID   23743474 .
  41. ^ Барлоу С., Лиянаге М., Моенс П.Б., Тарсунас М., Нагасима К., Браун К. и др. (октябрь 1998 г.). «Дефицит атм приводит к серьезному нарушению мейоза уже в лептонеме профазы I». Разработка . 125 (20): 4007–17. дои : 10.1242/dev.125.20.4007 . ПМИД   9735362 .
  42. ^ Перейти обратно: а б Титус С., Ли Ф., Стобезки Р., Акула К., Унсал Э., Чон К. и др. (февраль 2013 г.). «Нарушение репарации двухцепочечных разрывов ДНК, связанных с BRCA1, приводит к старению яичников у мышей и людей» . Наука трансляционной медицины . 5 (172): 172ра21. doi : 10.1126/scitranslmed.3004925 . ПМК   5130338 . ПМИД   23408054 .
  43. ^ «CTG Labs-NCBI» . www.clinicaltrials.gov . 16 сентября 2022 г. Проверено 29 августа 2023 г.
  44. ^ «CTG Labs-NCBI» . www.clinicaltrials.gov . Проверено 29 августа 2023 г.
  45. ^ «CTG Labs-NCBI» . www.clinicaltrials.gov . 18 июля 2023 г. Проверено 29 августа 2023 г.
  46. ^ Бласина А., Прайс Б.Д., Тюренн Г.А., Макгоуэн CH (октябрь 1999 г.). «Кофеин ингибирует киназу контрольной точки АТМ» . Современная биология . 9 (19): 1135–1138. Бибкод : 1999CBio....9.1135B . дои : 10.1016/s0960-9822(99)80486-2 . ПМИД   10531013 .
  47. ^ Саркария Дж.Н., Басби Э.К., Тиббетс Р.С., Роос П., Тая Ю., Карниц Л.М. и др. (сентябрь 1999 г.). «Ингибирование активности киназы ATM и ATR радиосенсибилизирующим агентом кофеином» . Исследования рака . 59 (17): 4375–4382. ПМИД   10485486 .
  48. ^ Саркария Дж.Н., Тиббетс Р.С., Басби Э.К., Кеннеди А.П., Хилл Д.Э., Авраам Р.Т. (октябрь 1998 г.). «Ингибирование киназ, связанных с фосфоинозитид-3-киназой, радиосенсибилизирующим агентом вортманнином» . Исследования рака . 58 (19): 4375–4382. ПМИД   9766667 .
  49. ^ Майра С.М., Штауффер Ф., Брюгген Дж., Фюрет П., Шнелл С., Фрич С. и др. (июль 2008 г.). «Идентификация и характеристика NVP-BEZ235, нового перорально доступного двойного фосфатидилинозитол-3-киназы/мишени ингибитора рапамицина для млекопитающих с мощной противоопухолевой активностью in vivo» . Молекулярная терапия рака . 7 (7): 1851–1863. doi : 10.1158/1535-7163.MCT-08-0017 . ПМИД   18606717 .
  50. ^ Толедо Л.И., Мурга М., Зур Р., Сориа Р., Родригес А., Мартинес С. и др. (июнь 2011 г.). «Клеточный скрининг выявляет ингибиторы ATR с синтетическими летальными свойствами в отношении мутаций, связанных с раком» . Структурная и молекулярная биология природы . 18 (6): 721–727. дои : 10.1038/nsmb.2076 . ПМЦ   4869831 . ПМИД   21552262 .
  51. ^ Пайк К.Г., Барлаам Б., Кадоган Э., Кэмпбелл А., Чен Ю., Колклаф Н. и др. (май 2018 г.). «Идентификация мощных, селективных и перорально доступных ингибиторов мутированной киназы атаксии телеангиэктазии (ATM): открытие AZD0156 (8-{6-[3-(диметиламино)пропокси]пиридин-3-ил}-3-метил- 1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-дигидро-2 Н-имидазо[4,5-с]хинолин-2-он)» . Журнал медицинской химии . 61 (9): 3823–3841. doi : 10.1021/acs.jmedchem.7b01896 . ПМИД   29683659 .
  52. ^ Циммерманн А., Зенке Ф.Т., Чиу Л.И., Дамен Х., Пель У., Фукс Т. и др. (июнь 2022 г.). «Новый класс селективных ингибиторов АТМ как комбинированные партнеры методов лечения рака, вызывающих двухцепочечный разрыв ДНК» . Молекулярная терапия рака . 21 (6): 859–870. дои : 10.1158/1535-7163.MCT-21-0934 . ПМЦ   9381122 . ПМИД   35405736 .
  53. ^ Димитров Т., Анли С., Мошопулу А.А., Кроненбергер Т., Кудоло М., Гейбель С. и др. (май 2022 г.). «Разработка новых ингибиторов АТМ-киназы на основе мочевины с субнаномолярной клеточной эффективностью и высокой киномной селективностью». Европейский журнал медицинской химии . 235 : 114234. doi : 10.1016/j.ejmech.2022.114234 . ПМИД   35325634 . S2CID   247356817 .
  54. ^ Перейти обратно: а б Чэнь Г., Юань С.С., Лю В., Сюй Ю., Трухильо К., Сун Б. и др. (апрель 1999 г.). «Радиационно-индуцированная сборка рекомбинационного комплекса Rad51 и Rad52 требует ATM и c-Abl» . Журнал биологической химии . 274 (18): 12748–52. дои : 10.1074/jbc.274.18.12748 . ПМИД   10212258 .
  55. ^ Перейти обратно: а б Киши С., Чжоу XZ, Зив Ю., Кху С., Хилл Д.Э., Шайло Ю. и др. (август 2001 г.). «Теломерный белок Pin2/TRF1 как важная мишень АТМ в ответ на двухцепочечные разрывы ДНК» . Журнал биологической химии . 276 (31): 29282–91. дои : 10.1074/jbc.M011534200 . ПМИД   11375976 .
  56. ^ Шафман Т., Ханна К.К., Кедар П., Спринг К., Козлов С., Йен Т. и др. (май 1997 г.). «Взаимодействие между белком ATM и c-Abl в ответ на повреждение ДНК». Природа . 387 (6632): 520–3. Бибкод : 1997Natur.387R.520S . дои : 10.1038/387520a0 . ПМИД   9168117 . S2CID   4334242 .
  57. ^ Перейти обратно: а б с д и ж г Ким С.Т., Лим Д.С., Канман С.Э., Кастан М.Б. (декабрь 1999 г.). «Специфичность субстратов и идентификация предполагаемых субстратов членов семейства ATM-киназ» . Журнал биологической химии . 274 (53): 37538–43. дои : 10.1074/jbc.274.53.37538 . ПМИД   10608806 .
  58. ^ Перейти обратно: а б с д Ван Ю, Кортес Д., Язди П., Нефф Н., Элледж С.Дж., Цинь Дж. (апрель 2000 г.). «BASC, суперкомплекс белков, связанных с BRCA1, участвующих в распознавании и восстановлении аберрантных структур ДНК» . Гены и развитие . 14 (8): 927–39. дои : 10.1101/gad.14.8.927 . ПМК   316544 . ПМИД   10783165 .
  59. ^ Гатей М., Скотт С.П., Филиппович И., Сороника Н., Лавин М.Ф., Вебер Б. и др. (июнь 2000 г.). «Роль ATM в фосфорилировании BRCA1, вызванном повреждением ДНК». Исследования рака . 60 (12): 3299–304. ПМИД   10866324 .
  60. ^ Кортес Д., Ван Ю, Цинь Дж., Элледж С.Дж. (ноябрь 1999 г.). «Требование АТМ-зависимого фосфорилирования brca1 в ответ на повреждение ДНК на двухцепочечные разрывы». Наука . 286 (5442): 1162–6. дои : 10.1126/science.286.5442.1162 . ПМИД   10550055 .
  61. ^ Тиббетс Р.С., Кортес Д., Брамбо К.М., Скалли Р., Ливингстон Д., Элледж С.Дж. и др. (декабрь 2000 г.). «Функциональные взаимодействия между BRCA1 и киназой контрольной точки ATR во время генотоксического стресса» . Гены и развитие . 14 (23): 2989–3002. дои : 10.1101/gad.851000 . ПМК   317107 . ПМИД   11114888 .
  62. ^ Гатей М., Чжоу Б.Б., Хобсон К., Скотт С., Янг Д., Ханна К.К. (май 2001 г.). «Киназа с мутацией телеангиэктазии атаксии (ATM) и киназа, связанная с ATM и Rad3, опосредуют фосфорилирование Brca1 в отдельных и перекрывающихся сайтах. Оценка in vivo с использованием фосфоспецифичных антител» (PDF) . Журнал биологической химии . 276 (20): 17276–80. дои : 10.1074/jbc.M011681200 . ПМИД   11278964 . S2CID   43554268 .
  63. ^ Бимиш Х., Кедар П., Канеко Х., Чен П., Фукао Т., Пэн С. и др. (август 2002 г.). «Функциональная связь между дефектом BLM при синдроме Блума и белком с мутацией атаксии-телеангиэктазии, ATM» . Журнал биологической химии . 277 (34): 30515–23. дои : 10.1074/jbc.M203801200 . ПМИД   12034743 .
  64. ^ Сузуки К., Кодама С., Ватанабэ М. (сентябрь 1999 г.). «Привлечение белка АТМ к двухцепочечной ДНК, облученной ионизирующим излучением» . Журнал биологической химии . 274 (36): 25571–5. дои : 10.1074/jbc.274.36.25571 . ПМИД   10464290 .
  65. ^ Танигучи Т., Гарсия-Игера И., Сюй Б., Андреассен П.Р., Грегори Р.К., Ким С.Т. и др. (май 2002 г.). «Конвергенция сигнальных путей анемии Фанкони и атаксии-телеангиэктазии» . Клетка . 109 (4): 459–72. дои : 10.1016/s0092-8674(02)00747-x . ПМИД   12086603 . S2CID   16580666 .
  66. ^ Рейтер Т., Медхерст А.Л., Вайсфиш К., Чжи Ю., Хертерих С., Хоэн Х. и др. (октябрь 2003 г.). «Двугибридные дрожжевые скрининги подразумевают участие белков анемии Фанкони в регуляции транскрипции, передаче сигналов в клетках, окислительном метаболизме и клеточном транспорте». Экспериментальные исследования клеток . 289 (2): 211–21. дои : 10.1016/s0014-4827(03)00261-1 . ПМИД   14499622 .
  67. ^ Канг Дж., Фергюсон Д., Сонг Х., Бассинг С., Экерсдорфф М., Альт Ф.В. и др. (январь 2005 г.). «Функциональное взаимодействие H2AX, NBS1 и p53 в АТМ-зависимых реакциях на повреждение ДНК и подавлении опухоли» . Молекулярная и клеточная биология . 25 (2): 661–70. дои : 10.1128/MCB.25.2.661-670.2005 . ПМК   543410 . ПМИД   15632067 .
  68. ^ Фаббро М., Сэвидж К., Хобсон К., Динс А.Дж., Пауэлл С.Н., МакАртур Г.А. и др. (июль 2004 г.). «Комплексы BRCA1-BARD1 необходимы для фосфорилирования p53Ser-15 и остановки G1/S после повреждения ДНК, вызванного ионизирующим излучением» . Журнал биологической химии . 279 (30): 31251–8. дои : 10.1074/jbc.M405372200 . ПМИД   15159397 .
  69. ^ Ханна К.К., Китинг К.Е., Козлов С., Скотт С., Гатей М., Хобсон К. и др. (декабрь 1998 г.). «ATM связывается с p53 и фосфорилирует: картирование области взаимодействия». Природная генетика . 20 (4): 398–400. дои : 10.1038/3882 . ПМИД   9843217 . S2CID   23994762 .
  70. ^ Вестфаль CH, Шмальц C, Роуэн С, Элсон А, Фишер Д.Е., Ледер П. (май 1997 г.). «Генетические взаимодействия между atm и p53 влияют на клеточную пролиферацию и контрольные точки клеточного цикла, индуцированные облучением». Исследования рака . 57 (9): 1664–7. ПМИД   9135004 .
  71. ^ Бао С., Тиббетс Р.С., Брамбо К.М., Фанг Ю., Ричардсон Д.А., Али А. и др. (июнь 2001 г.). «ATR/ATM-опосредованное фосфорилирование Rad17 человека необходимо для генотоксических стрессовых реакций». Природа . 411 (6840): 969–74. Бибкод : 2001Natur.411..969B . дои : 10.1038/35082110 . ПМИД   11418864 . S2CID   4429058 .
  72. ^ Ли С., Тин Н.С., Чжэн Л., Чен П.Л., Зив Ю., Шайло Ю. и др. (июль 2000 г.). «Функциональная связь BRCA1 и продукта гена атаксии телеангиэктазии в реакции на повреждение ДНК». Природа . 406 (6792): 210–5. Бибкод : 2000Natur.406..210L . дои : 10.1038/35018134 . ПМИД   10910365 . S2CID   3266654 .
  73. ^ Лонг Икс, Лин Ю, Ортис-Вега С, Ёнезава К, Авруч Дж (апрель 2005 г.). «Rheb связывает и регулирует киназу mTOR» . Современная биология . 15 (8): 702–13. Бибкод : 2005CBio...15..702L . дои : 10.1016/j.cub.2005.02.053 . ПМИД   15854902 . S2CID   3078706 .
  74. ^ Чанг Л., Чжоу Б., Ху С., Го Р., Лю Х, Джонс С.Н. и др. (ноябрь 2008 г.). «АТМ-опосредованное фосфорилирование серина 72 стабилизирует белок малой субъединицы рибонуклеотидредуктазы p53R2 против MDM2 и повреждения ДНК» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 105 (47): 18519–24. Бибкод : 2008PNAS..10518519C . дои : 10.1073/pnas.0803313105 . ПМЦ   2587585 . ПМИД   19015526 .
  75. ^ Ким С.Т., Сюй Б., Кастан М.Б. (март 2002 г.). «Участие белка когезина Smc1 в Atm-зависимых и независимых реакциях на повреждение ДНК» . Гены и развитие . 16 (5): 560–70. дои : 10.1101/gad.970602 . ПМК   155347 . ПМИД   11877376 .
  76. ^ Фернандес-Капетильо О., Чен Х.Т., Селеста А., Уорд И., Романиенко П.Дж., Моралес Х.К. и др. (декабрь 2002 г.). «Активация контрольной точки G2-M, вызванная повреждением ДНК, с помощью гистона H2AX и 53BP1». Природная клеточная биология . 4 (12): 993–7. дои : 10.1038/ncb884 . ПМИД   12447390 . S2CID   12380387 .
  77. ^ Уорд И.М., Минн К., Джорда К.Г., Чен Дж. (май 2003 г.). «Накопление белка контрольной точки 53BP1 при разрывах ДНК включает его связывание с фосфорилированным гистоном H2AX» . Журнал биологической химии . 278 (22): 19579–82. дои : 10.1074/jbc.C300117200 . ПМИД   12697768 .
  78. ^ Ойкемус С.Р., МакГиннис Н., Кейруш-Мачадо Дж., Тукачинский Х., Такада С., Сункель С.Э. и др. (август 2004 г.). «Слияние АТМ и теломер дрозофилы необходимо для теломерной локализации HP1 и эффекта положения теломер» . Гены и развитие . 18 (15): 1850–61. дои : 10.1101/gad.1202504 . ПМК   517405 . ПМИД   15256487 .

Дальнейшее чтение

[ редактировать ]
[ редактировать ]
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=ATM_serine/threonine_kinase&oldid=1213235956"
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: c025940141f60fe3835f4a54740d0487__1710179640
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/c0/87/c025940141f60fe3835f4a54740d0487.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
ATM serine/threonine kinase - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)