CHEK2

CHEK2
Доступные структуры ПДБ Поиск ортологов: PDBe RCSB показывать Список идентификационных кодов PDB 1GXC, 2CN5, 2CN8, 2W0J, 2W7X, 2WTC, 2WTD, 2XBJ, 2XM8, 2XM9, 2YCF, 2YCQ, 2YCR, 2YCS, 2YIQ, 2YIR, 2YIT, 3I6U, 3I6W, 4A9R, 4A9S, 4A9T, 4A9U, 4BDA, 4BDB, 4BDC, 4BDD, 4BDE, 4BDF, 4BDG, 4BDH, 4BDI, 4BDJ, 4BDK, 2WTI, 2WTJ, 2XK9
Идентификаторы
Псевдонимы	CHEK2 , CDS1, CHK2, HuCds1, LFS2, PP1425, RAD53, hCds1, киназа контрольной точки 2
Внешние идентификаторы	Опустить : 604373 ; МГИ : 1355321 ; Гомологен : 38289 ; Генные карты : CHEK2 ; ОМА : ЧЕК2 - ортологи
показывать Местоположение гена ( человек ) Chr. Chromosome 22 (human) Band 22q12.1 Start 28,687,743 bp End 28,742,422 bp
показывать Местоположение гена ( Мышь ) Chr. Chromosome 5 (mouse) Band 5|5 F Start 110,987,845 bp End 111,022,011 bp
показывать экспрессии РНК Характер Bgee Human Mouse (ortholog) Top expressed in gonad testicle mucosa of transverse colon tibial nerve oocyte secondary oocyte rectum ventricular zone left ovary right ovary Top expressed in morula morula fetal liver hematopoietic progenitor cell epiblast Ileal epithelium blastocyst embryo Paneth cell primitive streak thymus More reference expression data BioGPS More reference expression data
показывать Генная онтология Molecular function transferase activity nucleotide binding protein kinase activity protein homodimerization activity metal ion binding protein serine/threonine kinase activity protein binding identical protein binding protein kinase binding ATP binding ubiquitin protein ligase binding kinase activity Cellular component PML body Golgi apparatus nucleoplasm telomere nucleus cytoplasm Biological process positive regulation of protein phosphorylation regulation of transcription, DNA-templated cellular response to bisphenol A negative regulation of DNA damage checkpoint phosphorylation signal transduction in response to DNA damage replicative senescence DNA damage checkpoint signaling protein stabilization transcription, DNA-templated cellular response to DNA damage stimulus cell division positive regulation of transcription, DNA-templated protein phosphorylation mitotic spindle assembly G2/M transition of mitotic cell cycle intrinsic apoptotic signaling pathway in response to DNA damage DNA damage induced protein phosphorylation regulation of protein catabolic process protein autophosphorylation cell cycle positive regulation of anoikis response to gamma radiation apoptotic process double-strand break repair DNA repair DNA damage response, signal transduction by p53 class mediator resulting in cell cycle arrest regulation of signal transduction by p53 class mediator DNA damage response, signal transduction by p53 class mediator resulting in transcription of p21 class mediator peptidyl-serine phosphorylation peptidyl-threonine phosphorylation intrinsic apoptotic signaling pathway in response to DNA damage by p53 class mediator regulation of apoptotic process cellular response to gamma radiation response to glycoside mitotic DNA damage checkpoint signaling Sources:Amigo / QuickGO
скрывать Ортологи Разновидность Человек Мышь Входить 11200 50883 Вместе ENSG00000183765 ENSMUSG00000029521 ЮниПрот О96017 Q9Z265 RefSeq (мРНК) НМ_001005735 НМ_001257387 НМ_007194 НМ_145862 НМ_001349956 НМ_016681 НМ_001363308 RefSeq (белок) НП_001005735 НП_001244316 НП_009125 НП_665861 НП_001336885 НП_057890 НП_001350237 Местоположение (UCSC) Чр 22: 28,69 – 28,74 Мб Чр 5: 110,99 – 111,02 Мб в PubMed Поиск
Викиданные
Просмотр/редактирование человека Просмотр/редактирование мыши

CHEK2 ( киназа контрольной точки 2 ) представляет собой ген-супрессор опухоли , который кодирует белок CHK2 , серин-треониновую киназу . CHK2 участвует в восстановлении ДНК , остановке клеточного цикла или апоптозе в ответ на повреждение ДНК. Мутации гена CHEK2 связаны с широким спектром раковых заболеваний .

Расположение гена

Ген CHEK2 расположен на длинном (q) плече хромосомы 22 в положении 12.1. Его расположение на хромосоме 22 простирается от пары оснований 28 687 742 до пары оснований 28 741 904.

Структура белка

Белок CHEK2, кодируемый геном CHEK2, представляет собой серин-треониновую киназу . Белок состоит из 543 аминокислот и следующих доменов :

• N-концевой кластерный домен SQ/TQ (SCD)
• Центральный домен, связанный с вилкой (FHA)
• С-концевой серин/треонинкиназный домен (KD)

Домен SCD содержит множество мотивов SQ/TQ , которые служат сайтами фосфорилирования в ответ на повреждение ДНК . Наиболее заметным и часто фосфорилируемым сайтом является Thr68.

CHK2 появляется как мономер в неактивном состоянии. Однако в случае повреждения ДНК фосфорилирование SCD вызывает димеризацию CHK2 . Фосфорилированный Thr68 (расположенный на SCD) взаимодействует с доменом FHA с образованием димера . После димеризации белка KD активируется посредством аутофосфорилирования. Как только KD активируется, димер CHK2 диссоциирует.

Функция и механизм

Ген CHEK2 кодирует киназу контрольной точки 2 (CHK2), белок, который действует как супрессор опухоли . CHK2 регулирует деление клеток и способен предотвращать слишком быстрое или неконтролируемое деление клеток.

Когда ДНК подвергается двухцепочечному разрыву, активируется CHK2. В частности, активируемый повреждением ДНК белок семейства фосфатидилинозитолкиназ ( PIKK ) ATM фосфорилирует сайт Thr68 и активирует CHK2. После активации CHK2 фосфорилирует нижестоящие мишени, включая фосфатазы CDC25 , ответственные за дефосфорилирование и активацию циклин-зависимых киназ (CDK). Таким образом, ингибирование CHK2 фосфатаз CDC25 предотвращает вступление клетки в митоз . Кроме того, белок CHK2 взаимодействует с несколькими другими белками, включая p53 (p53). Стабилизация р53 с помощью CHK2 приводит к остановке клеточного цикла в фазе G1 . Кроме того, известно, что CHK2 фосфорилирует фактор транскрипции клеточного цикла E2F1 и белок промиелоцитарного лейкоза (PML), участвующий в апоптозе (запрограммированной гибели клеток).

Ассоциация с раком

Белок CHK2 играет решающую роль в контрольной точке повреждения ДНК. Таким образом, мутации гена CHEK2 считаются причинами широкого спектра раковых заболеваний.

В 1999 году было обнаружено, что генетические вариации CHEK2 соответствуют наследственной предрасположенности к раку.

Белл и др. CHEK2 (1999) обнаружили три мутации зародышевой линии среди четырех семей с синдромом Ли-Фраумени (LFS) и 18 семей, подобных Li-Fraumeni (LFL). Со времени этого открытия два из трех вариантов (делеция в киназном домене в экзоне 10 и миссенс-мутация в домене FHA в экзоне 3) были связаны с наследственной предрасположенностью к раку молочной железы, а также к другим видам рака.

Помимо первоначальных предположений, скрининг пациентов с LFS и LFL не выявил или выявил очень редкие отдельные миссенс-варианты в гене CHEK2. Кроме того, делеция киназного домена в экзоне 10 была обнаружена редко среди пациентов с LFS/LFL. Данные этих исследований свидетельствуют о том, что CHEK2 не является геном предрасположенности к синдрому Ли-Фраумени.

Рак молочной железы

Наследственные мутации гена CHEK2 связаны с некоторыми случаями рака молочной железы . В частности, удаление одного нуклеотида ДНК в положении 1100 в экзоне 10 (1100delC) приводит к образованию нефункциональной версии белка CHK2, усеченной в киназном домене. Утрата нормальной функции белка CHK2 приводит к нерегулируемому делению клеток, накоплению повреждений ДНК и во многих случаях к развитию опухоли . Мутация CHEK2*1100del чаще всего встречается у лиц восточно- и североевропейского происхождения. В этих популяциях мутация CHEK2*1100delC наблюдается у 1 из 100–1 из 200 человек. Однако в Северной Америке частота снижается от 1 из 333 до 1 из 500. Мутация практически отсутствует в Испании и Индии. Исследования показывают, что CHEK2 1100delC соответствует двукратному увеличению риска рака молочной железы и 10-кратному увеличению риска рака молочной железы у мужчин.

Мутация CHEK2, известная как вариант I157T домена FHA в экзоне 3, также связана с раком молочной железы, но с меньшим риском, чем мутация CHEK2*1100delC. Сообщается, что оценочная доля рака молочной железы, связанная с этим вариантом, в США составляет около 1,2%.

Еще две мутации гена CHEK2, CHEK2*S428F, аминокислотная замена киназного домена в экзоне 11 и CHEK2*P85L, аминокислотная замена в N-концевой области (экзон 1), обнаружены у ашкенази. еврейской популяции . Также было описано предположение о мутации основателя латиноамериканского происхождения.

Другие виды рака

Мутации CHEK2 были обнаружены в наследственных и ненаследственных случаях рака. Исследования связывают эту мутацию со случаями рака простаты , легких , толстой кишки , почек и щитовидной железы . Также были выявлены связи с некоторыми опухолями головного мозга и остеосаркомой .

В отличие от мутаций BRCA1 и BRCA2 , мутации CHEK2, по-видимому, не вызывают повышенного риска рака яичников . Однако общегеномная ассоциация с большим эффектом плоскоклеточного рака легких была описана для редкого варианта CHEK2 (p.Ile157Thr, rs17879961, OR = 0,38).

Мейоз

CHEK2 регулирует развитие клеточного цикла и сборку веретена мыши во время созревания ооцитов и раннего развития эмбриона . Хотя CHEK2 является нижестоящим эффектором киназы ATM , который реагирует в первую очередь на двухцепочечные разрывы, он также может активироваться киназой ATR (атаксия-телеангиэктазия и Rad3), которая реагирует в первую очередь на одноцепочечные разрывы. У мышей CHEK2 необходим для наблюдения за повреждениями ДНК при мейозе самок . Реакция ооцитов на повреждение двухцепочечного разрыва ДНК включает в себя иерархию путей, в которой киназа ATR передает сигнал CHEK2, который затем активирует p53 и p63 . белки

У плодовой мухи Drosophila облучение клеток зародышевой линии вызывает двухцепочечные разрывы, которые приводят к остановке клеточного цикла и апоптозу . дрозофилы , когда происходят mnk CHEK2 Ортолог и dp53 p53 ортолог необходимы для большей части гибели клеток, наблюдаемой на раннем оогенезе отбор ооцитов и мейотическая рекомбинация.

Взаимодействия

Было показано, что CHEK2 взаимодействует с:

• БРЦА1
• ГИНС2
• МДК1
• МШ2
• МУС81
• ПЛК1
• ПЛК3

Дальнейшее чтение

• Каспари Т. (апрель 2000 г.). «Как активировать р53» . Современная биология . 10 (8): Р315-7. дои : 10.1016/S0960-9822(00)00439-5 . ПМИД   10801407 . S2CID   17342787 .
• Макгоуэн CH (июнь 2002 г.). «Проверка Cds1 (Chk2): киназа контрольной точки и супрессор опухоли» . Биоэссе . 24 (6): 502–11. дои : 10.1002/bies.10101 . ПМИД   12111733 . S2CID   6654874 .
• Хонрадо Э., Осорио А., Паласиос Дж., Бенитес Дж. (сентябрь 2006 г.). «Патология и экспрессия генов наследственных опухолей молочной железы, связанных с мутациями генов BRCA1, BRCA2 и CHEK2» . Онкоген . 25 (43): 5837–45. дои : 10.1038/sj.onc.1209875 . ПМИД   16998498 . S2CID   20960561 .
• Неванлинна Х., Бартек Дж. (сентябрь 2006 г.). «Ген CHEK2 и наследственная предрасположенность к раку молочной железы». Онкоген . 25 (43): 5912–9. дои : 10.1038/sj.onc.1209877 . ПМИД   16998506 . S2CID   7343321 .
• Пэн С.И., Грейвс П.Р., Тома Р.С., Ву З., Шоу А.С., Пивиника-Вормс Х. (сентябрь 1997 г.). «Контроль контрольных точек митоза и G2: регуляция связывания белка 14-3-3 путем фосфорилирования Cdc25C на серине-216». Наука . 277 (5331): 1501–5. дои : 10.1126/science.277.5331.1501 . ПМИД   9278512 .
• Ликидис А., Джексон П.Д., Рок CO, Джековски С. (декабрь 1997 г.). «Роль уровней активности CDP-диацилглицеринсинтазы и фосфатидилинозитолсинтазы в регуляции клеточного содержания фосфатидилинозитола» . Журнал биологической химии . 272 (52): 33402–9. дои : 10.1074/jbc.272.52.33402 . ПМИД   9407135 .
• Линдси Х.Д., Гриффитс Д.Д., Эдвардс Р.Дж., Кристенсен П.У., Мюррей Дж.М., Осман Ф. и др. (февраль 1998 г.). «Специфическая S-фаза активации киназы Cds1 определяет подпуть ответа контрольной точки у Schizosaccharomyces pombe» . Гены и развитие . 12 (3): 382–95. дои : 10.1101/gad.12.3.382 . ПМК   316487 . ПМИД   9450932 .
• Мацуока С., Хуан М., Элледж С.Дж. (декабрь 1998 г.). «Связь АТМ с регуляцией клеточного цикла протеинкиназой Chk2». Наука . 282 (5395): 1893–7. Бибкод : 1998Sci...282.1893M . дои : 10.1126/science.282.5395.1893 . ПМИД   9836640 .
• Мартиньо Р.Г., Линдси Х.Д., Флэггс Дж., ДеМаджио А.Дж., Хоекстра М.Ф., Карр А.М., Бентли, Нью-Джерси (декабрь 1998 г.). «Анализ протеинкиназ Rad3 и Chk1 определяет различные реакции контрольных точек» . Журнал ЭМБО . 17 (24): 7239–49. дои : 10.1093/emboj/17.24.7239 . ПМК   1171070 . ПМИД   9857181 .
• Блазина А., де Вейер IV, Лаус MC, Люйтен WH, Паркер А.Е., Макгоуэн CH (январь 1999 г.). «Человеческий гомолог киназы контрольной точки Cds1 напрямую ингибирует фосфатазу Cdc25». Современная биология . 9 (1): 1–10. Бибкод : 1999CBio....9....1B . дои : 10.1016/S0960-9822(99)80041-4 . ПМИД   9889122 . S2CID   18008732 .
• Браун А.Л., Ли Ч., Шварц Дж.К., Митику Н., Пивиника-Вормс Х., Чанг Дж.Х. (март 1999 г.). «Человеческая киназа, родственная Cds1, которая действует после белка ATM в клеточном ответе на повреждение ДНК» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 96 (7): 3745–50. Бибкод : 1999PNAS...96.3745B . дои : 10.1073/pnas.96.7.3745 . ПМК   22365 . ПМИД   10097108 .
• Чатурведи П., Энг В.К., Чжу Ю., Маттерн М.Р., Мишра Р., Херл М.Р. и др. (июль 1999 г.). «Chk2 млекопитающих является нижестоящим эффектором ATM-зависимого пути контрольной точки повреждения ДНК» . Онкоген . 18 (28): 4047–54. дои : 10.1038/sj.onc.1202925 . ПМИД   10435585 . S2CID   23907734 .
• Оуян Б., Ли В., Пан Х., Медоуз Дж., Хоффманн И., Дай В. (октябрь 1999 г.). «Физическая ассоциация и фосфорилирование протеинфосфатазы Cdc25C с помощью Prk» . Онкоген . 18 (44): 6029–36. дои : 10.1038/sj.onc.1202983 . ПМИД   10557092 .
• Данхэм И., Симидзу Н., Роу Б.А., Чиссо С., Хант А.Р., Коллинз Дж.Э. и др. (декабрь 1999 г.). «Последовательность ДНК 22 хромосомы человека» . Природа . 402 (6761): 489–95. Бибкод : 1999Natur.402..489D . дои : 10.1038/990031 . ПМИД   10591208 .
• Белл Д.В., Варлей Дж.М., Шидло Т.Э., Канг Д.Х., Варер Д.С., Шеннон К.Е. и др. (декабрь 1999 г.). «Гетерозиготные мутации hCHK2 зародышевой линии при синдроме Ли-Фраумени». Наука . 286 (5449): 2528–31. дои : 10.1126/science.286.5449.2528 . ПМИД   10617473 .
• Чехаб Н.Х., Маликзай А., Аппель М., Халазонетис Т.Д. (февраль 2000 г.). «Chk2/hCds1 действует как контрольная точка повреждения ДНК в G(1), стабилизируя p53» . Гены и развитие . 14 (3): 278–88. дои : 10.1101/gad.14.3.278 . ПМК   316357 . ПМИД   10673500 .
• Хирао А., Конг Ю.Ю., Мацуока С., Уэйкхэм А., Руланд Дж., Ёсида Х. и др. (март 2000 г.). «Активация р53, вызванная повреждением ДНК, с помощью киназы контрольной точки Chk2». Наука . 287 (5459): 1824–7. Бибкод : 2000Sci...287.1824H . дои : 10.1126/science.287.5459.1824 . ПМИД   10710310 .
• Ли Дж.С., Коллинз К.М., Браун А.Л., Ли Ч., Чунг Дж.Х. (март 2000 г.). «hCds1-опосредованное фосфорилирование BRCA1 регулирует реакцию на повреждение ДНК». Природа . 404 (6774): 201–4. Бибкод : 2000Natur.404..201L . дои : 10.1038/35004614 . ПМИД   10724175 . S2CID   4345911 .
• Чжоу Б.Б., Чатурведи П., Спринг К., Скотт С.П., Йохансон Р.А., Мишра Р. и др. (апрель 2000 г.). «Кофеин отменяет контрольную точку повреждения ДНК G (2) / M млекопитающих, ингибируя активность киназы с мутацией атаксии-телеангиэктазии» . Журнал биологической химии . 275 (14): 10342–8. дои : 10.1074/jbc.275.14.10342 . ПМИД   10744722 . S2CID   4240483 .

Внешние ссылки

• Образовательные ресурсы. Архивировано 13 апреля 2010 г. в Wayback Machine.
• Генные обзоры
• Генные тесты
• CHEK2 + белок, + человек Национальной медицинской библиотеки США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
• человека Местоположение генома CDS1 и страница сведений о гене CDS1 в браузере генома UCSC .
• человека CHEK2 Расположение генома CHEK2 и страница сведений о гене в браузере генома UCSC .

Эта статья включает текст из Национальной медицинской библиотеки США , который находится в свободном доступе .