Билиарная атрезия
| Внепеченочная билиарная атрезия | |
|---|---|
| Другие имена | Внепеченочная дуктопения |
 | |
| Интраоперационная картина полной внепеченочной атрезии желчных путей. [ 1 ] | |
| Специальность | Детская хирургия  |
| Симптомы | Желтуха, бледный стул, темная моча. |
| Осложнения | Цирроз печени, портальная гипертензия, печеночная недостаточность. |
| Обычное начало | Младенчество |
| Типы | Врожденный, приобретенный |
| Уход | Хирургия, трансплантация печени |
| Частота | 1 из 5000 (Восточная Азия), 1 из 10 000–15 000 (США) |
Билиарная атрезия , также известная как внепеченочная дуктопения и прогрессирующая облитерирующая холангиопатия , представляет собой детское заболевание печени , при котором один или несколько желчных протоков аномально сужены, заблокированы или отсутствуют. Оно может быть врожденным или приобретенным . Заболеваемость составляет один случай на 10 000–15 000 живорождений в США . [ 2 ] и распространенность - один из 16 700 на Британских островах . [ 3 ] [ 4 ] Билиарная атрезия наиболее распространена в Восточной Азии , ее частота составляет один случай на 5000.
Доказано, что причиной атрезии желчных путей у египетских детей является холангиопатия, вызванная афлатоксином, приобретенная внутриутробно у детей с дефицитом глутатион-S-трансферазы M1 . Фенотип билиарной атрезии, вызванный врожденным афлатоксикозом у новорожденных с дефицитом GST M1, называется болезнью Котба. [ 5 ] Синдромальная билиарная атрезия (например, билиарная атрезия селезенки (BASM)) связана с определенными генами (например, поликистоз почек 1 Like 1 - PKD1L1). [ 6 ] ), а у некоторых младенцев изолированная билиарная атрезия может возникнуть в результате аутоиммунной воспалительной реакции, возможно, вследствие вирусной инфекции печени вскоре после рождения. [ 7 ] Было показано, что у животных растительные токсины вызывают атрезию желчных путей. [ 8 ] Единственное эффективное лечение [ 9 ] являются такие операции, как процедура Касаи и трансплантация печени . [ 10 ]
Признаки и симптомы
[ редактировать ]Первоначально симптомы билиарной атрезии неотличимы от симптомов неонатальной желтухи , обычно безвредного состояния, часто наблюдаемого у младенцев. Однако у младенцев с билиарной атрезией развивается прогрессирующая конъюгированная желтуха, бледно-белый стул и темная моча. Некоторые дети не развиваются нормально из-за нарушения всасывания жиров и жирорастворимых витаминов (например, витамина К). Это может вызвать склонность к кровотечениям. Со временем, обычно через 2 месяца, цирроз печени с портальной гипертензией развивается . Если не лечить билиарную атрезию, это может привести к печеночной недостаточности . Однако, в отличие от других форм желтухи , холестаз, связанный с билиарной атрезией, в большинстве случаев не приводит к ядерной желтухе — форме поражения головного мозга, возникающей в результате дисфункции печени. Это связано с тем, что при билиарной атрезии печень, хотя и поражена, все еще способна конъюгировать билирубин , а конъюгированный билирубин не может преодолевать гематоэнцефалический барьер. [ нужна ссылка ]
Причины
[ редактировать ]Причина атрезии желчевыводящих путей у большинства младенцев до конца не изучена, и вполне возможно, что роль может играть ряд факторов, особенно ротавирусная инфекция матери во время беременности и последующая передача вируса ребенку, приводящая к инфицированию эпителия желчных путей. и последующий окклюзионный фиброз может иметь важное значение в этом отношении. [ 11 ] Некоторые случаи могут быть связаны и с заражением другими вирусами (включая COVID-19 ), например, заражение гепатотропным вирусом реовирусом 3. было предложено [ 12 ] и врожденная цитомегаловирусная инфекция, [ 13 ] также. Кроме того, в некоторых случаях аутоиммунные процессы могут способствовать патогенезу. [ 14 ] Однако в отношении этих альтернативных причин экспериментальные данные остаются довольно слабыми. [ 15 ]
Генетика
[ редактировать ]Связь между билиарной атрезией и геном ADD3 была впервые обнаружена в китайской популяции посредством полногеномного исследования ассоциации и подтверждена у тайских азиатов и представителей европеоидной расы. возможной связи с делецией гена GPC1 , который кодирует глипикан-1- гепарансульфат- протеогликан. Сообщалось о [ 16 ] Этот ген расположен на длинном плече хромосомы 2 (2q37) и участвует в регуляции воспаления и гене Hedgehog . [ нужна ссылка ]
Было обнаружено, что египетские младенцы с билиарной атрезией имели нулевой генотип GSTM1, в то время как все их матери были гетерозиготны по GSTM1 . Таким образом, эти дети могут быть защищены внутриутробно своей материнской системой детоксикации, однако после рождения они не могут справиться с детоксикацией афлатоксиновой нагрузки. [ нужна ссылка ]
Токсины
[ редактировать ]Некоторые случаи атрезии желчных путей могут быть результатом воздействия афлатоксина B1 и, в меньшей степени, афлатоксина B2 на поздних сроках беременности. Неповрежденная материнская детоксикация защищает ребенка во время внутриутробной жизни, однако после родов ребенок борется с афлатоксином в крови и печени. Более того, ребенок получает афлатоксин М 1 от мамы , так как афлатоксин М 1 является продуктом детоксикации афлатоксина В1. Это более мягкий токсин, вызывающий холангит у ребенка. [ 17 ]
Имеются единичные примеры билиарной атрезии у животных. Например, у ягнят, рожденных от овец, пасущихся на земле, зараженной сорняком ( красная крамбля ), в определенное время развивалась атрезия желчных путей. Позже было обнаружено, что растения содержат токсин, который теперь называется билиатрезоном. [ 18 ] Продолжаются исследования, чтобы определить, существует ли связь между случаями билиарной атрезии у людей и токсинами, такими как билиатрезон. Есть некоторые признаки того, что метаболит некоторых кишечных бактерий человека может быть похож на билиатрезон. [ 19 ]
Патофизиология
[ редактировать ]Выделяют три основных типа внепеченочной билиарной атрезии: [ нужна ссылка ]
- Тип I: Атрезия ограничена общим желчным протоком.
- Тип II: Атрезия общего печеночного протока.
- Тип III: атрезия поражает наиболее проксимальную часть желчных протоков (>95% всех случаев).
Примерно в 10% случаев другие аномалии могут быть связаны с атрезией желчных путей. Наиболее распространенной из этих синдромальных форм является BASM. [ 20 ] и может включать поражение сердца, полисплению , перевернутый участок , отсутствие полой вены и преддуоденальную воротную вену . [ 21 ] Прогрессирующий цирроз печени связан с признаками и симптомами портальной гипертензии, такими как кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода и желудка , гиперспленизм , гепаторенальный синдром и гепатопульмональный синдром . [ нужна ссылка ]
В египетском исследовании аномально высокие уровни афлатоксина B1 и в меньшей степени афлатоксина B2 были обнаружены в ткани печени и крови всех новорожденных с атрезией желчных путей. Афлатоксины могут вызвать обширное повреждение гепатоцитов, приводящее к гепатиту, и повреждение желчных протоков, вызывая воспаление, спайки и окончательную обструкцию желчных протоков. [ 17 ] Заболевшие новорожденные имеют генетический дефект детоксикации, который не позволяет им своевременно и эффективно детоксицировать эти афлатоксины. У младенцев гомозиготный дефицит глутатион-S-трансферазы (GST) M1. [ 22 ] Поврежденные афлатоксином клетки печени и желчных протоков удаляются нейтрофильной эластазой. [ 23 ] и за счет участия медиаторов иммунной системы, таких как CCL-2 или MCP-1 , фактор некроза опухоли (TNF) , интерлейкин-6 (IL-6) , TGF-бета , эндотелин (ET) и оксид азота (NO) . Среди них TGF-бета является наиболее важным профиброгенным цитокином, который можно наблюдать при прогрессирующем циррозе печени. [ нужна ссылка ]
Каскад иммунного участия в удалении поврежденных гепатоцитов и холангиоцитов способствует регенерации. Тем не менее, у детей с билиарной атрезией регенерация нарушена и приводит к циррозу печени , поскольку у этих детей нарушен р53 и нарушен GSTPi. p53 и GSTPi отвечают за точность ДНК при регенерации. Следовательно, у этих детей развивается ускоренный цирроз печени и развивается портальная гипертензия. [ 24 ]
Диагностика
[ редактировать ]Диагноз ставится на основе изучения анамнеза, физического осмотра в сочетании с анализами крови , биопсией печени и ультразвуковым сканированием и ставится на основании длительной или стойкой желтухи с отклонениями в функциональных пробах печени. Также можно использовать ультразвук или другие методы визуализации, такие как радиоизотопное сканирование печени, но окончательное подтверждение обычно достигается только во время диагностической операции. [ нужна ссылка ]
Дифференциальный диагноз
[ редактировать ]Дифференциальный диагноз обширен и включает: синдром Алажилля , дефицит альфа-1-антитрипсина , болезнь Байлера ( прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз ), болезнь Кароли , кисту холедоха , холестаз , врожденную цитомегаловирусную болезнь, врожденную инфекцию, вызванную вирусом простого герпеса , врожденную краснуху , врожденный сифилис. , врожденный токсоплазмоз , муковисцидоз , галактоземия , идиопатический неонатальный гепатит , нарушения накопления липидов , неонатальный гемохроматоз и тотальный парентеральный холестаз . [ 25 ]
Уход
[ редактировать ]Большинству (>95%) детей с билиарной атрезией проводится операция, направленная на сохранение и спасение собственной печени, восстановление оттока желчи и снижение уровня желтухи. Это известно как процедура Касаи (в честь Морио Касаи , японского хирурга, который первым разработал эту технику) или гепатопортоэнтеростомия . Хотя эта процедура не считается лечебной, она может облегчить желтуху и остановить фиброз печени, обеспечивая нормальный рост и развитие. Опубликованные серии из Японии, Северной Америки и Великобритании показывают, что уровень билирубина упадет до нормальных значений примерно у 50-55% младенцев, что позволит 40-50% сохранить собственную печень до достижения возраста 5 и 10 лет (и вне). Трансплантация печени является вариантом для тех детей, у которых функция печени и симптомы не реагируют на операцию Касаи. [ нужна ссылка ]
Недавние крупномасштабные исследования Davenport et al. ( Annals of Surgery , 2008) показывают, что возраст пациента не является абсолютным клиническим фактором, влияющим на прогноз . Влияние возраста различается в зависимости от этиологии заболевания, т. е. от того, является ли билиарная атрезия изолированной, кистозной (КБА) или сопровождается пороком развития селезенки (БАСМ). [ нужна ссылка ]
Широко признано, что лечение кортикостероидами после операции Касаи, с холеретиками и антибиотиками или без них , оказывает благотворное влияние на послеоперационный отток желчи и может устранить желтуху, но дозировка и продолжительность идеального стероидного протокола являются спорными. Более того, во многих ретроспективных продольных исследованиях наблюдалось, что лечение кортикостероидами, по-видимому, не продлевает выживаемость нативной печени или выживаемость без трансплантации. [ нужна ссылка ]
Эпидемиология
[ редактировать ]Билиарная атрезия, по-видимому, поражает женщин несколько чаще, чем мужчин, а азиатов и афроамериканцев чаще, чем европеоидов. Обычно только один ребенок в паре близнецов или в одной семье страдает этим заболеванием. Кажется, нет никакой связи с лекарствами или прививками, проводимыми непосредственно до или во время беременности. Диабет во время беременности, особенно в первом триместре, по-видимому, предрасполагает к ряду различных врожденных аномалий у ребенка, таких как агенезия крестца, транспозиция магистральных сосудов и синдромальная форма атрезии желчных путей. [ 26 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Шардо, Кристоф (2006). «Билиарная атрезия» . Сиротский журнал редких заболеваний . 1:28 . дои : 10.1186/1750-1172-1-28 . ПМЦ 1560371 . ПМИД 16872500 .
- ^ Сучи, Фредерик Дж. (2015). «Анатомия, гистология, эмбриология, аномалии развития и педиатрические заболевания желчевыводящих путей» . В Фельдмане, Марк; Фридман, Лоуренс С.; Брандт, Лоуренс Дж. (ред.). Желудочно-кишечные заболевания и заболевания печени Слейзенгера и Фордтрана: патофизиология, диагностика, лечение (10-е изд.). Elsevier Науки о здоровье. стр. 1055–77. ISBN 978-1-4557-4989-8 .
- ^ Маккирнан, Патрик Дж; Бейкер, Аластер Дж; Келли, Дейдра А. (2000). «Частота и исход билиарной атрезии в Великобритании и Ирландии». Ланцет . 355 (9197): 25–9. дои : 10.1016/S0140-6736(99)03492-3 . ПМИД 10615887 . S2CID 25981400 .
- ^ Хартли, Джейн Л; Давенпорт, Марк; Келли, Дейдра А. (2009). «Билиарная атрезия». Ланцет . 374 (9702): 1704–13. дои : 10.1016/S0140-6736(09)60946-6 . ПМИД 19914515 . S2CID 24191796 .
- ^ Котб, Магд А.; Котб, Ахмед (март 2015 г.). «Внепеченочная билиарная атрезия - это холангиопатия, индуцированная афлатоксином, у младенцев с нулевым генотипом GSTM1 с нарушенным генотипом P53 и GSTPi у матерей, гетерозиготных по полиморфизму GSTM1: контроль повреждения опосредован эластазой нейтрофилов и активированными CD14+ моноцитами: болезнь Котб» (PDF) . Медицинский журнал Каирского университета . 83 (2): 137–145.
- ^ Берауэр, Джон-Пол; Мезина Аня И.; Оку, Дэвид Т.; Сабо, Анико; Музный, Донна М.; Гиббс, Ричард А.; Хегде, Мадхури Р.; Чопра, Панкадж; Катлер, Дэвид Дж.; Перлмуттер, Дэвид Х.; Булл, Лаура Н.; Томпсон, Ричард Дж.; Лумс, Кэтлин М.; Спиннер, Нэнси Б.; Раджагопалан, Рамакришнан; Гутери, Стивен Л.; Мур, Барри; Янделл, Марк; Харпават, Санджив; Маги, Джон К.; Камат, Бинита М.; Моллестон, Жан П.; Безерра, Хорхе А.; Мюррей, Карен Ф.; Алонсо, Эстелла М.; Розенталь, Филип; Сквайрс, Роберт Х.; Ван, Каспер С.; Файнголд, Милтон Дж.; Руссо, Пьер; Шеркер, Аверелл Х.; Сокол, Рональд Дж.; Карпен, Сол Дж. (сентябрь 2019 г.). «Идентификация вариантов гена поликистозной болезни почек 1 как 1 у детей с синдромом порока развития селезенки билиарной атрезии» . Гепатология . 70 (3): 899–910. дои : 10.1002/hep.30515 . ПМК 6642859 . ПМИД 30664273 .
- ^ Мак, Кара (2007). «Патогенез билиарной атрезии: доказательства вирус-индуцированного аутоиммунного заболевания» . Семинары по заболеваниям печени . 27 (3): 233–42. дои : 10.1055/s-2007-985068 . ПМЦ 3796656 . ПМИД 17682970 .
- ^ Ку, Кён А.; Лорент, Кристин; Гонг, Вэйлун; Виндзор, Питер; Уиттакер, Стивен Дж.; Пак, Майкл; Уэллс, Ребекка Г.; Портер, Джон Р. (17 августа 2015 г.). «Билиатрезон, реактивный природный токсин из Dysphania glomulifera и D.littoralis: открытие токсичного фрагмента 1,2-диарил-2-пропенона» . Химические исследования в токсикологии . 28 (8): 1519–1521. doi : 10.1021/acs.chemrestox.5b00227 . ПМЦ 4755499 . ПМИД 26175131 .
- ^ Суперина, Риккардо (декабрь 2017 г.). «Билиарная атрезия и трансплантация печени: результаты и мысли по первичной трансплантации печени у избранных пациентов». Международная детская хирургия . 33 (12): 1297–1304. дои : 10.1007/s00383-017-4174-4 . ПМИД 29030698 . S2CID 23189323 .
- ^ Лиен, Тянь-Хау; Чанг, пожарный ; Ву, Цзя-Фэн; Чен, Хьюи-Линг; Ли, Хун-Чанг; Чен, Ань-Чи; Тяо, Мао-Мэн; Ву, Цзи-Чунг; Ян, Яо-Джонг; Лин, Чие-Чунг; Лай, Мин-Вэй; Сюй, Хун-Юань; Да, Йен-Сюань (2011). «Влияние программы скрининга цветных карт стула младенцев на 5-летний исход атрезии желчных путей на Тайване» . Гепатология . 53 (1): 202–8. дои : 10.1002/hep.24023 . ПМИД 21140377 . S2CID 13397641 .
- ^ Чен С., Ли П., Ван Й., Инь Й., де Рюитер П.Е., Верстеген М.М., Пеппеленбош член парламента, ван дер Лаан Л.Дж., Пан К. (август 2020 г.). «Ротавирусная инфекция и цитопатогенез в органоидах желчевыводящих путей человека потенциально повторяют развитие билиарной атрезии» . мБио . 11 (4): e01968-20. дои : 10.1128/mBio.01968-20 . ПМЦ 7448284 . ПМИД 32843549 .
- ^ Махджуб, Фатима; Шахсия, Реза; Ардалан, Фарид; Ираванлоо, Гуити; Сани, Мехри; Зарей, Абдулмаджид; Монаджемзаде, Мэри; Фарахманд, Фатима; Мамиши, Сетаре (2008). «Обнаружение вируса Эпштейна-Барра путем хромогенной гибридизации in situ в случаях внепеченочной билиарной атрезии» . Диагностическая патология . 3 (1): 19. дои : 10.1186/1746-1596-3-19 . ПМК 2424033 . ПМИД 18442403 .
- ^ Амер, ОТ; Абд Эль-Рахма, штат ХА; Шериф, LM; Хусейн, ХФ; Зейд, А.Ф.; Абд Эль-Азиз, AM (2004). «Роль некоторых вирусных инфекций в неонатальном холестазе». Египетский журнал иммунологии . 11 (2): 149–55. ПМИД 16734127 .
- ^ Вэнь, Цзе, Ван, Цзюнь; Пань, Чжоу, Инь; Чэнь, Инвэй; Ван, Ян; Чжоу, Сяохуэй; Чжэнхун; Цай, Вэй (февраль 2015 г.). вызывают аутоиммунные и воспалительные реакции в эпителии желчных протоков у новорожденных мышей с истощением регуляторных Т-клеток» Лабораторное исследование «Низкие дозы ЦМВ 95 (2): 180–192 . . 10.1038 labinvest.2014.148 PMID 25531565 S2CID 23795950 / .
- ^ Сайто, Такеши; Мацунага, Тадаши; Огава, Это, Такао; Кавамура, Кендзи; Онума, Наоми; «Отсутствие доказательств наличия реовируса». инфекция в тканях пациентов с билиарной атрезией и врожденным расширением желчных протоков». Журнал гепатологии . 40 (2): 203–211. doi : 10.1016/j.jhep.2003.10.025 . PMID 14739089 .
- ^ Цуй, Шуан; Лейва–Вега, Мелисса; Цай, Эллен А.; Оклер, Стивен Ф.; Глесснер, Джозеф Т.; Хаконарсон, Хакон; Девото, Марселла; Хабер, Барбара А.; Спиннер, Нэнси Б.; Мэтьюз, Рэндольф П. (2013). «Свидетельства человека и рыбок данио о том, что GPC1 является геном предрасположенности к билиарной атрезии» . Гастроэнтерология . 144 (5): 1107–1115.e3. дои : 10.1053/j.gastro.2013.01.022 . ПМЦ 3736559 . ПМИД 23336978 .
- ^ Jump up to: а б Котб, Магд А. (март 2015 г.). «Афлатоксины у младенцев с внепеченочной билиарной атрезией» (PDF) . Медицинский журнал Каирского университета . 83 (1): 207–210.
- ^ Вайсбур-Зинман, Орит; Ко, Хонг; Цай, Шеннон; Лаврут, Пьер-Мари; Черт, Кристина; Чжао, Сяо; Пак, Майкл; Кейв, Джефф; Хоуз, Марк; Ку, Кён А.; Портер, Джон Р.; Уэллс, Ребекка Г. (2016). «Токсин билиатрезон вызывает повреждение внепеченочных холангиоцитов мышей и фиброз за счет снижения уровня глутатиона и SOX17» . Гепатология . 64 (3): 880–93. дои : 10.1002/hep.28599 . ПМЦ 4992464 . ПМИД 27081925 .
- ^ Патман, Джиллиан (2015). «Желчевыводящие пути: недавно выявленный билиатрезон вызывает атрезию желчных путей». Обзоры природы Гастроэнтерология и гепатология . 12 (7): 369. doi : 10.1038/nrgastro.2015.91 . ПМИД 26008130 . S2CID 205488639 .
- ^ Давенпорт, М; Сэвидж, М; Моват, АП; Ховард, скорая помощь (июнь 1993 г.). «Синдром билиарной атрезии селезенки: этиологическая и прогностическая подгруппа». Операция . 113 (6): 662–8. ПМИД 8506525 .
- ^ Нио, Масаки; Вада, Мотоши; Сасаки, Хидеюки; Танака, Хирому; Ватанабэ, Томохико (2015). «Отдаленные результаты билиарной атрезии с пороком развития селезенки». Журнал детской хирургии . 50 (12): 2124–7. дои : 10.1016/j.jpedsurg.2015.08.040 . ПМИД 26613836 .
- ^ Котб, Магд А. (март 2015 г.). «Полиморфизм глутатион S-трансферазы M1 при внепеченочной билиарной атрезии» (PDF) . Медицинский журнал Каирского университета . 83 (2): 109–112.
- ^ Котб, Магд А. (сентябрь 2014 г.). «Повреждение, опосредованное нуэтрофил-эластазой, у младенцев с внепеченочной билиарной атрезией: проспективное когортное исследование» (PDF) . Медицинский журнал Каирского университета . 82 (2): 233–237.
- ^ Котб, Магд А. (март 2015 г.). «Доказательства нарушения р53 и глутатион S-трансферазы Pi при внепеченочной билиарной атрезии в связи с нейтрофильной эластазой» (PDF) . Медицинский журнал Каирского университета . 83 (1): 201–205.
- ^ Детская билиарная атрезия ~ дифференциал в eMedicine
- ^ Давенпорт, Марк; Тиззард, Сара А.; Андерхилл, Джеймс; Миели-Вергани, Джорджина; Портманн, Бернард; Хаджич, Недим (сентябрь 2006 г.). «Синдром билиарной атрезии селезенки: 28-летнее одноцентровое ретроспективное исследование». Журнал педиатрии . 149 (3): 393–400. дои : 10.1016/j.jpeds.2006.05.030 . ПМИД 16939755 .
Дальнейшее чтение
[ редактировать ]- Бхатнагар, В.; Кумар, Арун; Гупта, АК (2005). «Киста холедоха, связанная с атрезией внепеченочных желчных протоков» . Журнал Индийской ассоциации детских хирургов . 10 (1): 48–9. дои : 10.4103/0971-9261.16077 . hdl : 1807/6199 .