Терапевтический индекс

Терапевтический индекс ( TI ; также называемый терапевтическим соотношением ) является количественным показателем относительной безопасности лекарственного средства. Это сравнение количества терапевтического агента, вызывающего токсичность, с количеством, вызывающим терапевтический эффект . ^{[ 1 ]} Соответствующие термины «терапевтическое окно» или «окно безопасности» относятся к диапазону доз, оптимизированных между эффективностью и токсичностью, позволяющих достичь наибольшего терапевтического эффекта, не приводя к неприемлемым побочным эффектам или токсичности.

Классически для клинических показаний к одобренному препарату TI относится к отношению дозы препарата , которая вызывает побочные эффекты при частоте/тяжести, несовместимой с целевым показанием (например, токсическая доза у 50% субъектов, TD ₅₀ ), к доза, которая приводит к желаемому фармакологическому эффекту (например, эффективная доза у 50% субъектов, ED ₅₀ ). Напротив, при разработке лекарств TI рассчитывается на основе уровней воздействия в плазме . ^{[ 2 ]}

На заре фармацевтической токсикологии TI часто определяли у животных как смертельную дозу лекарства для 50% населения ( LD ₅₀ ), деленную на минимальную эффективную дозу для 50% населения (ED ₅₀ ). В современных условиях используются более сложные конечные точки токсичности.

Тяжелая токсичность многих лекарств для человека возникает при сублетальных дозах, которые ограничивают их максимальную дозу. Предпочтителен более высокий терапевтический индекс, основанный на безопасности, а не более низкий; человеку придется принять гораздо более высокую дозу лекарства, чтобы достичь летального порога, чем доза, принятая для того, чтобы вызвать терапевтический эффект лекарства. Однако более низкий терапевтический индекс, основанный на эффективности, предпочтителен вместо более высокого; человеку придется принять более высокую дозу лекарства, чтобы достичь порога токсичности, чем доза, принятая для того, чтобы вызвать терапевтический эффект лекарства.

Как правило, дозировка лекарственного средства или другого терапевтического агента с узким терапевтическим диапазоном (т.е. имеющего небольшую разницу между токсическими и терапевтическими дозами) может корректироваться в соответствии с измерениями его уровня в крови у человека, принимающего его. Этого можно достичь с помощью протоколов терапевтического лекарственного мониторинга (TDM). TDM рекомендуется использовать при лечении психических расстройств литием из-за его узкого терапевтического диапазона. ^{[ 3 ]}

Срок	Полная форма	Определение
ЭД	Эффективная доза	доза , или концентрация лекарственного средства вызывающая биологическую реакцию. ^{[ 4 ]}^{[ 5 ]}
ТД	Токсичная доза	доза, при которой токсичность возникает в 50% случаев.
ЛД	Смертельная доза	доза, при которой смерть наступает в 50% случаев. ^{[ 6 ]}^: 73^{[ 7 ]}^{[ 8 ]}
ИЗ	Терапевтический индекс	количественное измерение относительной безопасности лекарственного средства путем сравнения количества терапевтического агента, вызывающего токсичность, с количеством, вызывающим терапевтический эффект. ^{[ 9 ]}

Типы

В зависимости от эффективности и безопасности препаратов различают два типа терапевтического индекса:

Терапевтический индекс безопасности, основанный на безопасности

$TI_{\text{safety}}={\frac {LD_{50}}{ED_{50}}}$

ЛД ₅₀ должна быть как можно выше, чтобы снизить риск летальных последствий (часто приводящих к смерти) и расширить терапевтическое окно. В приведенной выше формуле _{ЛД 50} в числителе взято _{ЭД 50} , а в знаменателе – _{, поскольку чем выше ЛД 50} и меньше ЭД ₅₀ , тем выше $TI_{\text{efficacy}}$ , тем выше разница между ED ₅₀ и LD ₅₀ . Следовательно, более высокий терапевтический индекс безопасности указывает на большее терапевтическое окно.

Терапевтический индекс, основанный на эффективности

$TI_{\text{efficacy}}={\frac {ED_{50}}{TD_{50}}}$

ED ₅₀ должна быть как можно ниже для более быстрого ответа на лекарство и расширения терапевтического окна, тогда как TD ₅₀ должна быть как можно выше, чтобы снизить риск токсического воздействия лекарств. В приведенной выше формуле ED ₅₀ взят в числителе, а TD ₅₀ – в знаменателе, поскольку чем меньше ED ₅₀ и чем выше TD ₅₀ , тем ниже $TI_{\text{efficacy}}$ , тем выше разница между ED ₅₀ и TD ₅₀ . Следовательно, более низкий терапевтический индекс, основанный на эффективности, указывает на большее терапевтическое окно.

Защитный индекс

Подобно терапевтическому индексу, основанному на безопасности, индекс защиты использует TD ₅₀ (среднюю токсическую дозу) вместо LD ₅₀ .

${\text{Protective index}}={\frac {TD_{50}}{ED_{50}}}={\frac {1}{TI_{\text{efficacy}}}}$

Для многих веществ токсичность может проявляться на уровнях, намного ниже летальных (которые вызывают смерть), и, таким образом, если токсичность правильно указана, индекс защиты часто более информативен относительно относительной безопасности вещества. Тем не менее, терапевтический индекс безопасности ( ${TI_{\text{safety}}}$ ) по-прежнему полезен, поскольку его можно рассматривать как верхнюю границу защитного индекса, а первый также имеет преимущества объективности и простоты понимания.

Поскольку индекс защиты (PI) рассчитывается как TD _50, разделенный на ED ₅₀ , математически можно выразить это:

TI_{\text{efficacy}}={\frac {1}{\text{Protective index}}}

это означает, что $TI_{\text{efficacy}}$ является обратной величиной защитного индекса.

Все вышеперечисленные виды терапевтического индекса могут использоваться как в доклинических, так и в клинических исследованиях .

Разработка лекарств

Низкий терапевтический индекс, основанный на эффективности ( $TI_{\text{efficacy}}$ ) и высокий безопасный терапевтический индекс ( $TI_{\text{safety}}$ ) предпочтительнее, чтобы лекарство имело благоприятный профиль эффективности по сравнению с безопасностью. На ранней стадии открытия/разработки клинический ТИ кандидата в лекарство неизвестен. Однако понимание предварительного TI кандидата на лекарственное средство имеет первостепенное значение как можно раньше, поскольку TI является важным индикатором вероятности успешной разработки. Выявление кандидатов на лекарства с потенциально неоптимальным TI на самой ранней стадии помогает инициировать смягчение последствий или потенциально перераспределить ресурсы.

TI — это количественная связь между фармакологической эффективностью и токсикологической безопасностью лекарственного средства без учета природы самих фармакологических или токсикологических конечных точек. Однако, чтобы превратить рассчитанный TI во что-то полезное, необходимо учитывать природу и ограничения фармакологических и/или токсикологических конечных точек. В зависимости от предполагаемого клинического показания, связанных с ним неудовлетворенных медицинских потребностей и/или конкурентной ситуации, больший или меньший вес может быть придан либо безопасности, либо эффективности лекарственного средства-кандидата, чтобы создать хорошо сбалансированный профиль эффективности и безопасности для конкретных показаний. .

В целом фармакологические и токсикологические эффекты обусловлены воздействием лекарственного препарата на данную ткань (т.е. концентрацией лекарственного средства с течением времени), а не дозой. Например, при одной и той же дозе может наблюдаться выраженная индивидуальная вариабельность воздействия из-за полиморфизма метаболизма, DDI или различий в массе тела или факторов окружающей среды. Эти соображения подчеркивают важность использования воздействия вместо дозы для расчета TI. Чтобы учесть задержку между воздействием и токсичностью, TI для токсичности, возникающей после введения нескольких доз, следует рассчитывать, используя воздействие препарата в равновесном состоянии, а не после введения однократной дозы.

В обзоре, опубликованном Мюллером и Милтоном в журнале Nature Reviews Drug Discovery, критически обсуждается определение и интерпретация TI в условиях трансляционной разработки лекарств как для малых молекул, так и для биотерапевтических препаратов. ^{[ 2 ]}

Диапазон терапевтических показателей

Терапевтический индекс широко варьируется среди веществ, даже внутри одной родственной группы.

Например, опиоидное обезболивающее ремифентанил очень снисходительно, его терапевтический индекс составляет 33 000:1, в то время как Диазепам , бензодиазепиновое седативно-снотворное средство и релаксант скелетных мышц , имеет менее снисходительный терапевтический индекс 100:1. ^{[ 10 ]} Морфин еще менее эффективен с терапевтическим индексом 70.

Менее безопасны кокаин ( стимулятор и местный анестетик ) и этанол (в просторечии «спирт» в алкогольных напитках , широко доступное седативное средство, потребляемое во всем мире): терапевтические индексы этих веществ составляют 15:1 и 10:1 соответственно. ^{[ 11 ]} Парацетамол , также известный под торговым названием Тайленол , также имеет терапевтический индекс 10. ^{[ 12 ]}

Еще менее безопасны такие лекарства, как дигоксин , сердечный гликозид ; его терапевтический индекс составляет примерно 2:1. ^{[ 13 ]}

Другие примеры лекарств с узким терапевтическим диапазоном, которые могут потребовать мониторинга лекарственного средства как для достижения терапевтических уровней, так и для минимизации токсичности, включают димеркапрол , теофиллин , варфарин и карбонат лития .

Некоторые антибиотики и противогрибковые препараты требуют мониторинга, чтобы сбалансировать эффективность и минимизировать побочные эффекты , в том числе гентамицин , ванкомицин , амфотерицин B (именно по этой причине его прозвали «амфотеррорным») и полимиксин B.

Лучевая терапия рака

Лучевая терапия направлена на уменьшение опухолей и уничтожение раковых клеток с использованием высокой энергии. Энергия возникает из рентгеновских лучей , гамма-лучей или заряженных или тяжелых частиц. Терапевтическое соотношение при лучевой терапии при лечении рака определяется максимальной дозой облучения, убивающей раковые клетки, и минимальной дозой облучения, вызывающей острую или позднюю заболеваемость клеток нормальных тканей. ^{[ 14 ]} Оба этих параметра имеют сигмоидальную кривую «доза-реакция» . Таким образом, благоприятный результат в зависимости от дозы для опухолевой ткани выше, чем для нормальной ткани для той же дозы, а это означает, что лечение эффективно в отношении опухолей и не вызывает серьезных заболеваний для нормальной ткани. И наоборот, перекрывающаяся реакция двух тканей с высокой вероятностью может привести к серьезным заболеваниям нормальных тканей и неэффективному лечению опухолей. Механизм лучевой терапии подразделяется на прямое и непрямое облучение. Как прямое, так и непрямое облучение вызывает мутацию ДНК или хромосомную перестройку в процессе ее восстановления. ДНК Прямое излучение создает свободный радикал в результате выброса энергии излучения, который повреждает ДНК. Косвенное излучение происходит в результате радиолиза воды с образованием свободного гидроксильного радикала , гидроксония и электрона. Гидроксильный радикал переносит свой радикал на ДНК. Или вместе с гидроксонием и электроном свободный гидроксильный радикал может повредить базовый участок ДНК. ^{[ 15 ]}

Раковые клетки вызывают дисбаланс сигналов в клеточном цикле . Было обнаружено, что арест G1 и G2/M является основными контрольными точками при облучении клеток человека. Арест G1 задерживает механизм репарации до синтеза ДНК в S-фазе и митоза в M-фазе, что позволяет предположить, что это ключевой контрольный момент для выживания клеток. Арест G2/M происходит, когда клеткам необходимо восстановиться после S-фазы, но до вступления в митоз. Известно, что S-фаза наиболее устойчива к радиации, а М-фаза наиболее чувствительна к радиации. p53 , белок-супрессор опухоли, который играет роль в остановке G1 и G2/M, позволил понять клеточный цикл с помощью радиации. Например, облучение клеток миелолейкоза приводит к увеличению р53 и снижению уровня синтеза ДНК. Пациенты с атаксией телеангиэктазии задержки имеют повышенную чувствительность к радиации вследствие задержки накопления р53. ^{[ 16 ]} В этом случае клетки способны размножаться без восстановления своей ДНК, что делает их склонными к заболеванию раком. Большинство клеток находятся в фазах G1 и S. Облучение в фазе G2 показало повышенную радиочувствительность, и поэтому остановка G1 стала основным направлением терапевтического лечения. Облучение ткани вызывает ответ как в облученных, так и в необлученных клетках. Было обнаружено, что даже клетки, удаленные от облученных клеток на расстояние до 50–75 диаметров клеток, проявляют фенотип повышенной генетической нестабильности, такой как микронуклеация. ^{[ 17 ]} Это предполагает влияние на межклеточную коммуникацию, такое как паракринная и юкстакринная передача сигналов . Нормальные клетки не теряют механизм восстановления ДНК , тогда как раковые клетки часто теряют его во время лучевой терапии. Однако высокоэнергетическое излучение может подавлять способность поврежденных нормальных клеток к восстановлению, что приводит к дополнительному риску канцерогенеза . Это предполагает значительный риск, связанный с лучевой терапией. Таким образом, желательно улучшить терапевтическое соотношение во время лучевой терапии. При использовании IG-IMRT протоны и тяжелые ионы, вероятно, минимизируют дозу, воздействующую на нормальные ткани, за счет изменения фракционирования. Молекулярное воздействие на путь репарации ДНК может привести к радиосенсибилизации или радиозащите. Примерами являются прямые и непрямые ингибиторы двухцепочечных разрывов ДНК . Прямые ингибиторы нацелены на белки ( семейство PARP ) и киназы (ATM, DNA-PKC), которые участвуют в репарации ДНК. Непрямые ингибиторы нацелены на сигнальные белки опухолевых клеток, такие как EGFR и фактор роста инсулина . ^{[ 14 ]}

На эффективный терапевтический индекс можно влиять путем нацеливания , при котором терапевтический агент концентрируется в желаемой области действия. Например, при лучевой терапии раковых опухолей формирование луча излучения точно по профилю опухоли в «виде луча» может увеличить доставляемую дозу без увеличения токсических эффектов, хотя такое формирование может не изменить терапевтический индекс. Аналогичным образом, химиотерапия или лучевая терапия с использованием инфузионных или инъекционных агентов может быть сделана более эффективной путем присоединения агента к онкофильному веществу, как при радионуклидной терапии пептидных рецепторов при нейроэндокринных опухолях , а также при химиоэмболизации или терапии радиоактивными микросферами при опухолях и метастазах печени. Это концентрирует агент в целевых тканях и снижает его концентрацию в других, повышая эффективность и снижая токсичность.

Коэффициент безопасности

термин «коэффициент безопасности» Иногда используется , особенно когда речь идет о психоактивных препаратах, используемых в нетерапевтических целях, например, в рекреационных целях. ^{[ 11 ]} В таких случаях эффективная доза представляет собой количество и частоту, вызывающие желаемый эффект, который может варьироваться и может быть больше или меньше терапевтически эффективной дозы.

Определенный коэффициент безопасности , также называемый запасом безопасности (MOS) , представляет собой отношение смертельной дозы для 1% населения к эффективной дозе для 99% населения (LD ₁ /ED ₉₉ ). ^{[ 18 ]} Это лучший индекс безопасности, чем LD _50, для материалов, которые оказывают как желательные, так и нежелательные эффекты, поскольку он учитывает концы спектра, где дозы могут быть необходимы для получения ответа у одного человека, но при той же дозе могут быть смертелен в другом.

{\text{Certain safety factor}}=\mathrm {\frac {LD_{1}}{ED_{99}}}

Синергетический эффект

Терапевтический индекс не учитывает взаимодействие лекарств или синергетические эффекты. Например, риск, связанный с бензодиазепинами, значительно увеличивается при их приеме с алкоголем, опиатами или стимуляторами по сравнению с их приемом отдельно. ^{[ нужна медицинская ссылка ]} Терапевтический индекс также не учитывает легкость или сложность достижения токсической или смертельной дозы. Это больше важно для потребителей рекреационных наркотиков, поскольку чистота может сильно варьироваться.

Терапевтическое окно

Терапевтическое окно (или фармацевтическое окно) лекарства — это диапазон дозировок лекарства, при которых можно эффективно лечить заболевание, не оказывая токсических эффектов. ^{[ 19 ]} Лекарства с небольшим терапевтическим окном следует назначать осторожно и под контролем, часто измеряя концентрацию препарата в крови, чтобы избежать вреда. Лекарства с узким терапевтическим окном включают теофиллин , дигоксин , литий и варфарин .

Оптимальная биологическая доза

Оптимальная биологическая доза (ОБД) – это количество лекарственного средства, которое наиболее эффективно даст желаемый эффект, оставаясь при этом в диапазоне приемлемой токсичности.

Максимально переносимая доза

Максимально переносимая доза (МПД) относится к самой высокой дозе радиологического или фармакологического лечения, которая приведет к желаемому эффекту без неприемлемой токсичности . ^{[ 20 ]}^{[ 21 ]} Целью применения MTD является определение того, может ли долговременное воздействие химического вещества привести к неприемлемым неблагоприятным последствиям для здоровья населения, когда уровень воздействия недостаточен, чтобы вызвать преждевременную смертность из-за краткосрочных токсических эффектов . Максимальная доза используется, а не более низкая, чтобы уменьшить количество испытуемых (и, среди прочего, стоимость тестирования), чтобы обнаружить эффект, который может возникнуть лишь изредка. Этот тип анализа также используется для установления допусков по остаткам химических веществ в пищевых продуктах. также проводятся исследования максимально переносимых доз В ходе клинических испытаний .

MTD является важным аспектом профиля препарата. Все современные системы здравоохранения диктуют максимальную безопасную дозу для каждого лекарства и, как правило, имеют многочисленные гарантии (например, страховые ограничения на количество и установленные правительством ограничения на максимальное количество/сроки), чтобы предотвратить назначение и отпуск количеств, превышающих самую высокую дозировку, которая была назначена. продемонстрирована безопасность для представителей общей популяции пациентов.

Пациенты часто не могут переносить теоретическую МПД препарата из-за возникновения побочных эффектов, которые не являются врожденным проявлением токсичности (не считаются серьезно угрожающими здоровью пациента), но причиняют пациенту достаточный дискомфорт и/или дискомфорт, приводящий к при несоблюдении лечения. Такие примеры включают эмоциональное «притупление» при приеме антидепрессантов, зуд при приеме опиатов и нечеткость зрения при приеме антихолинергических препаратов .

См. также

Титрование лекарства – процесс подбора правильной дозы лекарства.
Эффективная доза
ЕС50
IC50
ЛД50
Гормезис

Ссылки

^ Тревор А., Кацунг Б., Мастерс С., Кнуйдеринг-Холл М. (2013). «Глава 2: Фармакодинамика». Фармакологическая экспертиза и обзор совета (10-е изд.). Нью-Йорк: McGraw-Hill Medical. п. 17. ISBN 978-0-07-178924-0 . Терапевтический индекс представляет собой отношение TD ₅₀ (или LD ₅₀ ) к ED ₅₀ , определенное по количественным кривым «доза-реакция».
^ Перейти обратно: ^а ^б Мюллер П.Ю., Милтон Миннесота (октябрь 2012 г.). «Определение и интерпретация терапевтического индекса при разработке лекарств». Обзоры природы. Открытие наркотиков . 11 (10): 751–61. дои : 10.1038/nrd3801 . ПМИД 22935759 . S2CID 29777090 .
^ Ратанаджамит С, Сурапан С, Доанггерн Т, Ваенвайсарт В, Суванчавалит Л, Сувансири С, Джантасаро С, Янате I (ноябрь 2006 г.). «Приемлемость терапевтического мониторинга препаратов лития». Журнал Медицинской ассоциации Таиланда = Chotmaihet Thangphaet . 89 (11): 1954–60. ПМИД 17205880 .
^ Фийон, Т.Г. (май 1995 г.). «Оценка минимальной терапевтически эффективной дозы соединения посредством регрессионного моделирования и процентильной оценки» . Статистика в медицине . 14 (9–10): 925–932, обсуждение 933. doi : 10.1002/sim.4780140911 . ISSN 0277-6715 . ПМИД 7569511 .
^ Улица, Фарнам (13 февраля 2014 г.). «Минимальная эффективная доза: почему меньше значит больше» . Фарнам-стрит . Проверено 23 мая 2023 г.
^ Гудман, Луи С. (2011). Брантон, Лоуренс Л.; Чабнер, Брюс; Ноллманн, Бьёрн К. (ред.). Фармакологические основы терапии Гудмана и Гилмана (12-е изд.). Нью-Йорк: МакГроу-Хилл. ISBN 9780071624428 .
^ «ИЮПАК – медианная летальная доза (М03810)» . goldbook.iupac.org . Международный союз теоретической и прикладной химии (ИЮПАК). дои : 10.1351/goldbook.M03810 . Проверено 25 июля 2024 г.
^ «CCOHS: Что такое LD₅₀ и LC₅₀?» . www.ccohs.ca . Канадский центр гигиены и безопасности труда. 10 мая 2024 г. Проверено 25 июля 2024 г.
^ Тревор А., Кацунг Б., Мастерс С., Кнуйдеринг-Холл М. (2013). «Глава 2: Фармакодинамика». Фармакологическая экспертиза и обзор совета (10-е изд.). Нью-Йорк: McGraw-Hill Medical. п. 17. ISBN 978-0-07-178924-0 . Терапевтический индекс представляет собой отношение TD ₅₀ (или LD ₅₀ ) к ED ₅₀ , определенное по количественным кривым «доза-реакция».
^ Стэнли TH (январь 2000 г.). «Анестезия XXI века» . Слушания . 13 (1): 7–10. дои : 10.1080/08998280.2000.11927635 . ПМК 1312206 . ПМИД 16389318 .
^ Перейти обратно: ^а ^б Гейбл Р.С. (июнь 2004 г.). «Сравнение острой летальной токсичности психоактивных веществ, которыми часто злоупотребляют» (PDF) . Зависимость . 99 (6): 686–96. дои : 10.1111/j.1360-0443.2004.00744.x . ПМИД 15139867 .
^ Бертолини А., Феррари А. и др. (2006). «Парацетамол: новые перспективы старого лекарства» . Обзоры препаратов для ЦНС . 12 (3–4): 250–275. дои : 10.1111/j.1527-3458.2006.00250.x . ПМК 6506194 . ПМИД 17227290 . Том. 12, № 3–4, стр. 250–275.
^ Беккер Д.Е. (весна 2007 г.). «Медикаментозная терапия в стоматологической практике: общие принципы. Часть 2 – фармакодинамические соображения» . Прогресс анестезии . 54 (1): 19–23, викторина 24–25. doi : 10.2344/0003-3006(2007)54[19:DTIDPG]2.0.CO;2 . ПМЦ 1821133 . ПМИД 17352523 .
^ Перейти обратно: ^а ^б Томс Дж., Бристоу Р.Г. (октябрь 2010 г.). «Нацеленное восстановление ДНК и лучевая терапия: акцент на терапевтическом соотношении». Семинары по радиационной онкологии . 20 (4): 217–22. дои : 10.1016/j.semradonc.2010.06.003 . ПМИД 20832013 .
^ Ёкоя А., Шиказоно Н., Фуджи К., Урусибара А., Акамацу К., Ватанабэ Р. (01.10.2008). «Повреждение ДНК, вызванное прямым воздействием радиации». Радиационная физика и химия . Международный симпозиум по взаимодействию заряженных частиц и фотонов с веществом – ASR 2007. 77 (10–12): 1280–85. Бибкод : 2008RaPC...77.1280Y . doi : 10.1016/j.radphyschem.2008.05.021 .
^ «Атаксия телеангиэктазия» . Национальный институт рака . Проверено 11 апреля 2016 г.
^ Сориани Р.Р., Сатоми Л.К., Пинто Т.д. (1 июля 2005 г.). «Влияние ионизирующей радиации на гинкго и гуарану». Радиационная физика и химия . 73 (4): 239–42. doi : 10.1016/j.radphyschem.2005.01.003 .
^ «Часто задаваемые вопросы: доктор Дамай» . Проверено 4 октября 2015 г.
^ Ранг Х и др. (2015). «Фармакокинетика». Фармакология Ранг и Дейла (8-е изд.). Черчилль Ливингстон. п. 125. ИСБН 978-0-7020-5362-7 .
^ «максимально переносимая доза» . Словарь терминов, посвященных раку . Национальный институт рака . Проверено 26 июля 2010 г.
^ В этой статье использованы общедоступные материалы из Джаспер Вомах. Отчет для Конгресса: Сельское хозяйство: Глоссарий терминов, программ и законов, издание 2005 г. (PDF) . Исследовательская служба Конгресса .

[1] Тревор А., Кацунг Б., Мастерс С., Кнуйдеринг-Холл М. (2013). «Глава 2: Фармакодинамика». Фармакологическая экспертиза и обзор совета (10-е изд.). Нью-Йорк: McGraw-Hill Medical. п. 17. ISBN 978-0-07-178924-0 . Терапевтический индекс представляет собой отношение TD ₅₀ (или LD ₅₀ ) к ED ₅₀ , определенное по количественным кривым «доза-реакция».

[muller-Milton2012-2] Перейти обратно: ^а ^б Мюллер П.Ю., Милтон Миннесота (октябрь 2012 г.). «Определение и интерпретация терапевтического индекса при разработке лекарств». Обзоры природы. Открытие наркотиков . 11 (10): 751–61. дои : 10.1038/nrd3801 . ПМИД 22935759 . S2CID 29777090 .

[3] Ратанаджамит С, Сурапан С, Доанггерн Т, Ваенвайсарт В, Суванчавалит Л, Сувансири С, Джантасаро С, Янате I (ноябрь 2006 г.). «Приемлемость терапевтического мониторинга препаратов лития». Журнал Медицинской ассоциации Таиланда = Chotmaihet Thangphaet . 89 (11): 1954–60. ПМИД 17205880 .

[4] Фийон, Т.Г. (май 1995 г.). «Оценка минимальной терапевтически эффективной дозы соединения посредством регрессионного моделирования и процентильной оценки» . Статистика в медицине . 14 (9–10): 925–932, обсуждение 933. doi : 10.1002/sim.4780140911 . ISSN 0277-6715 . ПМИД 7569511 .

[5] Улица, Фарнам (13 февраля 2014 г.). «Минимальная эффективная доза: почему меньше значит больше» . Фарнам-стрит . Проверено 23 мая 2023 г.

[Goodman_&_Gilman2011-6] Гудман, Луи С. (2011). Брантон, Лоуренс Л.; Чабнер, Брюс; Ноллманн, Бьёрн К. (ред.). Фармакологические основы терапии Гудмана и Гилмана (12-е изд.). Нью-Йорк: МакГроу-Хилл. ISBN 9780071624428 .

[7] «ИЮПАК – медианная летальная доза (М03810)» . goldbook.iupac.org . Международный союз теоретической и прикладной химии (ИЮПАК). дои : 10.1351/goldbook.M03810 . Проверено 25 июля 2024 г.

[8] «CCOHS: Что такое LD₅₀ и LC₅₀?» . www.ccohs.ca . Канадский центр гигиены и безопасности труда. 10 мая 2024 г. Проверено 25 июля 2024 г.

[9] Тревор А., Кацунг Б., Мастерс С., Кнуйдеринг-Холл М. (2013). «Глава 2: Фармакодинамика». Фармакологическая экспертиза и обзор совета (10-е изд.). Нью-Йорк: McGraw-Hill Medical. п. 17. ISBN 978-0-07-178924-0 . Терапевтический индекс представляет собой отношение TD ₅₀ (или LD ₅₀ ) к ED ₅₀ , определенное по количественным кривым «доза-реакция».

[10] Стэнли TH (январь 2000 г.). «Анестезия XXI века» . Слушания . 13 (1): 7–10. дои : 10.1080/08998280.2000.11927635 . ПМК 1312206 . ПМИД 16389318 .

[Drug_comparison-11] Перейти обратно: ^а ^б Гейбл Р.С. (июнь 2004 г.). «Сравнение острой летальной токсичности психоактивных веществ, которыми часто злоупотребляют» (PDF) . Зависимость . 99 (6): 686–96. дои : 10.1111/j.1360-0443.2004.00744.x . ПМИД 15139867 .

[12] Бертолини А., Феррари А. и др. (2006). «Парацетамол: новые перспективы старого лекарства» . Обзоры препаратов для ЦНС . 12 (3–4): 250–275. дои : 10.1111/j.1527-3458.2006.00250.x . ПМК 6506194 . ПМИД 17227290 . Том. 12, № 3–4, стр. 250–275.

[13] Беккер Д.Е. (весна 2007 г.). «Медикаментозная терапия в стоматологической практике: общие принципы. Часть 2 – фармакодинамические соображения» . Прогресс анестезии . 54 (1): 19–23, викторина 24–25. doi : 10.2344/0003-3006(2007)54[19:DTIDPG]2.0.CO;2 . ПМЦ 1821133 . ПМИД 17352523 .

[Thoms_217–222-14] Перейти обратно: ^а ^б Томс Дж., Бристоу Р.Г. (октябрь 2010 г.). «Нацеленное восстановление ДНК и лучевая терапия: акцент на терапевтическом соотношении». Семинары по радиационной онкологии . 20 (4): 217–22. дои : 10.1016/j.semradonc.2010.06.003 . ПМИД 20832013 .

[15] Ёкоя А., Шиказоно Н., Фуджи К., Урусибара А., Акамацу К., Ватанабэ Р. (01.10.2008). «Повреждение ДНК, вызванное прямым воздействием радиации». Радиационная физика и химия . Международный симпозиум по взаимодействию заряженных частиц и фотонов с веществом – ASR 2007. 77 (10–12): 1280–85. Бибкод : 2008RaPC...77.1280Y . doi : 10.1016/j.radphyschem.2008.05.021 .

[16] «Атаксия телеангиэктазия» . Национальный институт рака . Проверено 11 апреля 2016 г.

[17] Сориани Р.Р., Сатоми Л.К., Пинто Т.д. (1 июля 2005 г.). «Влияние ионизирующей радиации на гинкго и гуарану». Радиационная физика и химия . 73 (4): 239–42. doi : 10.1016/j.radphyschem.2005.01.003 .

[18] «Часто задаваемые вопросы: доктор Дамай» . Проверено 4 октября 2015 г.

[19] Ранг Х и др. (2015). «Фармакокинетика». Фармакология Ранг и Дейла (8-е изд.). Черчилль Ливингстон. п. 125. ИСБН 978-0-7020-5362-7 .

[20] «максимально переносимая доза» . Словарь терминов, посвященных раку . Национальный институт рака . Проверено 26 июля 2010 г.

[21] В этой статье использованы общедоступные материалы из Джаспер Вомах. Отчет для Конгресса: Сельское хозяйство: Глоссарий терминов, программ и законов, издание 2005 г. (PDF) . Исследовательская служба Конгресса .

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]

[ 10 ]

[ 11 ]

[ 12 ]

[ 13 ]

[ 14 ]

[ 15 ]

[ 16 ]

[ 17 ]

[ 18 ]

[ 19 ]

[ 20 ]

[ 21 ]