MPTP

MPTP
Имена
	Предпочтительное имя IUPAC 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридин
Идентификаторы
Номер CAS	28289-54-5 ;
3D model ( JSmol )	Интерактивное изображение ;
Чеби	Чеби: 17963 ;
Химический	Chembl24172 ;
Chemspider	1346 ;
Echa Infocard	100.044.475
ЕС номер	248-939-7 ;
Iuphar/bps	280 ;
Кегг	C04599 ;
Сетка	1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридин
PubChem CID	1388 ;
НЕКОТОРЫЙ	9p21xsp91p ;
Comptox Dashboard ( EPA )	DTXSID8040933 ;
	показывать Дюймы
	показывать Улыбается
Характеристики
Химическая формула	C 12 H 15 N
Молярная масса	173.259 g·mol −1
Точка плавления	40 ° C (104 ° F; 313 K)
Точка кипения	128 до 132 ° C (от 262 до 270 ° F; 401 до 405 K) 12 Торр
Растворимость в воде	Слегка растворим
Опасности
NFPA 704 (Огненная бриллиант)	4 0 0
	За исключением случаев, когда отмечены, данные приведены для материалов в их стандартном состоянии (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа). Проверьте ( что есть ?) Infobox ссылки

MPTP ( 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридин ) является органическим соединением . Он классифицируется как тетрагидропиридин . Это представляет интерес в качестве предшественника моноаминергического нейротоксина MPP ⁺ который вызывает постоянные симптомы болезни Паркинсона путем разрушения дофаминергических нейронов в черной субстанции мозга , . Он использовался для изучения моделей заболеваний у различных животных. ^{[ 3 ]}^{[ 4 ]}

В то время как сам MPTP не имеет психоактивных эффектов, соединение может быть случайно произведено во время производства MPPP , синтетического опиоидного препарата с эффектами, сходными с характеристиками морфина и петидина (меперидин). Эффекты MPTP, вызывающие Паркинсон, были впервые обнаружены после случайной инъекции в результате загрязненного MPPP.

Токсичность

Инъекция MPTP вызывает быстрое начало паркинсонизма , следовательно, пользователи MPPP, загрязненного MPTP, будут развивать эти симптомы.

Сам MPTP не является токсичным, но это липофильное соединение и поэтому может преодолеть барьер кровь -мэрина . Оказавшись внутри мозга, MPTP метаболизируется в токсичный катион 1-метил-4-фенилпиридиния (MPP ⁺) ^{[ 5 ]} ферментом моноаминоксидазы B (MAO-B) глиальных клеток , в частности, астроциты. Мпп ⁺ Убивает в первую очередь дофамин-продуцирующие нейроны в части мозга, называемых PARS Compacta субстанции черной . Мпп ⁺ мешает комплексу I цепочки транспорта электронов , компонентом метаболизма митохондрий , который приводит к гибели клеток и вызывает накопление свободных радикалов , токсичных молекул, которые способствуют разрушению клеток.

Поскольку сам MPTP не является непосредственно вредным, токсические эффекты острого отравления MPTP могут быть смягчены введением ингибиторов моноаминоксидазы (MAOI), таких как селегилин . Маои предотвращают метаболизм MPTP в MPP ⁺ Ингибируя действие MAO-B, минимизация токсичности и предотвращение нейронной смерти.

Дофаминергические нейроны избирательно уязвимы для MPP ⁺ Поскольку нейроны DA демонстрируют обратное захват дофамина , которое опосредовано DAT, который также имеет высокую аффинность для MPP ⁺. ^{[ 6 ]} Транспортер дофамин собирает чрезмерный дофамин в синаптических пространствах и переносит их обратно в клетку. Несмотря на то, что это свойство демонстрируется нейронами VTA и SNC, нейроны VTA защищены против MPP ⁺ оскорбление из -за выражения кальбиндина. Кальбиндин регулирует доступность CA ²⁺ Внутри клетки, которая не относится к нейронам SNC из-за их высокой кальциум-зависимой активности автономного кардиостимулятора.

Грудное истощение дофаминергических нейронов сильно влияет на кортикальный контроль сложных движений. Направление сложного движения основано от черной субстанции до путамен и хвостового ядра , которое затем передает сигналы в остальную часть мозга. Этот путь контролируется с помощью нейронов, использующих дофамин, которые MPTP избирательно уничтожают, что со временем, в результате чего со временем в паркинсонизме.

MPTP вызывает паркинсонизм у приматов , включая людей. Грызуны гораздо менее восприимчивы. Крысы практически невосприимчивы к побочным эффектам MPTP. Считалось, что мыши страдают только от гибели клеток в черной субстанции (в различной степени в зависимости от штамма используемых мышей), но не показывают симптомы паркинсона; ^{[ 7 ]} Тем не менее, большинство недавних исследований показывают, что MPTP может привести к синдромам, подобным паркинсонизму, у мышей (особенно хронических синдромов). ^{[ 8 ]}^{[ 9 ]} Считается, что более низкие уровни MAO-B в капиллярах мозга грызунов могут быть ответственны за это. ^{[ 7 ]}

Обнаружение у пользователей запрещенных наркотиков

Нейротоксичность MPTP была намекана в 1976 году после того, как Барри Кидстон, 23-летний аспирант химии в Мэриленде , США, синтезировал MPPP с MPTP в качестве основной примеси и самостоятельно вводил результат. В течение трех дней он начал проявлять симптомы болезни Паркинсона. Национальный институт психического здоровья обнаружил следы MPTP и других петидина аналогов в его лаборатории. Они проверили вещества на крысах, но из -за толерантности грызунов к этому типу нейротоксина ничего не наблюдалось. Паркинсонизм Кидстона лечился леводопой , но он умер 18 месяцев спустя от передозировки кокаина . После вскрытия были обнаружены тела Льюи и разрушение дофаминергических нейронов в черной субстанции. ^{[ 10 ]}^{[ 11 ]}

В 1983 году у четырех человек в округе Санта -Клара, штат Калифорния , США, был диагностирован паркинсонизм после того, как использовал MPPP, загрязненный MPTP, и сообщалось, что у 120 были диагностированы симптомы Паркинсона. ^{[ 12 ]} Невролог Дж. Уильям Лэнгстон в сотрудничестве с NIH отслеживал MPTP в качестве причины, и его влияние на приматы было исследовано. После выполнения нейронных трансплантатов ткани плода у трех пациентов в университетской больнице Лунд в Швеции моторные симптомы двух из трех пациентов были успешно лечены, а третий показал частичное выздоровление. ^{[ 13 ]}^{[ 14 ]}

Лэнгстон задокументировал дело в своей книге 1995 года «Случай замороженных наркоманов » ^{[ 15 ]} который был позже показан в двух Nova Productions PBS , переизданный в Великобритании на серии BBC Science Horizon . ^{[ 16 ]}

Вклад MPTP в исследование болезни Паркинсона

Langston et al. (1984) обнаружили, что инъекции MPTP в белках обезьян привели к паркинсонизму, симптомы которых впоследствии были уменьшены леводопой , лекарством от выбора при лечении болезни Паркинсона вместе с карбидопой и энтакапоном . Симптомы и структуры мозга, вызванной MPTP, болезнь Паркинсона довольно неотличимы до такой степени, что MPTP может использоваться для имитации заболевания, чтобы изучить физиологию болезни Паркинсона и возможные лечения в лаборатории. Исследования мыши показали, что восприимчивость к MPTP увеличивается с возрастом. ^{[ 17 ]}

Знание MPTP и его использование в надежном воссоздании симптомов болезни Паркинсона в экспериментальных моделях вдохновило ученых исследовать возможности хирургической замены потери нейронов с помощью имплантатов ткани плода, субталамической электрической стимуляции и исследований стволовых клеток , все из которых продемонстрировали первоначальные успехи.

Было постулировано, что болезнь Паркинсона может быть вызвана небольшим количеством MPP ⁺-Поподобные соединения от употребления или экзогенно посредством повторного воздействия и что эти вещества слишком мелкие, чтобы их можно было обнаружить значительно с помощью эпидемиологических исследований. ^{[ 18 ]}

В 2000 году была найдена еще одна модель животных для болезни Паркинсона. Было показано, что пестицид и инсектицидный ротенон вызывает паркинсонизм у крыс за счет убийства дофаминергических нейронов в черной субстанции. Как MPP ⁺, Ротенон также мешает комплексу I цепочки переноса электронов . ^{[ 19 ]}

Синтез и используют

MPTP был впервые синтезирован как потенциальный анальгетик в 1947 году Ziering et al. реакцией фенилмагний бромид с 1-метил-4-пиперидиноном . ^{[ 20 ]} Он был проверен как лечение для различных состояний, но тесты были остановлены, когда у обезьян были замечены симптомы, подобные Паркинсону. В одном испытании вещества два из шести человеческих субъектов погибли. ^{[ 21 ]}

MPTP используется в промышленности в качестве химического промежутка; хлорид MPP токсичного метаболита ⁺, Cyperquat , использовался в качестве гербицида . ^{[ 21 ]} В то время как Cyperquat больше не используется, в некоторых странах паракват тесно связанного вещества все еще используется в качестве гербицида.

В популярной культуре

В новом нейромантере , написанном Уильямом Гибсоном , MPTP используется в качестве средства индукции паркинсонизма в другом характере.

MPTP-индуцированная болезнь Паркинсона представлена в Закон и заказ эпизоде « » .

В романе Роджера Уильямса «Метаморфоза первичного интеллекта» главный герой управляет MPTP бывшей медсестре антигероине, которая украла свои обезболивающие в жизни, делая это как средство нейродегенеративного пыток.

Смотрите также

Ссылки

^ Buchi, IJ (1952). «Синтез и анальгетический эффект некоторого 1-метилового 4-фенилпиперидина (4) алкилсульфона. 1. Связь». Helvetica Chimica Acta . 35 (5): 1527–1536. Doi : 10.1002/hlca.19520350514 .
^ «1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридин» . Chemidplus.
^ Долг, Сьюзен; Дженнер, Питер (2011). «Животные модели болезни Паркинсона: источник новых методов лечения и подсказки к причине болезни» . Британский журнал фармакологии . 164 (4): 1357–1391. doi : 10.1111/j.1476-5381.2011.01426.x . PMC 3229766 . PMID 21486284 .
^ Нармашири, Абдольвахед; Аббашаде, Мойтаба; Газизаде, Али (2022). «Влияние 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридина (MPTP) на когнитивные и моторные функции у грызунов: систематический обзор и метаанализ». Нейробиологии и биобеводовые обзоры . 140 : 104792. DOI : 10.1016/j.neubiorev.2022.104792 . PMID 35872230 . S2CID 250929452 .
^ Фрим, DM; Улер, Та; Galpern, WR; Бил, MF; Breakefield, Xo; Исаксон, О. (1994). «Имплантированные фибробласты, генетически спроектированные для получения нейротрофического фактора, полученного из мозга, предотвращают токсичность 1-метил-4-фенилпиридиния для дофаминергических нейронов у крысы» . Труды Национальной академии наук . 91 (11): 5104–5108. Bibcode : 1994pnas ... 91.5104f . doi : 10.1073/pnas.91.11.5104 . PMC 43940 . PMID 8197193 .
^ Ричардсон, Джейсон (2005). «Ричардсон, Джейсон Р. и др.». Нейротоксичность параквата отличается от матча MPTP и ротенона » . Токсикологические науки . 88 (1): 193–201. DOI : 10.1093/TOXSCI/KFI304 . PMID 16141438 .
^ Jump up to: ^а ^{беременный} Langston, JW (2002). «Глава 30 Влияние MPTP на исследования болезни Паркинсона: прошлое, настоящее и будущее» . В факторе, SA; Вейнер, WJ (ред.). Болезнь Паркинсона. Диагноз и клиническое лечение . Демонстрационные медицинские публикации.
^ «Модели болезни Паркинсона» (PDF) . Neuro Detective International . Получено 2012-03-06 .
^ Ло Цинь; Пэн Гугуан; Ван Джиайай; Ван Шаоджун (2010). «Создание хронической болезни Паркинсона в мышиной модели, вызванной MPTP» . Журнал Медицинского университета Чунцин . 2010 (8): 1149–1151 . Получено 2012-03-06 .
^ Фан С. (1996). «Обзор книги - случай замороженных наркоманов: как решение необычайной медицинской загадки породило революцию в понимании и лечении болезни Паркинсона». Новая Англия Журнал медицины . 335 (26): 2002–2003. doi : 10.1056/nejm199612263352618 .
^ Дэвис GC, Williams AC, Markey SP, Ebert MH, Caine ED, Reichert CM, Kopin IJ (1979). «Хронический паркинсонизм, вторичный по отношению к внутривенной инъекции аналогов меперидина». Психиатрия исследования . 1 (3): 249–254. doi : 10.1016/0165-1781 (79) 90006-4 . PMID 298352 . S2CID 44304872 .
^ «Поддельный героин приносит болезнь на побережье» . New York Times . 9 декабря 1983 года . Получено 3 сентября 2023 года .
^ «Успех сообщил об использовании ткани плода для восстановления мозга» . New York Times . 26 ноября 1992 года.
^ «Как испорченные наркотики» заморозили «молодые люди, но начали исследование Паркинсона» . Ars Technica . Получено 21 мая 2016 года .
^ Лэнгстон, JW ; Palfreman, J. (май 1995). Случай замороженных наркоманов . Пантеон книги . ISBN 978-0-679-42465-9 .
^ "Случай замороженных наркоманов" Первая трансляция 7 апреля 1986 года и "Пробуждение замороженных наркоманов" Первая трансляция 4 января 1993 года. См. Список эпизодов горизонта
^ Джексон-Льюис, В.; Przedborski, S. (2007). «Протокол для мышиной модели мыши MPTP». Природные протоколы . 2 (1): 141–151. doi : 10.1038/nprot.2006.342 . PMID 17401348 . S2CID 39743261 .
^ «Пестициды и болезнь Паркинсона - критический обзор» (PDF) . Институт окружающей среды и здоровья, Университет Крэнфилда . Октябрь 2005 года. Архивировано из оригинала (PDF) 27 февраля 2008 года.
^ «Резюме статьи доктора Гринамира о пестицидах и болезни Паркинсона» . Национальный институт неврологических расстройств и инсульта. 9 февраля 2005 года. Архивировано с оригинала 16 октября 2007 года.
^ Ли, Дж.; Ziering, A.; Heineman, SD; Бергер Л. (1947). «Производные пиперидина. Часть II. 2-фенил- и 2-фенилалкилпиперидины». Журнал органической химии . 12 (6): 885–893. doi : 10.1021/jo01170a021 . PMID 18919741 .
^ Jump up to: ^а ^{беременный} Vinken, PJ; Брюн, GW (1994). Опьянения нервной системы . Elsevier Health Sciences. п. 369. ISBN 978-0-444-81284-1 .

Внешние ссылки

Лэнгстон, Дж. Уильям; Баллард, Филипп; Тетруд, Джеймс В.; Ирвин, Ян (25 февраля 1983 г.). «Хронический паркинсонизм у людей из-за продукта синтеза меперидина-аналога». Наука . 219 (4587): 979–980. Bibcode : 1983sci ... 219..979L . doi : 10.1126/science.6823561 . JSTOR 1690734 . PMID 6823561 . S2CID 31966839 .
«Удивительный ключ к Паркинсону» . Журнал Time . 24 июня 2001 года. Архивировано с оригинала 30 марта 2005 года.
«Как мозг наркомана помогает пациентам Паркинсона» . Проводной . 21 сентября 2007 г.
Erowid MPTP Vault - содержит информацию о MPTP как нейротоксин
PBS Nova Episode «Случай замороженного наркомана» https://openvault.wgbh.org/catalog/v_474cf2c8a20b4173988486ac4c605a3c
«История MPTP» Дж. Уильяма Лэнгстона . nih.gov.

[1] Buchi, IJ (1952). «Синтез и анальгетический эффект некоторого 1-метилового 4-фенилпиперидина (4) алкилсульфона. 1. Связь». Helvetica Chimica Acta . 35 (5): 1527–1536. Doi : 10.1002/hlca.19520350514 .

[2] «1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридин» . Chemidplus.

[3] Долг, Сьюзен; Дженнер, Питер (2011). «Животные модели болезни Паркинсона: источник новых методов лечения и подсказки к причине болезни» . Британский журнал фармакологии . 164 (4): 1357–1391. doi : 10.1111/j.1476-5381.2011.01426.x . PMC 3229766 . PMID 21486284 .

[4] Нармашири, Абдольвахед; Аббашаде, Мойтаба; Газизаде, Али (2022). «Влияние 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридина (MPTP) на когнитивные и моторные функции у грызунов: систематический обзор и метаанализ». Нейробиологии и биобеводовые обзоры . 140 : 104792. DOI : 10.1016/j.neubiorev.2022.104792 . PMID 35872230 . S2CID 250929452 .

[5] Фрим, DM; Улер, Та; Galpern, WR; Бил, MF; Breakefield, Xo; Исаксон, О. (1994). «Имплантированные фибробласты, генетически спроектированные для получения нейротрофического фактора, полученного из мозга, предотвращают токсичность 1-метил-4-фенилпиридиния для дофаминергических нейронов у крысы» . Труды Национальной академии наук . 91 (11): 5104–5108. Bibcode : 1994pnas ... 91.5104f . doi : 10.1073/pnas.91.11.5104 . PMC 43940 . PMID 8197193 .

[6] Ричардсон, Джейсон (2005). «Ричардсон, Джейсон Р. и др.». Нейротоксичность параквата отличается от матча MPTP и ротенона » . Токсикологические науки . 88 (1): 193–201. DOI : 10.1093/TOXSCI/KFI304 . PMID 16141438 .

[william-7] Jump up to: ^а ^{беременный} Langston, JW (2002). «Глава 30 Влияние MPTP на исследования болезни Паркинсона: прошлое, настоящее и будущее» . В факторе, SA; Вейнер, WJ (ред.). Болезнь Паркинсона. Диагноз и клиническое лечение . Демонстрационные медицинские публикации.

[8] «Модели болезни Паркинсона» (PDF) . Neuro Detective International . Получено 2012-03-06 .

[9] Ло Цинь; Пэн Гугуан; Ван Джиайай; Ван Шаоджун (2010). «Создание хронической болезни Паркинсона в мышиной модели, вызванной MPTP» . Журнал Медицинского университета Чунцин . 2010 (8): 1149–1151 . Получено 2012-03-06 .

[10] Фан С. (1996). «Обзор книги - случай замороженных наркоманов: как решение необычайной медицинской загадки породило революцию в понимании и лечении болезни Паркинсона». Новая Англия Журнал медицины . 335 (26): 2002–2003. doi : 10.1056/nejm199612263352618 .

[11] Дэвис GC, Williams AC, Markey SP, Ebert MH, Caine ED, Reichert CM, Kopin IJ (1979). «Хронический паркинсонизм, вторичный по отношению к внутривенной инъекции аналогов меперидина». Психиатрия исследования . 1 (3): 249–254. doi : 10.1016/0165-1781 (79) 90006-4 . PMID 298352 . S2CID 44304872 .

[12] «Поддельный героин приносит болезнь на побережье» . New York Times . 9 декабря 1983 года . Получено 3 сентября 2023 года .

[13] «Успех сообщил об использовании ткани плода для восстановления мозга» . New York Times . 26 ноября 1992 года.

[14] «Как испорченные наркотики» заморозили «молодые люди, но начали исследование Паркинсона» . Ars Technica . Получено 21 мая 2016 года .

[15] Лэнгстон, JW ; Palfreman, J. (май 1995). Случай замороженных наркоманов . Пантеон книги . ISBN 978-0-679-42465-9 .

[16] "Случай замороженных наркоманов" Первая трансляция 7 апреля 1986 года и "Пробуждение замороженных наркоманов" Первая трансляция 4 января 1993 года. См. Список эпизодов горизонта

[17] Джексон-Льюис, В.; Przedborski, S. (2007). «Протокол для мышиной модели мыши MPTP». Природные протоколы . 2 (1): 141–151. doi : 10.1038/nprot.2006.342 . PMID 17401348 . S2CID 39743261 .

[18] «Пестициды и болезнь Паркинсона - критический обзор» (PDF) . Институт окружающей среды и здоровья, Университет Крэнфилда . Октябрь 2005 года. Архивировано из оригинала (PDF) 27 февраля 2008 года.

[19] «Резюме статьи доктора Гринамира о пестицидах и болезни Паркинсона» . Национальный институт неврологических расстройств и инсульта. 9 февраля 2005 года. Архивировано с оригинала 16 октября 2007 года.

[20] Ли, Дж.; Ziering, A.; Heineman, SD; Бергер Л. (1947). «Производные пиперидина. Часть II. 2-фенил- и 2-фенилалкилпиперидины». Журнал органической химии . 12 (6): 885–893. doi : 10.1021/jo01170a021 . PMID 18919741 .

[vinken-21] Jump up to: ^а ^{беременный} Vinken, PJ; Брюн, GW (1994). Опьянения нервной системы . Elsevier Health Sciences. п. 369. ISBN 978-0-444-81284-1 .

[ 2 ]

[ 1 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]

[ 10 ]

[ 11 ]

[ 12 ]

[ 13 ]

[ 14 ]

[ 15 ]

[ 16 ]

[ 17 ]

[ 18 ]

[ 19 ]

[ 20 ]

[ 21 ]

v Т и Моноаминергические нейротоксины
Dopaminergic	2,4,5-THA 2,4,5-THMA 5-S-Cysteinyldopamine 5,6-DHT 6-OHDA quinone ALDH inhibitors (e.g., disulfiram, methylmercury) Amphetamine Benomyl Daidzin Dieldrin DOPA quinone DOPAL DOPAL quinone Dopamine Dopamine quinone Fenpropathrin Haloperidol HPP⁺ HPTP Mancozeb Maneb Methamphetamine MPP⁺ (cyperquat) MPTP N-Methylnorsalsolinol Norsalsolinol Oxidopamine (6-OHDA) Paraquat Rotenone Salsolinol Ziram
Noradrenergic	2'-Amino-MPTP 2,4,5-THA 5,6-DHT 5,7-DHT 6-Hydroxydopa DOPEGAL DSP-4 MDA (tenamfetamine) Oxidopamine (6-OHDA) Xylamine
Serotonergic	2'-Amino-MPTP 2,4-DCA 2,4,5-THA 2,4,5-THMA 3-CA 3,4-DCA 4-CAB (α-ethyl-PCA) 5-IAI 5,6-DHT 5,7-DHT α-Me-DA (3,4-DHA) α,N-Dimethyldopamine αET DCA Fenfluramine Haloperidol HPP⁺ HPTP MBDB MDA (tenamfetamine) MDAI MDEA MDMA (midomafetamine) Methamphetamine MMAI Norfenfluramine PBA PCA PCMA PIA
Unsorted	5-HIAL RHPP⁺ RHPTP
See also: Receptor/signaling modulators • Adrenergics • Dopaminergics • Melatonergics • Serotonergics • Monoamine reuptake inhibitors • Monoamine releasing agents • Monoamine metabolism modulators