Галактозо-1-фосфат уридилилтрансфераза дефицит
| Галактозо-1-фосфат уридилилтрансфераза дефицит | |
|---|---|
| Другие имена | Галактосемия типа 1 , классическая галактосемия или дефицит GALT |
 | |
| Галактоза | |
| Специальность | Эндокринология  |
Галактозо-1-фосфат уридилтрансфераза дефицит (классическая галактосемия) является наиболее распространенным типом галактосемии , врожденной ошибкой метаболизма галактозы , вызванной дефицитом фермента галактозы -1-фосфат-уридилтрансферазы . [ 1 ] Это аутосомно -рецессивное метаболическое расстройство , которое может вызвать заболевание печени и смерть в случае необработанного. Лечение галактосемии является наиболее успешным, если их инициировать и включает в себя ограничение потребления лактозы в рационе . Поскольку раннее вмешательство является ключевым, галактосемия включена в программы скрининга новорожденных во многих областях. При первоначальном скрининге, который часто включает измерение концентрации галактозы в крови, классическая галактосемия может быть неотличимой из других врожденных ошибок галактозного метаболизма, включая дефицит галактокиназы и дефицит эпимеразы галактозы . Дальнейший анализ метаболитов и активности ферментов необходим для определения конкретной метаболической ошибки.
Симптомы и признаки
[ редактировать ]У недиагностированных и необработанных детей накопление метаболитов-предшественников из-за недостаточной активности галактозы 1-фосфатной уридилилтрансферазы (GALT) может привести к проблемам питания, неспособности к повреждению печени, кровотечению и инфекциям. Первым представленным симптомом у младенца часто является длительная желтуха . Без вмешательства в виде ограничения галактозы у детей могут развиваться гипераммонемия и сепсис , что, возможно, приводит к шоку. Накопление галактитола и последующего осмотического набухания могут привести к катаракте , которые аналогичны тем, которые наблюдаются при дефиците галактокиназы . [ 2 ] Долгосрочные последствия продолжающегося потребления галактозы могут включать задержку развития , словесную диспраксию развития и моторные аномалии. Галактосемические женщины часто страдают от недостаточности яичников, независимо от лечения в виде ограничения галактозы. [ 2 ]
Причина
[ редактировать ]Лактоза - это дисахарид, состоящий из глюкозы и галактозы . После приема лактозы, чаще всего от грудного молока для детского или коровьего молока и любого молока от животного, фермент лактаза гидролизует сахар в свои моносахаридные компоненты, глюкозу и галактозу. На первом этапе метаболизма галактозы галактоза превращается в галактозу-1-фосфат (GAL-1-P) ферментной галактокиназой . GAL-1-P превращается в уридинофосфат-галактозу (UDP-галактозу) ферментом галактозо-1-фосфат-уридилилтрансферазы , с UDP-глюкозой, действующей в качестве донора UDP. Затем UDP-галактоза может быть преобразована в лактозу, ферментной лактозой-синтазой или в UDP-глюкозу с помощью EDP-галактозной эпимеразы (шторма). [ 3 ]
При классической галактосемии активность галактозы-1-фосфат-уридилтрансферазы снижается или отсутствует; приводя к накоплению предшественников, галактозы, галактитола и GAL-1-P. [ 3 ] Повышение предшественников может быть использовано для дифференциации дефицита GALT от дефицита галактокиназы, поскольку GAL-1-P обычно не повышается при дефиците галактокиназы.
Генетика
[ редактировать ]
Все формы галактосемии наследуются аутосомно -рецессивным образом, что означает, что люди, пострадавшие от классической галактосемии, должны были унаследовать мутированную копию гена GALT от обоих родителей. У каждого ребенка из двух родителей -перевозчиков вероятность затронута 25%, вероятность того, что 50% вероятность станет носителем, и 25% вероятность наследства нормальных версий гена от каждого родителя. [ Цитация необходима ]
В гене GALT есть несколько вариантов, которые имеют разные уровни остаточной активности фермента. Пациент, гомозиготный по одной из тяжелых мутаций в гене GALT (обычно называемый G/G), обычно будет иметь менее 5% активности фермента, ожидаемой у пациента, не влияющего. [ 2 ] Дуарте галактосемия вызвана мутациями, которые вызывают нестабильную форму фермента GALT, с снижением экспрессии промотора. Пациенты, которые гомозиготны по мутациям Дуарте (D/D), будут иметь снижение уровня активности ферментов по сравнению с нормальными контролями, но часто могут поддерживать нормальную диету. Соединенные гетерозиготы (D/G) часто обнаруживаются с помощью скрининга новорожденных, а лечение основано на степени остаточной активности фермента. [ 2 ]
Диагноз
[ редактировать ]В большинстве регионов галактосемия диагностируется в результате скрининга новорожденных , чаще всего путем определения концентрации галактозы в высушенной крови. Некоторые области проведут тест второго уровня активности фермента GALT на образцах с повышенной галактозой, в то время как другие выполняют измерения как GALT, так и галактозы. В ожидании подтверждающего тестирования на классическую галактосемию, младенец обычно питается формулой на основе сои, поскольку человеческое и коровье молоко содержит галактозу в качестве компонента лактозы. [ 4 ] Подтверждающее тестирование будет включать измерение ферментной активности в эритроцитах, определение уровней GAL-1-P в крови и тестирование на мутации. Дифференциальный диагноз повышенных концентраций галактозы в крови на результате скрининга новорожденных может включать в себя другие нарушения метаболизма галактозы, включая дефицит галактокиназы и дефицит эпимеразы галактозы . Анализы ферментов обычно выполняются с использованием флуорометрического обнаружения или более старых радиоактивно меченных субстратов.
Уход
[ редактировать ]Не существует лекарства от дефицита GALT, у наиболее сильно пораженных пациентов лечение включает в себя диету без галактозы на всю жизнь. Ранняя идентификация и реализация модифицированной диеты значительно улучшает результат для пациентов. Степень остаточной активности фермента GALT определяет степень ограничения питания. Пациенты с более высокими уровнями остаточной ферментной активности обычно могут переносить более высокие уровни галактозы в своих рационах. Когда пациенты становятся старше, ограничение питания часто расслабляется. [ 2 ] С повышенной идентификацией пациентов и их улучшением результатов лечение пациентов с галактосемией во взрослом возрасте все еще понимается. [ Цитация необходима ]
После диагноза пациентов часто дополняют кальцием и витамином D 3 . Долгосрочные проявления заболевания, включая недостаточность яичников у женщин, атаксии и задержек роста, не до конца понятны. [ 2 ] Обычный мониторинг пациентов с дефицитом GALT, включающий определение уровней метаболитов (галактоза 1-фосфат в эритроцитах и галактитол в моче) для измерения эффективности и соблюдения диетической терапии, офтальмологическое обследование для обнаружения катаракты и оценки речи, с речи с, с речи, с речи, с речи с, с речи, с речи, с речи, с речи, с речи, с речи, с помощью речи, с офтальмологической Возможность речевой терапии, если словесная диспраксия развития . очевидна [ 2 ]
Животные модели
[ редактировать ]Предполагается, что GAL-1-P является токсичным агентом, поскольку ингибирование галактокиназы предотвращает токсичность в моделях заболеваний, [ 5 ] [ 6 ] Хотя это противоречиво для моделей Drosophila. [ 7 ] Истощение фосфатов как следствие GAL-1-P также предлагается в качестве механизма токсичности на моделях дрожжей. [ 8 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Онлайн -наследство Менделян в Человеке (Омим): Галактика - 230400
- ^ Jump up to: а беременный в дюймовый и фон глин Эльзас Л.Дж. (1993). «Классическая галактосемия и клиническая вариант галактосемия» . Галактосемия . Университет Вашингтона, Сиэтл. PMID 20301691 . NBK1518. В Pagon RA, Bird TD, Dolan CR, et al., Eds. (1993). GenereViews [Интернет] . Сиэтл Вашингтон: Университет Вашингтона, Сиэтл.
- ^ Jump up to: а беременный Salway JG (2013). «Диаграмма 47.2 Галактозы и галактитол метаболизм» . Метаболизм с первого взгляда (3 -е изд.). Джон Уайли и сыновья. п. 102. ISBN 978-1-118-68207-4 .
- ^ «Скрининг новорожденных лист [отсутствие/уменьшенная галактоза-1-фосфат уридилтрансфераза (GALT)] классическая галактосемия» (PDF) . Американский колледж медицинской генетики . Получено 2011-11-05 .
- ^ De-Souza EA, Pimentel FS, Machado CM, Martins LS, Da-Silva WS, Montero-Lomelí M, Masuda CA (январь 2014 г.). «Развернутый белковый ответ играет защитную роль в дрожжевых моделях классической галактосмии» . Модели заболевания и механизмы . 7 (1): 55–61. Doi : 10.1242/dmm.012641 . PMC 3882048 . PMID 24077966 .
- ^ Mumma Jo, Chhay JS, Ross KL, Eaton JS, Newell-Litwa Ka, Fridovich-Keil JL (февраль 2008 г.). «Отдельная роль галактозы-1p в галактозе-опосредованной остановке роста дефицита дрожжей в галактозе-1p уридилилтрансферазе (GALT) и UDP-галактозе 4'-эпимеразы (шарнир)» . Молекулярная генетика и метаболизм . 93 (2): 160–71. doi : 10.1016/j.ymgme.2007.09.012 . PMC 2253667 . PMID 17981065 .
- ^ Daenzer JM, Jumbo-Lucioni PP, Hopson ML, Garza KR, Ryan EL, Fridovich-Keil JL (ноябрь 2016 г.). «Острые и долгосрочные результаты в модели классической галактосемии Drosophila Melanogaster происходят независимо от накопления галактозы-1-фосфата» . Модели заболевания и механизмы . 9 (11): 1375–1382. doi : 10.1242/dmm.022988 . PMC 5117221 . PMID 27562100 .
- ^ Machado CM, De-Souza EA, De-Queiroz AL, Pimentel FS, Silva GF, Gomes FM, Montero-Lomelí M, Masuda CA (июнь 2017 г.). «Индуцированное галактозой снижение уровней фосфатов приводит к токсичности на дрожжевых моделях галактосемии» . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - молекулярная основа болезни . 1863 (6): 1403–1409. doi : 10.1016/j.bbadis.2017.02.014 . PMID 28213126 .