Дефицит галактозо-1-фосфатуридилилтрансферазы
| Дефицит галактозо-1-фосфатуридилилтрансферазы | |
|---|---|
| Другие имена | Галактоземия 1 типа , классическая галактоземия или дефицит ГАЛТ. |
 | |
| Галактоза | |
| Специальность | Эндокринология  |
Дефицит галактозо-1-фосфатуридилилтрансферазы (классическая галактоземия) — наиболее распространенный тип галактоземии , врожденное нарушение метаболизма галактозы , вызванное дефицитом фермента галактозо -1-фосфатуридилилтрансферазы . [ 1 ] Это аутосомно -рецессивное метаболическое заболевание , которое при отсутствии лечения может привести к заболеванию печени и смерти. Лечение галактоземии наиболее эффективно, если его начать рано и включает диетическое ограничение потребления лактозы . галактоземию включают в программы скрининга новорожденных Поскольку раннее вмешательство имеет решающее значение, во многих областях . При первоначальном скрининге, который часто включает измерение концентрации галактозы в крови, классическая галактоземия может быть неотличима от других врожденных нарушений метаболизма галактозы, включая дефицит галактокиназы и дефицит галактозоэпимеразы . Для выявления конкретной метаболической ошибки необходим дальнейший анализ метаболитов и активности ферментов.
Симптомы и признаки
[ редактировать ]У невыявленных и не получавших лечения детей накопление метаболитов-предшественников из-за недостаточной активности галактозо-1-фосфатуридилилтрансферазы (GALT) может привести к проблемам с питанием, задержке роста , повреждению печени, кровотечениям и инфекциям. Первым симптомом у младенца часто является длительная желтуха . Без вмешательства в виде ограничения галактозы у младенцев может развиться гипераммониемия и сепсис , что может привести к шоку. Накопление галактитола и последующее осмотическое набухание могут привести к катаракте , сходной с катарактой, наблюдаемой при дефиците галактокиназы . [ 2 ] Долгосрочные последствия длительного приема галактозы могут включать задержку развития , вербальную диспраксию развития и двигательные нарушения. Галактосемические женщины часто страдают от недостаточности яичников, независимо от лечения в виде ограничения галактозы. [ 2 ]
Причина
[ редактировать ]Лактоза – дисахарид, состоящий из глюкозы и галактозы . После приема лактозы, чаще всего из грудного молока для младенцев или коровьего молока, а также любого молока животного, фермент лактаза гидролизует сахар на его моносахаридные составляющие, глюкозу и галактозу. На первом этапе метаболизма галактозы галактоза превращается в галактозо-1-фосфат (Gal-1-P) под действием фермента галактокиназы . Gal-1-P превращается в уридиндифосфатгалактозу (UDP-галактозу) под действием фермента галактозо-1-фосфатуридилилтрансферазы , при этом UDP-глюкоза выступает в качестве донора UDP. Затем УДФ-галактоза может быть преобразована в лактозу с помощью фермента лактозосинтазы или в УДФ-глюкозу с помощью УДФ-галактозоэпимеразы (GALE). [ 3 ]
При классической галактоземии активность галактозо-1-фосфатуридилилтрансферазы снижена или отсутствует; что приводит к накоплению предшественников, галактозы, галактита и Gal-1-P. [ 3 ] Повышение уровня предшественников можно использовать для дифференциации дефицита GALT от дефицита галактокиназы, поскольку Gal-1-P обычно не повышается при дефиците галактокиназы.
Генетика
[ редактировать ]
Все формы галактоземии наследуются по аутосомно-рецессивному типу, то есть люди, страдающие классической галактоземией, должны унаследовать мутированную копию гена GALT от обоих родителей. Каждый ребенок от двух родителей-носителей будет иметь 25%-ную вероятность заболеть заболеванием, 50%-ную вероятность стать носителем и 25%-ную вероятность унаследовать нормальные версии гена от каждого родителя. [ нужна ссылка ]
Существует несколько вариантов гена GALT, которые имеют разные уровни остаточной ферментативной активности. У пациента, гомозиготного по одной из тяжелых мутаций гена GALT (обычно называемого G/G), активность фермента обычно составляет менее 5% от ожидаемой у здорового пациента. [ 2 ] Галактоземия Дуарте вызвана мутациями, которые приводят к образованию нестабильной формы фермента GALT со сниженной экспрессией промотора. Пациенты, гомозиготные по мутациям Дуарте (D/D), будут иметь сниженный уровень активности ферментов по сравнению с нормальным контролем, но часто могут поддерживать нормальную диету. Сложные гетерозиготы (D/G) часто выявляются при скрининге новорожденных, и лечение основано на степени остаточной активности ферментов. [ 2 ]
Диагностика
[ редактировать ]В большинстве регионов галактоземию диагностируют в результате обследования новорожденных , чаще всего путем определения концентрации галактозы в высохшей капле крови. В некоторых регионах будут проводиться тесты второго уровня активности фермента GALT на образцах с повышенным содержанием галактозы, в то время как в других будут проводиться измерения как GALT, так и галактозы. В ожидании подтверждающего тестирования на классическую галактоземию ребенка обычно кормят смесью на основе сои, поскольку в человеческом и коровьем молоке в качестве компонента лактозы содержится галактоза. [ 4 ] Подтверждающее тестирование будет включать измерение активности ферментов в эритроцитах, определение уровней Gal-1-P в крови и тестирование на мутации. Дифференциальный диагноз повышенных концентраций галактозы в крови по результатам скрининга новорожденного может включать другие нарушения метаболизма галактозы, в том числе дефицит галактокиназы и дефицит галактозоэпимеразы . Ферментные анализы обычно проводятся с использованием флуорометрического обнаружения или старых радиоактивно меченных субстратов.
Уход
[ редактировать ]Дефицит ГАЛТ неизлечим, у наиболее тяжелых пациентов лечение включает в себя пожизненную безгалактозную диету. Раннее выявление и внедрение модифицированной диеты значительно улучшает исход для пациентов. Степень остаточной активности фермента GALT определяет степень ограничения в питании. Пациенты с более высоким уровнем остаточной активности ферментов обычно могут переносить более высокие уровни галактозы в своем рационе. По мере того, как пациенты становятся старше, ограничения в питании часто ослабляются. [ 2 ] С ростом выявления пациентов и улучшением их результатов, ведение пациентов с галактоземией во взрослом возрасте все еще остается неясным. [ нужна ссылка ]
После постановки диагноза пациентам часто назначают кальций и витамин D3 . Отдаленные проявления заболевания, включая недостаточность яичников у женщин, атаксию и задержку роста, до конца не изучены. [ 2 ] Рутинный мониторинг пациентов с дефицитом ГАЛТ включает определение уровня метаболитов (галактозо-1-фосфата в эритроцитах и галактитола в моче) для оценки эффективности и соблюдения диетической терапии, офтальмологическое обследование для выявления катаракты и оценку речи, с возможность логопеда, если вербальная диспраксия развития . очевидна [ 2 ]
Модели животных
[ редактировать ]Предполагается, что Gal-1-P является токсичным агентом, поскольку ингибирование галактокиназы предотвращает токсичность в моделях заболевания. [ 5 ] [ 6 ] хотя это спорно для моделей дрозофилы. [ 7 ] Истощение фосфатов как следствие Gal-1-P также предлагается как механизм токсичности на дрожжевых моделях. [ 8 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Интернет-менделевское наследование у человека (OMIM): Галактоземия - 230400
- ^ Jump up to: а б с д и ж г Эльза ЖЖ (1993). «Классическая галактоземия и клинический вариант галактоземии» . Галактоземия . Вашингтонский университет, Сиэтл. ПМИД 20301691 . НБК1518. В Пагон Р.А., Берд Т.Д., Долан Ч.Р. и др., ред. (1993). GeneReviews [Интернет] . Сиэтл, Вашингтон: Вашингтонский университет, Сиэтл.
- ^ Jump up to: а б Салвей Дж.Г. (2013). «Таблица 47.2 Метаболизм галактозы и галактита» . Метаболизм с первого взгляда (3-е изд.). Джон Уайли и сыновья. п. 102. ИСБН 978-1-118-68207-4 .
- ^ «Лист ACT для скрининга новорожденных [отсутствие / снижение галактозо-1-фосфатуридилтрансферазы (GALT)] Классическая галактоземия» (PDF) . Американский колледж медицинской генетики . Проверено 5 ноября 2011 г.
- ^ Де-Соуза Э.А., Пиментел Ф.С., Мачадо К.М., Мартинс Л.С., да-Сильва В.С., Монтеро-Ломели М., Масуда К.А. (январь 2014 г.). «Развернутая белковая реакция играет защитную роль в дрожжевых моделях классической галактоземии» . Модели и механизмы заболеваний . 7 (1): 55–61. дои : 10.1242/dmm.012641 . ПМЦ 3882048 . ПМИД 24077966 .
- ^ Мумма Дж.О., Чхай Дж.С., Росс К.Л., Итон Дж.С., Ньюэлл-Литва К.А., Фридович-Кейл Дж.Л. (февраль 2008 г.). «Особая роль галактозы-1P в галактозо-опосредованной остановке роста дрожжей с дефицитом галактозо-1P-уридилилтрансферазы (GALT) и UDP-галактозо-4'-эпимеразы (GALE)» . Молекулярная генетика и обмен веществ . 93 (2): 160–71. дои : 10.1016/j.ymgme.2007.09.012 . ПМК 2253667 . ПМИД 17981065 .
- ^ Даэнцер Дж. М., Джамбо-Лучони П. П., Хопсон М. Л., Гарза К. Р., Райан Э. Л., Фридович-Кейл Дж. Л. (ноябрь 2016 г.). «Острые и долгосрочные исходы в модели классической галактоземии у Drosophila melanogaster происходят независимо от накопления галактозо-1-фосфата» . Модели и механизмы заболеваний . 9 (11): 1375–1382. дои : 10.1242/dmm.022988 . ПМК 5117221 . ПМИД 27562100 .
- ^ Мачадо СМ, Де-Соуза Э.А., Де-Кейрос А.Л., Пиментель Ф.С., Сильва Г.Ф., Гомес Ф.М., Монтеро-Ломели М., Масуда К.А. (июнь 2017 г.). «Вызванное галактозой снижение уровня фосфатов приводит к токсичности в дрожжевых моделях галактоземии» . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Молекулярные основы болезней . 1863 (6): 1403–1409. дои : 10.1016/j.bbadis.2017.02.014 . ПМИД 28213126 .