Киназа семейства Src
 | Эта статья нуждается в дополнительных цитатах для проверки . ( апрель 2024 г. ) |
| Src киназа | |
|---|---|
| Идентификаторы | |
| Символ | источник |
| CDD | cd05071 |
| |
Семейство Src киназ — семейство нерецепторных тирозинкиназ , включающее девять членов: Src , Yes , Fyn и Fgr , образующие подсемейство SrcA, Lck , Hck , Blk и Lyn в подсемействе SrcB и Frk в отдельном подсемействе. . Frk имеет гомологи у беспозвоночных, таких как мухи и черви, а гомологи Src существуют в таких разнообразных организмах, как одноклеточные хоанофлагелляты , но подсемейства SrcA и SrcB специфичны для позвоночных. Киназы семейства Src содержат шесть консервативных доменов: N-концевой миристоилированный сегмент, домен SH2 , домен SH3 , линкерную область, тирозинкиназный домен и C-концевой хвост. [ 1 ]
Киназы семейства Src взаимодействуют со многими клеточными цитозольными, ядерными и мембранными белками, модифицируя эти белки путем фосфорилирования остатков тирозина. был обнаружен ряд субстратов Для этих ферментов . [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ] Дерегуляция, включая конститутивную активацию или чрезмерную экспрессию, может способствовать прогрессированию клеточной трансформации и онкогенной активности. [ 5 ]
Структура
[ редактировать ]Киназы семейства Src содержат шесть различных доменов, включая миристоилированный N-концевой сегмент, домен SH2, домен SH3, линкерную область, тирозинкиназный домен и C-концевой хвост. Киназы Src известны тем, что имеют характерно короткий С-концевой хвост, содержащий сайт аутоингибирующего фосфорилирования. Домены SH2 и SH3 существуют в конформации, которая удерживает каталитический домен в неактивном состоянии.
Миристоилированный N-конец
[ редактировать ]Миристоилирование представляет собой посттрансляционную модификацию, характеризующуюся ковалентным присоединением миристоильной группы к N-концевому остатку глицина. Он допускает слабые белок-белковые и белок-липидные взаимодействия. Миристоилирование способствует мембранной ассоциации киназ Src.
Домены SH2 и SH3
[ редактировать ]Домен SH2 киназ семейства Src состоит примерно из 100 аминокислот. Этот домен действует путем связывания с фосфорилированными остатками тирозина. Сила связывания зависит от аминокислот, окружающих фосфорилированный тирозин. Киназы Src Fyn, Src и Yes связываются через свои домены SH2. Домены SH2 киназ семейства Src играют важную роль в связывании с рецепторами факторов роста, а также в регуляции активности киназ Src. [ 6 ]
Линкерный регион
[ редактировать ]Линкерная область киназы Src состоит из линкера SH2-киназы, который вставляется между доменом SH3 и долей N-концевого домена. При сравнении линкерных областей различных членов семейства Src было обнаружено небольшое сходство последовательностей. [ 7 ]
Тирозинкиназный домен
[ редактировать ]Домены тирозинкиназы избирательно фосфорилируют остатки тирозина. Тирозинкиназный домен Src содержит около 300 аминокислотных остатков и состоит из N-концевой доли с β-листами и α-спиралями, а также С-концевой доли, состоящей в основном из α-спиралей. [ 8 ]
C-концевой хвост
[ редактировать ]С-концевой хвост является местом фосфорилирования и дефосфорилирования киназ семейства Src. В c-Src это происходит по остатку тирозина 527. Если посмотреть на другие молекулы Src, большинство из них фосфорилируется по этому остатку тирозина под действием протеинкиназ семейства Csk.
Механизм
[ редактировать ]Активация
[ редактировать ]Киназы Src активируются посредством связывания различных лигандов с доменами SH2 и SH3. Их также можно активировать за счет смещения домена SH3, в то время как SH2 остается связанным с C-концевым хвостом. Src может активироваться рецепторными тирозинкиназами, такими как рецепторы EGFR и HGF. Киназы Src рекрутируются и активируются этими рецепторами посредством взаимодействия его домена SH2 с фосфорилированным тирозиновым рецептором. Киназы Src также могут быть активированы путем смещения их домена SH3. Когда это происходит, домены SH2 остаются в контакте с С-концевым хвостом. Отсутствие регуляторных белков также влияет на способность Src правильно активироваться.
Локализация
[ редактировать ]Субклеточная локализация киназ Src указывает на их функцию. Известно, что Src связывается с клеточными мембранами, в частности с плазматической мембраной, перинуклеарной мембраной и эндосомальными мембранами. [ 9 ] Мембранная ассоциация частично обусловлена способностью миристоильной группы на N-конце ковалентно прикрепляться к мембранам. Другие аминокислотные остатки на N-конце также важны для мембранной ассоциации, поскольку они позволяют Src связываться с конструкциями слитого белка. Миристоилирование и слитые белки работают вместе, локализуя Src на клеточных мембранах.
Функция
[ редактировать ]Src-киназы передают сигналы, связанные с клеточными процессами, такими как пролиферация, дифференцировка, подвижность и адгезия. Активация киназы Src приводит к усилению этих процессов, поэтому функциональность Src связана с развитием рака у человека. [ 10 ] Ингибирование киназ Src часто является целью противораковых препаратов.
STAT и киназа семейства Src
[ редактировать ]Преобразователи сигналов и активаторы транскрипции (STAT) активируются киназами семейства Src в дополнение к рецепторам факторов роста. Активация STAT киназами семейства Src часто происходит после киназ рецептора фактора роста. Было показано, что активность киназы Src часто отвечает за передачу сигналов EGF. Активация STAT является известным условием пролиферации опухоли.
Модель рака молочной железы
[ редактировать ]70% клеток рака молочной железы сверхэкспрессируют тирозинкиназы (особенно c-Src). Комбинация c-Src и EGFR часто совместно экспрессируется в опухолях более поздних стадий. Эта совместная экспрессия приводит к синергическому усилению митогенеза, трансформации и онкогенеза. В частности, было обнаружено, что Tyr845 в каталитическом домене EGFR не аутофосфорилируется. Позже для этого требуется ассоциация c-Src с EGFR, а также киназная активность c-Src.
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Парсонс С.Дж., Парсонс Дж.Т. (октябрь 2004 г.). «Киназы семейства Src, ключевые регуляторы передачи сигнала». Онкоген . 23 (48): 7906–9. дои : 10.1038/sj.onc.1208160 . ПМИД 15489908 .
- ^ Аманчи Р., Чжун Дж., Хонг Р., Ким Дж.Х., Гучек М., Коул Р.Н. и др. (декабрь 2009 г.). «Идентификация субстратов тирозинкиназы c-Src в передаче сигналов рецептора фактора роста тромбоцитов» . Молекулярная онкология . 3 (5–6): 439–50. дои : 10.1016/j.molonc.2009.07.001 . ПМЦ 2783305 . ПМИД 19632164 .
- ^ Аманчи Р., Чжун Дж., Молина Х., Чаеркади Р., Ивахори А., Калуме Д.Э. и др. (сентябрь 2008 г.). «Идентификация субстратов тирозинкиназы c-Src с использованием масс-спектрометрии и пептидных микрочипов» . Журнал исследований протеома . 7 (9): 3900–10. дои : 10.1021/pr800198w . ПМЦ 2646669 . ПМИД 18698806 .
- ^ Луо В., Слебос Р.Дж., Хилл С., Ли М., Брабек Дж., Аманчи Р. и др. (август 2008 г.). «Глобальное воздействие онкогенного Src на протеом фосфотирозина» . Журнал исследований протеома . 7 (8): 3447–60. дои : 10.1021/pr800187n . ПМЦ 2579752 . ПМИД 18563927 .
- ^ Чжан С., Ю Д. (март 2012 г.). «Нацеливание на киназы семейства Src в противораковой терапии: превращение обещания в триумф» . Тенденции в фармакологических науках . 33 (3): 122–8. дои : 10.1016/j.tips.2011.11.002 . ПМЦ 3675659 . ПМИД 22153719 .
- ^ Алонсо Г., Когл М., Мазуренко Н., Кортнидж С.А. (апрель 1995 г.). «Требования к последовательности для связывания тирозинкиназ семейства Src с активированными рецепторами факторов роста» . Журнал биологической химии . 270 (17): 9840–8. дои : 10.1074/jbc.270.17.9840 . ПМИД 7730365 .
- ^ Уильямс Дж. К., Виренга Р. К., Сарасте М. (май 1998 г.). «Понимание функций киназы Src: структурные сравнения». Тенденции биохимических наук . 23 (5): 179–84. дои : 10.1016/S0968-0004(98)01202-X . ПМИД 9612082 .
- ^ Пол МК, Мухопадьяй АК (2004). «Тирозинкиназа - роль и значение при раке» . Международный журнал медицинских наук . 1 (2): 101–115. дои : 10.7150/ijms.1.101 . ПМЦ 1074718 . ПМИД 15912202 .
- ^ Бьорге Дж.Д., Якимив А., Фудзита DJ (ноябрь 2000 г.). «Избранные сведения об активации и функции киназы Src». Онкоген . 19 (49): 5620–35. дои : 10.1038/sj.onc.1203923 . ПМИД 11114743 .
- ^ Ирби Р.Б., Йитман Т.Дж. (ноябрь 2000 г.). «Роль экспрессии и активации Src при раке человека». Онкоген . 19 (49): 5636–42. дои : 10.1038/sj.onc.1203912 . ПМИД 11114744 .
