Ретиноевая кислота
| |
| |
| Имена | |
|---|---|
| Имя IUPAC
Ретиноевая кислота
| |
| Систематическое имя IUPAC
(2 E , 4 E , 6 E , 8 E ) -3,7-диметил-9- (2,6,6-триметилциклогекс-1-en-1-ил) nona-2,4,6,8-тетраенойский кислота | |
| Другие имена
витаминная кислота; Ралли
| |
| Идентификаторы | |
3D model ( JSmol )
|
|
| Чеби | |
| Химический | |
| Chemspider | |
PubChem CID
|
|
| НЕКОТОРЫЙ | |
| Характеристики | |
| C 20 H 28 O 2 | |
| Молярная масса | 300.442 g·mol −1 |
| Появление | От желтого до светло -оранжевого кристаллического порошка с характеристикой цветочного аромата [ 1 ] |
| Точка плавления | От 180 до 182 ° C (от 356 до 360 ° F; 453 до 455 K) кристаллы из этанола [ 1 ] |
| Почти нерастворим | |
| Растворимость в жире | Растворимый |
| Связанные соединения | |
Связанные соединения
|
ретинол ; сетчатка ; бета-каротин |
За исключением случаев, когда отмечены, данные приведены для материалов в их стандартном состоянии (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа).
| |
Ретиноевая кислота упрощенная номенклатура на все транс -ретиновую кислоту) представляет собой метаболит витамина А 1 (все -транс -ретинол ( ), который необходим для эмбрионального развития, мужской фертильности, регуляции роста костей и иммунной функции. [ 2 ] All -Trans -Rretinoin Acdic требуется для развития хордовых животных, которое включает в себя всех высших животных от рыбы до людей. Во время раннего эмбрионального развития все транс -реретиновая кислота, генерируемая в определенной области эмбриона, помогает определить положение вдоль эмбриональной передней/задней оси, служа в качестве межклеточной сигнальной молекулы, которая направляет развитие задней части эмбриона. [ 3 ] Он действует через гены HOX , которые в конечном итоге контролируют переднюю/заднюю паттерн на ранних стадиях развития. [ 4 ] У взрослых тканей активность эндогенной ретиноевой кислоты, по -видимому, ограничена иммунной функцией. [ 2 ] и мужская фертильность. [ 5 ] Ретиноевая кислота, вводимая в качестве препарата (см. Третиноин и алитретиноин ), вызывает значительную токсичность, которая отличается от нормальной биологии ретиноидов. [ 6 ]
Все -транс -реретиновая кислота является основной ретиноевой кислотой, в то время как изомеры, такие как 13 -цис и 9 -цис -реретистьевая кислота, также присутствуют на гораздо более низких уровнях. [ 7 ]
Ключевая роль всех транс -ретиновой кислоты в эмбриональном развитии опосредует высокую тератогенность ретиноидных фармацевтических препаратов, таких как изотретиноин (13 -цис -реретиновая кислота), используемой для лечения прыщей или ретинола, используемых для кожных заболеваний. Высокие пероральные дозы предварительно сформированного витамина А ( ретинил пальмитата ) и самого транс -ререретиновой кислоты также обладают тератогенным потенциалом по этому же механизму. [ 8 ]
Механизм биологического действия
[ редактировать ]Все -транс -реретиновая кислота действует путем связывания с рецептором ретиноевой кислоты (RAR), который связан с ДНК в качестве гетеродимера с рецептором ретиноида X (RXR) в областях, называемых элементами ответа ретиноевой кислоты (RARES). Связывание лиганда All -Trans -Rretinoin Acid с RAR изменяет конформацию RAR, что влияет на связывание других белков, которые либо вызывают, либо репрессируют транскрипцию близлежащего гена (включая гены HOX и несколько других генов -мишеней). RARS опосредует транскрипцию различных наборов генов, контролирующих дифференцировку различных типов клеток, поэтому регулируемые гены -мишени зависят от клеток -мишеней. [ 9 ] В некоторых клетках один из генов-мишеней является геном самого рецептора ретиноевой кислоты ( RAR-бета у млекопитающих), который усиливает ответ. [ 10 ] Контроль уровней ретиноевой кислоты поддерживается набором белков, которые контролируют синтез и деградацию ретиноевой кислоты. [ 3 ] [ 4 ] Концентрация ретиноевой кислоты жестко контролируется и регулирует активацию пути ретиноидного ядерного рецептора . [ 11 ] У взрослых ретиноевая кислота обнаруживается только на физиологически значимых уровнях в яичках, поджелудочной железе и иммунных тканях. [ 12 ]
Молекулярная основа для взаимодействия между транс -ретиновой кислотой и генами HOX была изучена с использованием делеционного анализа у трансгенных мышей, несущих конструкции репортерных генов GFP . Такие исследования идентифицировали функциональные редакции в фланкирующих последовательностях некоторых из наиболее 3' -генов HOX (включая HOXA1 , HOXB1 , HOXB4 , HOXD4 ), что указывает на прямое взаимодействие между генами и ретиноевой кислотой. Эти типы исследований убедительно подтверждают нормальную роль ретиноидов в эмбриогенезе позвоночных с паттерном через гены HOX. [ 13 ]
У взрослых ретиноевая кислота играет ключевую роль в предотвращении аутоиммунитета в тканях слизистой оболочки. Ретиноевая кислота, продуцируемая дендритными клетками, способствует образованию регуляторных Т -клеток, чтобы способствовать толерантности в толстой кишке. [ 14 ] Этот путь используется раковыми клетками для подавления иммунной системы. [ 15 ] В яичках ретиноевая кислота необходима для процесса сперматогенеза. [ 16 ] Эксперименты у здоровых мужчин предполагают, что ретиноевая кислота необходима только для фертильности у взрослых людей. [ 17 ]
Биосинтез и метаболизм
[ редактировать ]ВСЕ -Транс -Реретиновые кислоты можно продуцировать в организме двумя последовательными этапами окисления, которые преобразуют все транс -ретинол в ретинализованную в ретиналидегид в все транс -ретиновую кислоту, но после того, как она продуцировалась, ее нельзя снова уменьшить до транс -ретинальной. The enzymes that generate retinoic acid for regulation of gene expression include retinol dehydrogenase (Rdh10) that metabolizes retinol to retinaldehyde, and three types of retinaldehyde dehydrogenase , ie ALDH1A1 (RALDH1), ALDH1A2 (RALDH2), and ALDH1A3 (RALDH3) [ 18 ] что метаболизирует сетчатку в ретиноевой кислоте. [ 3 ] Ферменты, которые метаболизируют ретиноевую кислоту для отключения биологической передачи сигналов, включают элементы цитохрома P450 ( CYP26 ). [ 19 ] Окисленные метаболиты, такие как 4-оксоротиновая кислота, удаляются путем глюкуронидации в печени.
Функция в эмбриональном развитии
[ редактировать ]All -Trans -Retinineic Acdic является молекулой передачи сигналов морфогена , что означает, что она зависит от концентрации; Раздвижение может возникнуть, когда концентрация ретиноевой кислоты превышает или дефицит. Другими сигнальными путями, которые взаимодействуют с пути ретиноевой кислоты, являются фактор роста фибробластов 8 , гены CDX и HOX, которые участвуют в развитии различных структур в эмбрионе. Например, ретиноевая кислота играет важную роль в активации генов HOX, необходимых для развития заднего мозга . Задний мозг, который впоследствии отличается от ствола мозга , служит основным сигнальным центром, определяющим границу головы и туловища. [ 20 ]
Двухсторонний градиент ретиноевой кислоты, который высокий в стволе и низкий в соединении с головой и хвостом, подавляет фактор роста фибробластов 8 в развивающемся стволе, чтобы обеспечить нормальный сомитогенез , передней части инициация почек и образование предсердия в сердце . [ 21 ] Во время воздействия избыточной ретиноевой кислоты задним изделий увеличивается, препятствуя росту других частей мозга; Другие нарушения развития, которые могут возникнуть во время избыточной ретиноевой кислоты, отсутствуют или слитыми сомиты , а также проблемы с аортой и большими сосудами в сердце. При накоплении этих пороков развития человека может быть диагностирован синдром Дигорорджа . [ 22 ] Однако, поскольку ретиноевая кислота действует в различных процессах развития, аномалии, связанные с потерей ретиноевой кислоты, не ограничиваются только сайтами, связанными с синдромом Дигоржа. Исследования генетической потери функции у эмбрионов мышей и рыбок данио, которые устраняют синтез ретиноевой кислоты или рецепторы ретиноевой кислоты (RARS), выявили аномальное развитие сомитов, почек передней части, сердца, заднего мозга, спинного мозга, глаз, базальной ганглии переднего мозга, почки, сердца, заднего мозга, спинного мозга, глаз, базальной ганглии переднего мозга, почек, сердца, заднего мозга, спинного мозга, глаз, базальной ганглии переднего мозга, почек, сердца, заднего мозга, спинного мозга, глаз, базальной ганглии переднего мозга, почек, сердца, заднего мозга, спинного мозга, глаз, базальной ганглии переднего мозга, почек, сердца, заднего мозга, спинного мозга, глаз, переднего мозга базальной ганглии , почек, сердца, заднего мозга, спинного мозга, глаза Вышежная эндодерма и т. Д. [ 21 ]
Связанные фармацевтические препараты
[ редактировать ]- Таларозол
- Третиноин / все -транс- ретиноевая кислота (Торговое имя: ретин-а)
- Изотретиноин / 13- цис- ретиноевая кислота (Торговое имя: Аккутан (США), Роаккутан)
- Алитретиноин / 9-цис-ретиноевая кислота
- Агонист тамибаротина / rar-альфа
- Трифаротин
- Адапален
- Ациретин
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а беременный Merck Index , 13 -е издание, 8251 .
- ^ Jump up to: а беременный Холл JA, Grainger JR, Spencer SP, Belkaid Y (июль 2011 г.). «Роль ретиноевой кислоты в толерантности и иммунитете» . Иммунитет . 35 (1): 13–22. doi : 10.1016/j.immuni.2011.07.002 . PMC 3418663 . PMID 21777796 .
- ^ Jump up to: а беременный в Duester G (сентябрь 2008 г.). «Синтез и передачу сигналов ретиноевой кислоты во время раннего органогенеза» . Клетка . 134 (6): 921–931. doi : 10.1016/j.cell.2008.09.002 . PMC 2632951 . PMID 18805086 .
- ^ Jump up to: а беременный Голландия LZ (май 2007 г.). «Биология развития: хордовый с разницей» . Природа . 447 (7141): 153–155. Bibcode : 2007natur.447..153H . doi : 10.1038/447153a . PMID 17495912 . S2CID 5549210 .
- ^ Toping T, Griswold MD (2022-04-28). «Глобальное удаление генов ALDH1A1 и ALDH1A2 не влияет на жизнеспособность, а блокирует сперматогенез» . Границы в эндокринологии . 13 : 871225. DOI : 10.3389/fendo.2022.871225 . PMC 9097449 . PMID 35574006 .
- ^ Esposito M, Amory JK, Kang Y (сентябрь 2024 г.). «Патогенная роль передачи сигналов ядерного рецептора ретиноида при раке и метаболических синдромах» . Журнал экспериментальной медицины . 221 (9). doi : 10.1084/jem.20240519 . PMC 11318670 . PMID 39133222 .
- ^ Rühl R, Krezel W, De Lera AR (декабрь 2018 г.). «9-CI-13,14-дигидроретиновая кислота, новый эндогенный лиганд млекопитающего рецептора x и активного лиганда потенциальной новой категории витамина А: витамин А5» . Обзоры питания . 76 (12): 929–941. doi : 10.1093/utrit/nuy057 . PMID 30358857 .
- ^ «PRAC ищет новые меры по профилактике беременности для ретиноидов» . Medscape . Получено 2024-08-15 .
- ^ Венкатеш К., Срикант Л., Венгамма Б., Чандрасекхар С., Сандживкумар А., Мулшвара Прасад Б.К. и др. (2013). «Дифференцировка культивируемых человеческих CD34+ клеток в астроцитах» . Неврология Индия . 61 (4): 383–388. doi : 10.4103/0028-3886.117615 . PMID 24005729 .
- ^ Wingender E (1993). «Рецепторы стероидов/гормонов щитовидной железы». Регуляция генов у эукариот . Нью -Йорк: VCH. п. 316. ISBN 1-56081-706-2 .
- ^ Feng R, Fang L, Cheng Y, He X, Jiang W, Dong R, et al. (Май 2015). «Гомеостаз ретиноевой кислоты через ALDH1A2 и CYP26A1 опосредует мейотический вход в Нил Тилапии (Oreochromis niloticus)» . Научные отчеты . 5 (1): 10131. BIBCODE : 2015NATSR ... 510131F . doi : 10.1038/srep10131 . PMC 4432375 . PMID 25976364 .
- ^ Кейн М.А., Чен Н., Спаркс С., Наполи Дж.Л. (май 2005). «Количественная оценка эндогенной ретиноевой кислоты в ограниченных биологических образцах с помощью LC/MS/MS» . Биохимический журнал . 388 (Pt 1): 363–369. doi : 10.1042/bj20041867 . PMC 1186726 . PMID 15628969 .
- ^ Marshall H, Morrison A, Studer M, Pöpperl H, Krumlauf R (июль 1996 г.). «Ретиноиды и гены Hox» . FASEB Journal . 10 (9): 969–978. doi : 10.1096/fasebj.10.9.8801179 . PMID 8801179 . S2CID 16062049 .
- ^ Mucida D, Park Y, Kim G, Turovskaya O, Scott I, Kronenberg M, et al. (Июль 2007 г.). «Взаимная дифференцировка Th17 и регуляторные Т -клеток, опосредованная ретиноевой кислотой». Наука . 317 (5835): 256–260. doi : 10.1126/science.1145697 . PMID 17569825 .
- ^ Девалараджа С., Т.К., Фолкерт И.В., Нейтсан Р., Алам М.З., Ли М. и др. (Март 2020 г.). «Опухолевая ретиноевая кислота регулирует внутриопухолевую дифференцировку моноцитов, чтобы способствовать подавлению иммунного» . Клетка . 180 (6): 1098–1114.e16. doi : 10.1016/j.cell.2020.02.042 . PMC 7194250 . PMID 32169218 .
- ^ Амори Дж.К., Мюллер К.Х., Шимшони Дж.А., Исохерранен Н., Пайк Дж., Морб Дж. С. и др. (2011-01-01). «Подавление сперматогенеза бисдихлороацетидиаминами опосредуется ингибированием биосинтеза ретиноевой кислоты яичек» . Журнал андрологии . 32 (1): 111–119. doi : 10.2164/jandrol.110.010751 . PMC 3370679 . PMID 20705791 .
- ^ Heller CG, Moore DJ, Paulsen CA (январь 1961 г.). «Подавление сперматогенеза и хроническая токсичность у мужчин новой серией бис (дихлоруацетил) диаминов». Токсикология и прикладная фармакология . 3 (1): 1–11. Bibcode : 1961toxap ... 3 .... 1H . doi : 10.1016/0041-008x (61) 90002-3 . PMID 13713106 .
- ^ «Семья Aldh 1» . Лаборатория доктора Василиса Василиу в Центре медицинских наук Университета Колорадо. Архивировано из оригинала 13 января 2013 года . Получено 22 октября 2012 года .
- ^ Molotkov A, Ghyselinck NB, Chambon P, Duester G (октябрь 2004 г.). «Противоположное действие клеточного ретинол-связывающего белка и алкоголя дегидрогеназы контролирует баланс между хранением ретинола и деградацией» . Биохимический журнал . 383 (Pt 2): 295–302. doi : 10.1042/bj20040621 . PMC 1134070 . PMID 15193143 .
- ^ Lee K, Skromne I (ноябрь 2014 г.). «Ретиноевая кислота регулирует размер, рисунок и выравнивание тканей при переходе по борьбе с головой» . Разработка . 141 (22): 4375–4384. doi : 10.1242/dev.109603 . PMID 25371368 .
- ^ Jump up to: а беременный Каннингем TJ, Duester G (февраль 2015 г.). «Механизмы передачи сигналов ретиноевой кислоты и ее роль в развитии органов и конечностей» . Природные обзоры. Молекулярная клеточная биология . 16 (2): 110–123. doi : 10.1038/nrm3932 . PMC 4636111 . PMID 25560970 .
- ^ Rhinn M, Dollé P (март 2012 г.). «Передача передачи ретиноевой кислоты во время развития» . Разработка . 139 (5): 843–858. doi : 10.1242/dev.065938 . PMID 22318625 .