Синдром Кольшёттер -Тёнц
| Синдром Кольшёттер -Тёнц | |
|---|---|
| Другие имена | Синдром несовершенного эпилепсии-демита-амелогенеза |
 | |
| Синдром Кольшёттера -Тёнца наследуется с помощью аутосомно -рецессивного способа. | |
| Специальность | Неврология  |
Синдром (KTS), гипогидротический синдром гипогидротический , [ 1 ] является редким унаследованным синдромом, характеризующимся эпилепсией , психомоторной задержкой или регрессией, интеллектуальной недостаточностью и желтыми зубами, вызванными несовершенным амелогенезом (аномальное образование зубной эмали). [ 2 ] Это эктодермальная дисплазия типа А. [ 3 ]
Это аутосомно -рецессивный , и симптомы появляются в раннем детстве. Синдром был впервые описан в 1974 году Альфридом Кольшёттером и коллегами. [ 4 ] Только 24 пострадавших были известны как 2012 год. Заболевание не была связана с любыми другими известными эпилептическими синдромами. [ 5 ] Некоторые, но не все случаи связаны с мутациями в гене, называемом Rogdi. [ 6 ] [ 7 ] Другим геном, который был связан с этим условием, является ген SLC13A5 : см. Свидение транспортера цитрата SLC13A5 . [ 8 ] Диагнозы этого синдрома произошли в Швейцарии, Сицилии, северной общине Израиля Друз, а также в некоторых других частях Западной Европы. [ 7 ]
Симптомы и признаки
[ редактировать ]Единственными симптомами, которые последовательно наблюдаются во всех 24 диагностических случаях, являются эпилепсия, несовершенство амелогенеза как у первичных, так и вторичных зубов и задержка развития. Все испытываемые симптомы испытываются в различной степени по всему делу. [ 9 ]
Есть некоторые физические симптомы, которые были связаны с KTS. Наиболее заметным симптомом является несовершенство амелогенеза, который придает зубам окрашенный коричневый-желтый цвет. Эмаль тонкая, грубая и подверженная рушащему. У пациентов с KTS наблюдались два типа несовершенства амелогенеза (ИИ). Первый-гипопластика, которая вызвана тем, что эмаль недоразвита, а вторая-гипоказуется, что заставляет эмали мягкую и меловую. ИИ возник как гетерогенный синдром, но наблюдался как однородный в случае KTS. [ 5 ] [ 6 ] [ 10 ] Другие физические симптомы, которые в некоторых случаях представляли собой широкие большие пальцы и пальцы ног, микроцефалия , грубые волосы, слегка асимметричный череп, наклонные пальпебральные трещины , которые находятся на внешних углах глаз выше, чем обычно, и гладкий Филтрум , где находится верхний У губы нет падения в центре. [ 5 ] [ 10 ]
KTS также представляет собой симптомы, которые влияют на способность пациента функционировать. В зависимости от степени пациенты либо не развиваются, либо обладают развитыми языковыми навыками, а также находятся в развитых скорой помощи, которая заключается в способности передвигаться. Пациенты также присутствуют с глобальными задержками развития, тяжесть этих симптомов коррелирует с интенсивностью, частотой и возрастом эпилепсии пациента, а также с их отзывчивостью к лечению эпилептических приступов. В некоторых тяжелых случаях у пациентов развивается спастическая тетраплегия, которая является потерей функции во всех четырех конечностях. [ 2 ] [ 6 ] [ 7 ]
Экстремальная изменчивость симптомов была хорошо представлена в одной семье с пятью пострадавшими детьми. Первый ребенок был в вегетативном состоянии и умер в возрасте 2 лет. Второй ребенок показал психомоторную задержку развития в 1 месяце, а эпилепсия не отвечает на лечение в 9 месяцев. Этот ребенок также не был невербальным и не амбулятивным. Эпилепсия третьего ребенка была отзывчивой к лечению и была амбуляцией, но у нее была интеллектуальная инвалидность и только небольшие словесные способности. Четвертый ребенок продемонстрировал задержку развития в возрасте 6 месяцев и имел эпилептические атаки, которые были лишь частично реагированы на лечение. Этот ребенок был не словесным и неловко амбулятивным. Пятый ребенок был ампулатным, но невербальным и имел эпилепсию, которая была частично отзывчива к лечению. Этот вариант был замечен и в других случаях KTS. [ 7 ]
Симптомы KT, включая эпилепсию, несовершенную амелогенез и задержку развития, перекрытие с фенотипом, описанным для синдрома Den Hoed-De-Boer-Voisin (DHDBV), [ 11 ] Аутосомно -доминантное состояние, вызванное гетерозиготными вариантами миссенс в SATB1 . [ 12 ]
Генетика
[ редактировать ]Родословные пациентов с KTS предполагают аутосомно -рецессивное наследование. Хотя несколько мутаций в гене Rogdi были связаны с причиной KTS, связь между дефектом эмали и измененной функцией мозга пациентов еще не обнаружена. [ 2 ]
Рогди
[ редактировать ]
Ген Рогди расположен на хромосоме 16 и содержит 11 экзонов. Белок Rogdi содержит 287 аминокислот и имеет форму лейциновой молнии . Функция этого белка в настоящее время не известна. Исследования экспрессии показали, что ген имеет высокую экспрессию в гиппокампе. Он также высоко экспрессируется в других частях взрослого мозга, спинного мозга, периферической крови, сердца и костного мозга. Эти исследования показали низкий уровень экспрессии в мозге плода, который согласуется с появлением симптомов, возникающих не ранее, чем через месяц после рождения. Окрашивание белка предоставило доказательства того, что белок рогди может быть частью ядерной оболочки. Исследования также показывают, что Rogdi может взаимодействовать с DISC1 , который участвует в пролиферации нейронов и миграции и дифференцировке корковых интернейронов. [ 7 ]
Все мутации Rogdi, которые включают мутации сайта FrameShift, Nonsense и сайта сплайсинга, вызывают преждевременную деградацию мРНК или изменение структуры белка, что приводит к отсутствию функции белка. [ 6 ]
Мутации FrameShift
[ редактировать ]У одной семьи была мутация FrameShift под названием C.366dupa. Это дублирование, которое вызвало смягчение кадров, привело к преждевременному стоп -кодону в гене Рогди после 19 -й аминокислоты. [ 5 ]
Черноть мутация
[ редактировать ]Мутация, называемая C.507DELC, которая представляет собой делецию цитозина в положении 507, привела к бессмысленной мутации. [ 5 ] Чудочная мутация - это точечная мутация, которая приводит к преждевременному стоп -кодону. Пять пострадавших семейство содержали бессмысленную мутацию, называемую C.268c> T, где тимин находится на месте цитозина в положении 268 на экзоне 5. [ 6 ]
Мутация сплайсинга
[ редактировать ]Есть три разные мутации сплайсинга, которые были идентифицированы у пациентов с KTS. Один известен как C.45+9_45+20DEL и предотвращает распознавание сайта сплайсинга в интроне 1. Это приводит к сдвигу кадров в гене, вызывая преждевременный стоп -кодон в экзоне 3. [ 5 ] Другой известен как c.531+5g> c. Эта мутация разрушает сайты акцептора сплайсинга и доноров, что приводит к удалению в рамке. Белок, полученный в результате этого гена, имеет сильно измененную структуру и не является функциональным. Последний известен как c.532 = 2a> t и происходит в интроне 7. Это также разрушает донор и акцепторные сайты сплайсинга из -за включения 83 дополнительных нуклеотидов перед экзоном 8 в мРНК. Эта мутация вызывает бессмысленный опосредованный распад мРНК. [ 6 ]
Связанные генные мутации
[ редактировать ]Из -за того, что не все 10 пострадавших семейств были обнаружены мутацией в рогди, и отмеченная изменчивость между пораженными людьми, возможно, этот синдром является смежным геном синдромом. Синдром смежного гена возникает, когда несколько генов влияют изменение в короткой хромосомной области. [ 13 ]
Известно, что несовершенство амелогенеза вызвано другими генетическими мутациями. Два примера - в хромосоме 4 рамки открытого считывания 26 (C4ORF26) и в SLC24A4, которые оба отделяют аутосомно -рецессивным образом. [ 14 ] [ 15 ]
Диагноз
[ редактировать ]Диагностика возникает на основе двух наиболее распространенных особенностей этого синдрома: эпилепсия и симметричная гипоплазия эмали, также известную как несовершенство амелогенеза . Поскольку часто считается, что обесцвечивание зубов, вызванное несовершенным амелогенезом, вызвано факторами окружающей среды или другими заболеваниями, диагностика этого синдрома иногда упускается из виду. Начало симптомов может возникнуть, когда пациенту от одного месяца до четырех лет, что способствует неправильному представлению о том, что обесцвечивание зубов обусловлено окружающей средой. [ 2 ] [ 7 ] [ 16 ]
Brain imaging
[edit]Consistent abnormalities in brain imaging across all cases have not yet been discovered, but individual cases do show altered brain activity.[citation needed]
Magnetic resonance imaging
[edit]Magnetic resonance imaging (MRI) in one family showed mild atrophy of the cranial vermis as well as a small pons.[5] Different types of atrophy including cerebellar in four individuals and basal ganglia have been evident through MRIs.[2][7]
Electroencephalography
[edit]Electroencephalography (EEG) in one patient showed epileptiformic activities in the frontal and frontotemporal areas as well as increased spike waves while the patient was sleeping.[5] Another patient's EEG showed occipital rhythms in background activity that was abnormal, focal discharges over the temporal lobe, and multifocial epileptiform activity.[10] Several patients showed a loss of normal background activity.[2]
Treatments
[edit]Most patients with KTS have epilepsy that is resistant to anti-epileptic agents. Some patients showed a partial response to treatment, but very few were able to stop their epilepsy through treatment.[5] One case was responsive to treatment using phenobartbital and vigabatrin which are both anti-epileptic agents.[10] Spasticity can be treated with baclofen, but not all patients are responsive to the treatment.[5]
History
[edit]In 1974, Dr. Tönz brought an infant with a fatal brain disease to the attention of Alfried Kohlschütter. The infant's symptoms included loss of motor skills, mental disability, epilepsy, and missing enamel. The infant also showed signs of myelin breakdown and did not produce the same amount of sweat as a normal person which resulted in the development of the term amelo-cerebro-hypohydrotic syndrome. A connection between the neurological and enamel symptoms is unknown.[13]
References
[edit]- ^ "Amelo-cerebro-hypohidrotic syndrome". Orphanet. September 2006. Retrieved 20 November 2012.
- ^ Jump up to: a b c d e f Schossig, Anna; Nicole I. Wolf; Ines Kapferer; Alfried Kohlschütter; Johannes Zschocke (May 2012). "Epileptic encephalopathy and amelogenesis imperfecta: Kohlschütter–Tönz syndrome". European Journal of Medical Genetics. 55 (5): 319–322. doi:10.1016/j.ejmg.2012.02.008. ISSN 1769-7212. PMID 22522085.
- ^ Visinoni, Átila F.; Toni Lisboa-Costa; Nina A.B. Pagnan; Eleidi A. Chautard-Freire-Maia (13 August 2009). "Ectodermal dysplasias: Clinical and molecular review". American Journal of Medical Genetics. 149A (9): 1980–2002. doi:10.1002/ajmg.a.32864. ISSN 1552-4833. PMID 19681154.
- ^ Kohlschütter, A; Chappuis D; Meier C; Tönz O; Vassella F; Herschkowitz N (October 1974). "Familial epilepsy and yellow teeth--a disease of the CNS associated with enamel hypoplasia". Helv Paediatr Acta. 29 (4): 283–94. PMID 4372200.
- ^ Jump up to: a b c d e f g h i j Tucci A, Kara E, Schossig A, Wolf NI, Plagnol V, Fawcett K, et al. (19 October 2012). "Kohlschütter-Tönz Syndrome: Mutations in ROGDI and Evidence of Genetic Heterogeneity". Human Mutation. 34 (2): 296–300. doi:10.1002/humu.22241. ISSN 1098-1004. PMC 3902979. PMID 23086778.
- ^ Jump up to: a b c d e f Schossig, Anna; Nicole I. Wolf; Christine Fischer; Maria Fischer; Gernot Stocker; Stephan Pabinger; et al. (6 April 2012). "Mutations in ROGDI Cause Kohlschütter-Tönz Syndrome". American Journal of Human Genetics. 90 (4): 701–707. doi:10.1016/j.ajhg.2012.02.012. ISSN 0002-9297. PMC 3322220. PMID 22424600.
- ^ Jump up to: a b c d e f g Mory, A; Dagan E; Illi B; Duquesnoy P; Mordechai S; Shahor I; Romani S; Hawash-Moustafa N; Mandel H; Valente EM; Amselem S; Gershoni-Baruch R (6 April 2012). "A nonsense mutation in the human homolog of Drosophila rogdi causes Kohlschutter-Tonz syndrome". American Journal of Human Genetics. 90 (4): 708–14. doi:10.1016/j.ajhg.2012.03.005. ISSN 0002-9297. PMC 3322231. PMID 22482807.
- ^ Hardies, Katia; De Kovel, Carolien G. F.; Weckhuysen, Sarah; Asselbergh, Bob; Geuens, Thomas; Deconinck, Tine; et al. (2015). "Recessive mutations in SLC13A5 result in a loss of citrate transport and cause neonatal epilepsy, developmental delay and teeth hypoplasia". Brain. 138 (11): 3238–3250. doi:10.1093/brain/awv263. hdl:11858/00-001M-0000-0029-42CA-9. PMID 26384929.
- ^ "ROGDI". OMIM. March 17, 2012. Retrieved February 5, 2021.
- ^ Jump up to: a b c d Haberlandt E, Svejda C, Felber S, Baumgartner S, Günther B, Utermann G, Kotzot D (February 2006). "Yellow teeth, seizures, and mental retardation: a less severe case of Kohlschütter-Tönz syndrome". American Journal of Medical Genetics. Part A. 140 (3): 281–3. doi:10.1002/ajmg.a.31071. PMID 16411202. S2CID 35387329.
- ^ "Entry - #619229 - DEN HOED-DE BOER-VOISIN SYNDROME; DHDBV - OMIM". www.omim.org. Retrieved 2023-08-05.
- ^ den Hoed, Joery; de Boer, Elke; Voisin, Norine; Dingemans, Alexander J. M.; Guex, Nicolas; Wiel, Laurens; Nellaker, Christoffer; Amudhavalli, Shivarajan M.; Banka, Siddharth; Bena, Frederique S.; Ben-Zeev, Bruria; Bonagura, Vincent R.; Bruel, Ange-Line; Brunet, Theresa; Brunner, Han G. (2021-02-04). "Mutation-specific pathophysiological mechanisms define different neurodevelopmental disorders associated with SATB1 dysfunction". American Journal of Human Genetics. 108 (2): 346–356. doi:10.1016/j.ajhg.2021.01.007. ISSN 1537-6605. PMC 7895900. PMID 33513338.
- ^ Jump up to: a b Kohlschütter A, Chappuis D, Meier C, Tönz O, Vassella F, Herschkowitz N (October 1974). "Familial epilepsy and yellow teeth--a disease of the CNS associated with enamel hypoplasia". Helvetica Paediatrica Acta. 29 (4): 283–94. PMID 4372200.
- ^ Parry D.; Brookes S.; Logan C.; Poulter J.; El-Sayed W.; Al-Bahlani S.; Mighell A. (2012). "Mutations in C4orf26, Encoding a Peptide with In Vitro Hydroxyapatite Crystal Nucleation and Growth Activity, Cause Amelogenesis Imperfecta". American Journal of Human Genetics. 91 (3): 565–571. doi:10.1016/j.ajhg.2012.07.020. PMC 3511980. PMID 22901946.
- ^ Parry D.; Poulter J.; Логан С.; Brookes S.; Jafri H.; Фергюсон С.; Mighell A. (2013). «Идентификация мутаций в SLC24A4, кодируя калий-зависимый натрий/кальциевый обменник, в качестве причины несовершенного амелогенеза» . Американский журнал человеческой генетики . 92 (2): 307–312. doi : 10.1016/j.ajhg.2013.01.003 . PMC 3567274 . PMID 23375655 .
- ^ Bailleul-Forestier I, Berdal A, Vinckier F, De Ravel T, Fryns JP, Verloes A (2008). «Генетическая основа наследственных аномалий зубов. Часть 2: Синдромы со значительным вовлечением зубов». Европейский журнал медицинской генетики . 51 (5): 383–408. doi : 10.1016/j.ejmg.2008.05.003 . PMID 18599376 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- Рогди в GeneCards