✖


Jump to content

История исследований катехоламинов

Нервные волокна с норадреналином в радужке.

Катехоламины дофамина представляют собой группу нейромедиаторов, состоящую из эндогенных веществ , норадреналина ( норадреналина) и адреналина (эпинефрина), а также многочисленных искусственно синтезированных соединений, таких как изопреналин — антибрадикардиальный препарат. [1] Их исследования составляют важную главу в истории физиологии , биохимии и фармакологии . Адреналин был первым гормоном, извлеченным из эндокринной железы слово «гормон» . и полученным в чистой форме до того, как было придумано [2] Адреналин также был первым гормоном, структура и биосинтез которого были открыты. Вторыми после ацетилхолина адреналин и норадреналин были одними из первых открытых нейротрансмиттеров и первыми межклеточными биохимическими сигналами , обнаруженными во внутриклеточных везикулах . Ген β-адренорецептора был первым связанным с G-белком клонированным рецептором , .

Адреналин в мозговом веществе надпочечников

[ редактировать ]

Предтечи

[ редактировать ]

Британский врач и физиолог Генри Хайд Солтер (1823–1871) включил главу о лечении « стимуляторами » в книгу об астме , которая была впервые опубликована в 1860 году. [3] Он отметил пользу крепкого кофе, предположительно потому, что он мешает сну, что способствует развитию астмы. Однако еще более впечатляющей для него была реакция на «сильную душевную эмоцию»: «Излечение астмы сильными эмоциями является более внезапным и полным, чем любое другое лекарство. Вся история терапии. Лечение не требует времени; оно происходит мгновенно, перекрестный пароксизм прекращается в мгновение ока». Ретроспективная интерпретация состоит в том, что «излечение» произошло благодаря выбросу адреналина из надпочечников.

В то же время французский врач Альфред Вульпиан также сделал открытия о мозговом веществе надпочечников. [4] Материал, соскобленный с мозгового слоя надпочечников, стал зеленым при хлорида железа добавлении . Этого не произошло ни с корой надпочечников, ни с какой-либо другой тканью. Вульпиан даже пришел к выводу, что вещество попало в « le torrent circulator » («циркулирующий поток»), поскольку кровь из вен надпочечников действительно давала реакцию хлорида железа.

Члены Университетского колледжа Лондона, около 1895 года. Шефер в середине первого ряда, Оливер в светлом пальто.

В начале 1890-х годов в лаборатории Освальда Шмидеберга в Страсбурге немецкий фармаколог Карл Якоб (1857–1944) изучал взаимоотношения надпочечников и кишечника. Электрическая стимуляция блуждающего нерва или инъекция мускарина вызывали перистальтику . Эта перистальтика была быстро устранена электрической стимуляцией надпочечников. [5] Эксперимент был назван «первой косвенной демонстрацией роли мозгового вещества надпочечников как эндокринного органа и фактически более сложной демонстрацией функции мозгового вещества надпочечников, чем классическое исследование Оливера и Шафера». [6] Хотя это может быть правдой, Якоб не предполагал, что химический сигнал, выделяемый в кровь, будет влиять на отдаленные органы, фактическую функцию гормона, а на нервы, идущие от надпочечников к кишечнику, «Hemmungsbahnen für die Darmbewegung».

Оливер и Шефер 1893–1894 гг.

[ редактировать ]

Джордж Оливер был врачом, практикующим в курортном городе Харрогейт а в Северном Йоркшире, Эдвард Альберт Шефер был профессором физиологии в Университетском колледже Лондона . фамилию своего учителя физиологии Уильяма Шарпи В 1918 году он добавил к своей фамилии и стал Эдвардом Альбертом Шарпи Шафером. Каноническая история, рассказанная Генри Халлеттом Дейлом , работавшим в Университетском колледже Лондона с 1902 по 1904 год, выглядит следующим образом: [7]

Доктор Оливер, мне сказали, что у меня есть склонность и «чутье» к изобретению простых приборов, с помощью которых можно проводить наблюдения и эксперименты на людях. Доктор Оливер изобрел небольшой инструмент, с помощью которого, как он утверждал, можно было измерить через неповрежденную кожу диаметр живой артерии, например лучевой артерии на запястье. Судя по всему, он использовал свою семью в своих экспериментах, а маленький сын стал объектом серии, в которой доктор Оливер измерял диаметр лучевой артерии и наблюдал влияние на нее инъекции экстрактов различных желез животных под кожу. . ... Таким образом, мы можем представить, как профессор Шафер в старой физиологической лаборатории Университетского колледжа ... заканчивает своего рода эксперимент, в котором он записывал артериальное кровяное давление собаки под наркозом. … К нему входит доктор Оливер с рассказом об опытах над его мальчиком и, в частности, с заявлением о том, что введение под кожу глицеринового экстракта из надпочечников теленка сопровождалось определенным сужением лучевой артерии. Говорят, что профессор Шафер был настроен совершенно скептически и объяснил это наблюдение самообманом. … Я думаю, его вряд ли можно винить; зная даже то, что мы теперь знаем о действии этого экстракта, кто из нас был бы готов поверить, что введение его под кожу мальчика приведет к тому, что его лучевая артерия станет значительно тоньше? Однако доктор Оливер настойчив; он... предполагает, что, по крайней мере, не будет никакого вреда, если ввести в кровообращение через вену немного надпочечного экстракта, который он добывает из своего кармана. Итак, профессор Шафер делает инъекцию, ничего не ожидая триумфальной демонстрации, и обнаруживает, что стоит «как какой-то наблюдатель за небом, когда в его поле зрения заплывает новая планета», наблюдая, как ртуть в манометре поднимается с поразительной быстротой и поразительной скоростью. высота.

Несмотря на то, что эта история повторялась много раз, она не вызывает сомнений. Сам Дейл сказал, что его провели в Университетском колледже, и выразил некоторое удивление тем, что сужение лучевой артерии можно было измерить. Из потомков Оливера никто не помнил экспериментов над его сыном. [8] Сообщение Дейла о подкожных инъекциях противоречит заинтересованным сторонам. Оливер: [9] «Зимой 1893–1894 годов, проводя расследование относительно… агентов, изменяющих калибр… артерий… я обнаружил, что пероральное введение глицеринового экстракта надпочечников овец и теленка оказывает выраженное констриктивное действие. на артериях». Шафер: [10] «Осенью 1893 года ко мне в лабораторию Университетского колледжа обратился джентльмен, который был мне лично неизвестен. … Я обнаружил, что моим посетителем был доктор Джордж Оливер, [который] хотел обсудить со мной результаты, которые он получил на выставке при употреблении в рот экстрактов из определенных тканей животных, и эффекты, которые они имели в его руках. вырабатывается в кровеносных сосудах человека». Системные эффекты перорального введения адреналина крайне маловероятны, поэтому детали канонического текста могут быть легендой.

Эксперимент Оливера и Шефера: экстракт надпочечников повышает кровяное давление и сжимает селезенку.

10 марта 1894 года Оливер и Шафер представили свои открытия Физиологическому обществу в Лондоне. [11] Год спустя последовал 47-страничный отчет, в стиле того времени без статистики, но с точным описанием многих отдельных экспериментов и 25 записями на кимографе для копчения барабанов, показывающими, помимо повышения артериального давления, рефлекторную брадикардию и сокращение селезенки . . [12] «По-видимому, в результате этих исследований было установлено, что надпочечные капсулы, хотя и не имеют протоков, следует рассматривать как строго секретирующие железы. Вещество, которое они образуют и которое находится, по крайней мере в полностью активном состоянии, только в мозговом веществе железы, оказывает поразительное физиологическое воздействие на мышечную ткань вообще, и особенно на ткань сердца и артерий. Его действие осуществляется главным образом, если не полностью, прямым действием».

Эти сообщения произвели сенсацию. Оливер быстро попробовал использовать экстракты надпочечников, снова перорально и довольно без разбора, от болезни Аддисона , гипотонии («потеря вазомоторного тонуса»), сахарного диабета и несахарного диабета до болезни Грейвса («экзофтальмический зоб»). [9] Похоже, он придерживался современных идей органотерапии , полагая, что мощные вещества существуют в тканях и должны быть открыты для медицинского использования. [13] Он немедленно приступил к извлечению гипофиза и снова вместе с Шафером обнаружил вазопрессин . [14] В 1903 году очищенный адреналин был впервые использован при астме. Применение было основано не на бронходилататорном эффекте, который был обнаружен позже, [15] [16] а на сосудосуживающем эффекте, на который надеялись облегчить «набухание слизистой бронхов» — предположительно застой сосудов и отек. [17] Также с 1903 года адреналин добавляли в местных анестетиков растворы . Хирург Генрих Браун из Лейпцига показал, что он продлевает действие анестезии в месте инъекции и одновременно снижает «системные» эффекты в других частях тела. [18]

Независимые первооткрыватели

[ редактировать ]

Через год после Оливера и Шафера Владислав Шимонович (1869–1939) и Наполеон Цибульский из Ягеллонского университета в Кракове сообщили об аналогичных результатах и ​​выводах. Они обнаружили, что кровь из вен надпочечников вызывала гипертензию при внутривенном введении собаке-реципиенту, тогда как кровь из других вен этого не вызывала, что продемонстрировало, что вещество, прессорное надпочечники, действительно секретировалось в кровь, и подтвердило вульпианство. [19] Польские авторы свободно признавали приоритет Оливера и Шефера, а британские авторы признавали независимость Шимоновича и Цибульского. Основное различие заключалось в месте действия: на периферии у Оливера и Шефера и, ошибочно, на центральной нервной системе у Шимоновича и Цибульского.

Еще год спустя американо-американский офтальмолог Уильям Бейтс , возможно, мотивированный, как Оливер, закапывал в глаз экстракты надпочечников и обнаружил, что «конъюнктива глазного яблока и век побелела за несколько минут», правильно объяснил эффект сужением сосудов и ввел экстракты при различных заболеваниях глаз. [20]

Химия

[ редактировать ]

В 1897 году Джон Джейкоб Абель в Балтиморе частично очистил экстракты надпочечников до так называемого «адреналина». [21] и Отто фон Фюрта в Страсбурге к тому, что он называл «Супраренином». [22] Японский химик Дзёкичи Такамине , открывший собственную лабораторию в Нью-Йорке, изобрел процедуру выделения и получил ее в чистой кристаллической форме в 1901 году. [23] и организовал, чтобы Парк-Дэвис продавал его как «Адреналин», написанное без буквы «е». В 1903 году было обнаружено, что природный адреналин является оптически активным и левовращающим . В 1905 году синтез рацемата был осуществлен Фридрихом Штольцем в Hoechst AG в Хёхсте (Франкфурт-на-Майне) и Генри Дрисдейлом Дакином в Университете Лидса . В 1906 году химическая структура была выяснена Эрнстом Йозефом Фридманом (1877–1956) в Страсбурге. [24] а в 1908 году правовращающий показал, что Артур Робертсон Кашни (1866–1926) в Мичиганском университете энантиомер почти неактивен , что привело его к выводу, что «восприимчивое вещество», на которое действует адреналин, способно различать оптические изомеры. и, следовательно, сам по себе оптически активен. [25] Всего было придумано 32 обозначения, из которых «адреналин», предпочитаемый в Соединенном Королевстве, и «адреналин», предпочитаемый в Соединенных Штатах, сохраняются в качестве родовых названий в научной литературе. [26]

Адреналин как передатчик

[ редактировать ]

Новая глава была открыта, когда Макс Левандовский в 1899 году в Берлине заметил, что экстракты надпочечников действуют на гладкие мышцы глаза и глазницы кошек, такие как мышца, расширяющая радужку , и мигательная перепонка , так же, как симпатических нервов . стимуляция [27] Переписку продолжали Джон Ньюпорт Лэнгли и под его руководством Томас Рентон Эллиотт в Кембридже . в 31 томе 1904 года В четырех статьях журнала «Физиология» Эллиотт описал сходство органов. Его гипотеза представляет собой реферат презентации Физиологическому обществу от 21 мая 1904 года, чуть более десяти лет после презентации Оливера и Шафера: [28] «Адреналин не возбуждает симпатические ганглии при прямом воздействии на них, как никотин . Его эффективное действие локализовано на периферии. Я обнаружил, что даже после полной денервации, продолжавшейся три дня или десять месяцев, гладкая мышца расширителя зрачков реагирует на адреналин, причем с большей быстротой и более длительным постоянством, чем радужная оболочка, нервные связи которой не повреждены. Следовательно, не может быть, чтобы адреналин возбуждал какую-либо структуру, происходящую от периферического нейрона и зависящую от него. ... Точка, в которой стимул химического возбудителя воспринимается и трансформируется в то, что может вызвать изменение напряжения мышечного волокна, возможно, является механизмом, развившимся из мышечной клетки в ответ на ее соединение с синапсирующей симпатической тканью. волокно, функция которого заключается в приеме и преобразовании нервного импульса. Тогда «Адреналин» может быть химическим стимулятором, высвобождаемым каждый раз, когда импульс достигает периферии». Краткое изложение представляет собой «свидетельство о рождении» химической нейротрансмиссии. [29] Эллиотт никогда больше не выражался столь откровенно. Похоже, его обескуражило отсутствие положительного ответа со стороны старших, в частности Лэнгли. [ нужна ссылка ] а через несколько лет он оставил физиологические исследования.

  • «Свидетельство о рождении» химической нейротрансмиссии

Прорыв в области химической нейротрансмиссии произошел, когда в 1921 году Отто Леви в Граце продемонстрировал «гуморальную передачу эффектов сердечного нерва» у амфибий . [30] Вагуштофф передавал торможение от блуждающих нервов , а Акселеранстов передал стимуляцию от симпатических нервов к сердцу. [31] Лёви потребовалось несколько лет, чтобы разобраться в природе Стоффе , но в 1926 году он был уверен, что Вагустофф — это ацетилхолин, написав в 1936 году. [32] ″Я больше не колеблясь отождествляю Sympathicusstoff с адреналином.″

В последнем утверждении он был прав. В большинстве органов земноводных, включая сердце, концентрация адреналина значительно превышает концентрацию норадреналина, и адреналин действительно является основным передатчиком. у млекопитающих Однако возникли трудности. В ходе всестороннего исследования структуры и активности адреналинподобных соединений Дейл и химик Джордж Баргер в 1910 году обнаружили, что гипотеза Эллиотта предполагала более строгий параллелизм между эффектами симпатических нервных импульсов и адреналином, чем существовало на самом деле. [33] Например, симпатические импульсы имеют общий с адреналиновым сократительным действием в треугольнике , но не оказывают расслабляющего действия на дно кошки мочевого пузыря . В этом отношении «аминоэтанолкатехол» – норадреналин – более точно имитировал симпатические нервы, чем адреналин. Гарвардской медицинской школы Физиолог Уолтер Брэдфорд Кэннон , который популяризировал идею симпато-адреналовой системы, готовящей тело к борьбе и бегству , и его коллега Артуро Розенблют разработали сложную, но «странную» теорию. [34] теория двух симпатинов : симпатина Е (возбуждающего) и симпатина I (тормозного). Бельгийский фармаколог Зенон Бак , а также канадские и американо-американские фармакологи в период с 1934 по 1938 год предположили, что норадреналин может быть постганглионарным симпатическим передатчиком или, по крайней мере, одним из них. [34] [35] Однако ничего определенного не было выявлено до окончания войны. Тем временем Дейл создал терминологию, которая с тех пор запечатлелась в мышлении нейробиологов : нервные клетки должны быть названы в честь их передатчика, то есть холинергические , если передатчиком было «вещество, подобное ацетилхолину», и адренергические , если это было «какое-то вещество, подобное адреналин». . [36]

В 1936 году, когда Леви признал адреналин в качестве симпатического передатчика (амфибий), Дейл и Леви получили Нобелевскую премию по физиологии и медицине «за открытия, касающиеся химической передачи нервных импульсов».

Формирование и разрушение

[ редактировать ]

В обзоре более ранних работ по биосинтезу катехоламинов немецко-британский биохимик Герман Блашко (1900–1993) писал: «Наши современные знания о путях биосинтеза катехоламинов начались в 1939 году с публикации статьи Питера Хольца и его коллег. : они описали наличие в почках морских свинок фермента, который они назвали дофа-декарбоксилазой , поскольку он катализирует образование дофамина и углекислого газа из аминокислоты L-допа ». [37] Статья Питера Хольца (1902–1970) и его коллег, упомянутая в этой цитате, была написана в Институте фармакологии в Ростоке . [38] Уже в том же году и Блашко в Кембридже, и Хольц в Ростоке предсказали всю последовательность тирозин → l-ДОФА → окситирамин = дофамин → норадреналин → адреналин. [39] [40] Эдит Бюльбринг , которая также бежала от национал-социалистического расизма в 1933 году, продемонстрировала метилирование норадреналина в адреналин в ткани надпочечников в Оксфорде в 1949 году. [41] и Юлиус Аксельрод обнаружили фенилэтаноламин-N-метилтрансферазу в Бетесде, штат Мэриленд, в 1962 году. [42] Два оставшихся фермента, тирозингидроксилаза и дофамин-β-гидроксилаза , также были охарактеризованы примерно в 1960 году.

Еще до того, как он внес свой вклад в процесс формирования, Блашко открыл механизм разрушения. Фермент тираминоксидаза, описанный в 1928 году. [43] также окисляются дофамин, норадреналин и адреналин. [44] Позже он был назван моноаминоксидазой . Казалось, это прояснило судьбу катехоламинов в организме, но в 1956 году Блашко предположил, что, поскольку окисление было медленным, «будет обнаружено, что другие механизмы инактивации… будут играть важную роль. Вот пробел в наших знаниях, который еще предстоит заполнить». [35] В течение года Аксельрод сократил разрыв, показав, что дофамин, норадреналин и адреналин О-метилируются катехол-О-метилтрансферазой . [45] Однако, чтобы полностью восполнить этот пробел, необходимо было оценить роль мембран (( см . ниже )).

Норадреналин

[ редактировать ]

Благодаря Хольцу и Блашко стало ясно, что животные синтезируют норадреналин. Чтобы приписать ему роль медиатора, необходимо было доказать его присутствие в тканях в эффективных концентрациях, а не только в качестве короткоживущего промежуточного продукта. 16 апреля 1945 года Ульф фон Эйлер из Каролинского института в Стокгольме, который уже открыл или совместно открыл вещество Р и простагландины , представил в журнал Nature первую из серии статей, в которых было дано это доказательство. [46] После многих биоанализов и химических анализов экстрактов органов он пришел к выводу, что [47] что симпатически иннервируемые ткани млекопитающих, а также, в небольших количествах, мозг, но не свободная от нервов плацента , содержат норадреналин и что норадреналин был симпатией Кэннона и Розенблюта, «физиологическим передатчиком действия адренергического нерва у млекопитающих». Избыток норадреналина в венозную кровь селезенки кошки при стимуляции симпатического нерва два года спустя подтвердил этот вывод. [48] В сердцах земноводных, наоборот, была подтверждена роль медиатора адреналина. [47]

Война помешала Петеру Хольцу и его группе в Ростоке быть признанными наряду с фон Эйлером первооткрывателями второго катехоламинового передатчика норадреналина. Их подход был другим. Они искали катехоламины в моче человека и обнаружили вещество, повышающее кровяное давление, уросимпатин , который они идентифицировали как смесь дофамина, норадреналина и адреналина. [49] «Относительно происхождения Уросимпатина мы хотели бы предположить следующее. которая не была израсходована на синтез симпатинов Е и I. Дофамин в моче — это та фракция , … Симпатин Е и I , то есть норадреналин и адреналин, высвобождаются в области симпатических нервных окончаний, когда они возбуждаются». Рукопись поступила в издательство Springer-Verlag в Лейпциге 8 октября 1944 года. 15 октября типография в Брауншвейге была разрушена авиаударом. Публикация была отложена до 204-го тома Naunyn-Schmiedebergs Archiv für Pharmakologie und Experimentelle Pathologie за 1947 год . [49] Питер Хольц позже цитировал эту статью как «Holtz et al. 1944/47″ или ″Хольц, Креднер и Кронеберг 1944/47″.

Вспоминая проведенный им с Баргером структурно-деятельностный анализ 1910 года, [33] Дейл писал в 1953 году: [50] «Несомненно, я должен был понять, что но-адреналин может быть основным передатчиком, что теория Эллиотта может быть верной в принципе и ошибочной только в этой детали. … Конечно, легко быть мудрым в свете недавно открытых фактов; без них я не смог дойти до истины, и вряд ли могу претендовать на похвалу за то, что подполз так близко и затем остановился перед ней».

Тела нервных клеток ствола мозга с норадреналином и (врезка) серотонином

Следующий шаг привел к центральной нервной системе. Его сделала Марта Фогт , беженка из Германии, которая в то время работала вместе с Джоном Генри Гаддумом в Институте фармакологии Эдинбургского университета . ″Присутствие норадреналина и адреналина в мозге было продемонстрировано фон Эйлером (1946) и Хольцем (1950). Предполагалось, и несомненно правильно, что эти вещества находятся в церебральных сосудодвигательных нервах . Настоящая работа посвящена вопросу, играют ли эти симпатомиметические амины , помимо своей роли медиаторов на вазомоторных окончаниях, роль в функции самой центральной нервной ткани. В этой статье эти амины будут называться симпатином , поскольку было обнаружено, что они неизменно встречаются вместе, причем основным компонентом является норадреналин, что характерно для медиатора периферической симпатической системы». [51] Фогт создал подробную карту норадреналина в мозгу собаки. Его неравномерное распределение, не отражающее распределение вазомоторных нервов, и его сохранение после удаления верхних шейных ганглиев сделали «заманчивым приписать церебральному симпатину роль медиатора, подобную той, которую мы приписываем симпатину, обнаруженному в симпатических ганглиях и их постганглионарные волокна». Ее назначение было подтверждено, а последним штрихом стала визуализация норадреналина, а также адреналина и ( см. ниже ) пути дофамина в центральной нервной системе Анники Дальстрём и Кьелла Фуксе [ sv ] с помощью метода флуоресценции формальдегида, разработанного Нильсом-Оке Хилларпом (1916–1965) и Бенгтом Фальком (род. 1927) в Швеции, а также методами иммунохимии . [52]

Дофамин

[ редактировать ]

Поскольку норадреналин является промежуточным звеном на пути к адреналину, на пути к норадреналину (и, следовательно, адреналину) находится дофамин. В 1957 году дофамин был обнаружен в человеческом мозге исследователем Кэтрин Монтегю . В 1958/59 году Арвид Карлссон и его группа на факультете фармакологии Лундского университета , в том числе студенты-медики Оке Бертлер и Эвальд Розенгрен, обнаружили не только дофамин в мозге, но также – как и норадреналин в образцовом исследовании Марты Фогт – в неравномерном распределение, совершенно отличное от распределения норадреналина. Это доводило в пользу функции, выходящей за рамки промежуточного. Концентрация была самой высокой в ​​полосатом теле , которое содержало лишь следы норадреналина. Группа Карлссона ранее обнаружила, что резерпин , который, как известно, вызывает синдром паркинсонизма , истощает запасы дофамина (а также норадреналина и серотонина) в мозге. Они пришли к выводу, что «дофамин связан с функцией полосатого тела и, следовательно, с контролем двигательной функции». [53] [54] Таким образом, впервые резерпин-индуцированный паркинсонизм у лабораторных животных и, как следствие, болезнь Паркинсона у людей были связаны с истощением дофамина в полосатом теле. Год спустя Олег Горникевич , которого Блашко познакомил с дофамином и который проводил цветную реакцию на экстракты полосатого тела человека в Фармакологическом институте Венского университета , увидел дефицит дофамина в мозге при болезни Паркинсона «на собственной шкуре». Глаз: Вместо розового цвета, придаваемого сравнительно высокими концентрациями дофамина в контрольных образцах, реакционные флаконы, содержащие экстракты полосатого тела при болезни Паркинсона, практически не имели оттенка розового цвета». [55] [56]

В 1970 году фон Эйлер и Аксельрод стали двумя из трёх лауреатов Нобелевской премии по физиологии и медицине «за открытия, касающиеся гуморальных передатчиков в нервных окончаниях и механизма их хранения, высвобождения и инактивации», а в 2000 году Карлссон был удостоен премии. один из трёх лауреатов, получивших премию «за открытия, касающиеся передачи сигналов в нервной системе».


Дегенерация волокон стриатонигрального пути (ГАМКергических) вызывает болезнь Хунгтинсона.

Мембранный проход

[ редактировать ]

Мембраны играют двойную роль для катехоламинов: катехоламины должны проходить через мембраны и доставлять свое химическое сообщение мембранным рецепторам .

Катехоламины синтезируются внутри клеток и секвестрируются во внутриклеточных везикулах. Впервые это было показано Блашко и Арнольдом Уэлчами (1908–2003) в Оксфорде. [57] и Хилларпом и его группой в Лунде [58] для мозгового слоя надпочечников, а затем и для симпатических нервов [59] и мозг. [60] Кроме того, везикулы содержали аденозинтрифосфат (АТФ) с молярным соотношением норадреналин:АТФ в везикулах симпатических нервов 5,2:1, как определили Ганс-Иоахим Шуманн (1919–1998) и Хорст Гробеккер (род. 1934) в группе Питера Хольца. в Университете Гете во Франкфурте . [61] Блашко и Уэлч задавались вопросом, как катехоламины выходят наружу, когда нервные импульсы достигают клеток. [57] Экзоцитоз не входил в число возможных вариантов, которые они рассматривали. Для этого потребовалась аналогия с «квантовым» высвобождением ацетилхолина в нервно-мышечных соединениях, показанная Бернардом Кацем , третьим лауреатом Нобелевской премии 1970 года по физиологии и медицине ; демонстрация совместного высвобождения с катехоламинами других компонентов везикул, таких как АТФ и дофамин-β-гидроксилазы; и бесспорные электронно-микроскопические изображения везикул, сливающихся с клеточной мембраной. [62] – установить экзоцитоз.

Ацетилхолин, однажды высвобожденный, разлагается во внеклеточном пространстве под действием ацетилхолинэстеразы , которая обращена в это пространство. Однако в случае катехоламинов ферменты деградации моноаминоксидаза и катехол-О-метилтрансфераза, как и ферменты синтеза, находятся внутриклеточно. Поэтому не метаболизм, а поглощение через клеточные мембраны является основным средством их выведения из внеклеточного пространства. Механизмы были расшифрованы начиная с 1959 года. Группа Аксельрода в Бетесде хотела прояснить in vivo, судьбу катехоламинов используя радиоактивно меченные катехоламины с высокой удельной активностью , которые только что стали доступны. 3 H-адреналин и 3 H-норадреналин, вводимый кошкам внутривенно, был частично О-метилирован, но другая часть поглощалась тканями и сохранялась в неизмененном виде. [63] [64] Эрих Мусхолл (род. 1926) из Майнца , который работал с Мартой Фогт в Эдинбурге, хотел знать, как кокаин повышает чувствительность тканей к катехоламинам – фундаментальному механизму действия кокаина, открытом Отто Леви и Альфредом Фрёлихом в 1910 году в Вене. [65] Внутривенно введенный норадреналин попадал в сердце и селезенку крыс, а кокаин препятствовал этому поглощению, «таким образом увеличивая количество норадреналина, доступного для соединения с адренергическими рецепторами». [66] Поглощение 3 H-норадреналин был серьезно нарушен после симпатэктомии , что указывает на то, что он локализовался преимущественно в окончаниях симпатических нервов. В подтверждение этого Аксельрод и Георг Хертинг (род. 1925) показали, что недавно зарегистрированные 3 H-норадреналин повторно высвобождался из селезенки кошки при стимуляции симпатических нервов. [67] Несколько лет спустя Лесли Иверсен (род. 1937) из Кембриджа обнаружила, что другие клетки также поглощают катехоламины. Он назвал поглощение в норадренергических нейронах, чувствительных к кокаину, поглощением 1 , а поглощение в других клетках, устойчивых к кокаину, поглощением 2 . Таким образом , при чувствительном к резерпину поглощении из цитоплазмы в запасающие пузырьки существовало три механизма прохождения катехоламинов через мембрану. Книга Иверсена 1967 года «Поглощение и хранение норадреналина в симпатических нервах» имела успех. [68] демонстрируя очарование этой области и ее богатую фармакологию.

С появлением молекулярной генетики с 1990 года три механизма транспорта были прослежены до белков и их генов. Теперь они состоят из переносчика норадреналина плазматической мембраны (NAT или NET), классического захвата 1 и аналогичного переносчика дофамина (DAT). ); плазматической мембраны вненейрональный переносчик моноаминов или переносчик органических катионов 3 (EMT или SLC22A3 ), захват Иверсена 2 ; и везикулярный переносчик моноаминов (VMAT) с двумя изоформами. Транспортеры и внутриклеточные ферменты, такие как моноаминоксидаза, действующие последовательно, составляют то, что фармаколог Ульрих Тренделенбург из Вюрцбургского университета назвал метаболизирующими системами . [69]

Рецепторы

[ редактировать ]
Изменение адреналина после Генри Халлетта Дейла (1906). Экстракт спорыньи вводили между левой и правой записями.
Пресинаптический α2 - ауторецептор и постсинаптические адренорецепторы норадренергического окончания аксона .
Аминовая ветвь генеалогического древа рецепторов, связанных с G-белком. [70]
β 2 -адренорецептор (синий) связывается с гетеротримерным G-белком ( GS красный, желтый, зеленый) после связывания агониста.

Исследования катехоламинов переплетались с исследованиями их рецепторов. В 1904 году Дейл стал главой лаборатории физиологических исследований Wellcome в Лондоне и начал исследования экстрактов спорыньи . Актуальность его сообщения в 1906 г. [71] «Некоторые физиологические действия спорыньи» заключаются не столько в эффектах экстрактов, вводимых отдельно, сколько в их взаимодействии с адреналином: они превратили нормальный прессорный эффект адреналина в депрессорный эффект, а эффект нормального сокращения матки у кошек на ранних сроках беременности - на депрессорный. релаксация: обращение адреналина . Эффекты экстрактов гипофиза на прессорное и сокращение матки, напротив, остались неизменными, равно как и влияние адреналина на сердце и эффекты стимуляции парасимпатических нервов . Дейл отчетливо видел специфику ″паралитического″ ( антагонистического ) действия спорыньи на ″так называемые мионевральные соединения, связанные с истинным симпатическим или грудо - поясничным отделом вегетативной нервной системы ″ – адренорецепторами . Он также увидел его специфичность для «мионевральных соединений», опосредующих сокращение гладких мышц, в отличие от тех, которые опосредуют расслабление гладких мышц. Но тут он остановился. Он не обнаружил какой-либо тесной связи между тормозящими гладкую мускулатуру и сердечными участками действия катехоламинов.

Рецепторы катехоламинов сохранялись в этом колеблющемся состоянии более сорока лет. были обнаружены дополнительные блокирующие агенты, такие как толазолин. В Швейцарии [72] и феноксибензамин в США, [73] спорыньи, но, как и алкалоиды они блокировали только возбуждающие рецепторы гладких мышц. Были также синтезированы дополнительные агонисты . Выдающимся среди них стал изопреналин, N- изопропил -норадреналин компании Boehringer Ingelheim , фармакологически изученный наряду с адреналином и другими N-замещенными производными норадреналина Рихардом Рёсслером (1897–1945) и Герибертом Концеттом (1912–2004) в Вене. Венские фармакологи использовали собственный тест Концетта-Рёсслера для изучения бронходилатации. [74] За внутривенным введением пилокарпина для индукции бронхоспазма следовало внутривенное введение агонистов. «Расположение всех аминов в соответствии с их бронхолитическим действием дает ряд от наиболее сильного изопропиладреналина, через примерно равносильные тела адреналина, пропил -адреналина и бутил -адреналина, до слабо активного изобутиладреналина ». [75] Изопреналин также оказывал выраженный положительный хронотропный и инотропный эффекты. Компания «Берингер» представила его для лечения астмы в 1940 году. После войны он стал доступен бывшим врагам Германии и на протяжении многих лет продавался примерно под 50 наименованиями. В дополнение к этому терапевтическому успеху, это был один из агонистов, с помощью которых Раймонд П. Алквист решил загадку «мионеврального соединения». «Благодаря этому свойству репутация этого вещества распространилась по всему миру, и оно стало инструментом для многих исследований по различным аспектам фармакологии и терапии». [76] У этой истории была и темная сторона: передозировка привела к многочисленным смертям из-за побочных эффектов со стороны сердца, около трех тысяч только в Соединенном Королевстве. [77]

Алквист возглавлял кафедру фармакологии Университета Джорджии Медицинской школы (ныне Университет Риджентс Джорджии) . В 1948 году он увидел то, что ускользнуло от Дейла в 1906 году. «Считают, что адренотропные рецепторы делятся на два класса: те, чье действие приводит к возбуждению, и те, чье действие приводит к торможению эффекторных клеток. Эксперименты, описанные в этой статье, показывают, что, хотя существует два типа адренотропных рецепторов, их нельзя классифицировать просто как возбуждающие или тормозящие, поскольку каждый тип рецепторов может оказывать любое действие в зависимости от того, где он находится». [78] Алквист выбрал шесть агонистов, включая адреналин, норадреналин, α-метилнорадреналин и изопреналин, и исследовал их влияние на несколько органов. Он обнаружил, что шесть веществ обладают двумя – и только двумя – уровнями активности в этих органах. Например, ранг эффективности был следующим: «адреналин > норадреналин > α-метилнорадреналин > изопреналин» при стимулировании сокращения кровеносных сосудов, но «изопреналин > адреналин > α-метилнорадреналин > норадреналин» при стимуляции сердца. Рецептор первого ранга (например, для сокращения кровеносных сосудов) он назвал альфа-адренотропным рецептором (теперь α-адренорецептор или α-адренергический рецептор ), тогда как рецептор второго ранга (например, для стимуляции сердца, но также для бронходилятации) он назвал бета-адренотропный рецептор (ныне β-адренорецептор или β-адренергический рецептор ). ″Эта концепция двух фундаментальных типов рецепторов прямо противоположна концепции двух медиаторных веществ ( симпатина Е и симпатин I ), предложенный Кэнноном и Розенблютом и ныне широко цитируемый как «закон» физиологии. ... Существует только один адренергический нейрогормон, или симпатин , и этот симпатин идентичен адреналину». [78]

Таким образом, дымка, окружавшая рецепторы, рассеялась. Тем не менее, возможно, из-за того, что Алквист довольно резко отверг Кэннона и Розенблюта, его рукопись была отклонена Журналом фармакологии и экспериментальной терапии и только во второй статье была принята Американским журналом физиологии.

Оглядываясь назад, хотя Алквист был прав в своем постулате «один передатчик – два рецептора», он ошибся в идентификации передатчика с адреналином. Есть дополнительная квалификация. Во многих случаях реакции на стимуляцию симпатических нервов АТФ накапливается совместно с норадреналином ( (см. выше ) ) является котрансмиттером . Действует через пуринорецепторы . [79] Наконец, Алквист не смог привести в качестве дополнительного аргумента селективность всех известных в его время антагонистов α-адренорецепторов.

Первоначально α,β-терминология распространялась медленно. Ситуация изменилась после двух публикаций в 1958 году. В первой из Lilly Research Laboratories дихлоризопреналин избирательно блокировал некоторые ингибирующие гладкие мышцы эффекты адреналина и изопреналина; [80] во втором случае он также блокировал возбуждающие действие адреналина и изопреналина на сердце. [81] В первом случае, в котором не упоминается Алквист, дихлоризопреналин блокировал «определенные участки адренергических ингибирующих рецепторов»; но во втором случае результаты «подтверждают постулат Алквиста (1948) о том, что адренотропные ингибирующие рецепторы и сердечные хронотропные и инотропные адренергические рецепторы функционально идентичны, т. е. оба являются рецепторами бета-типа. … Предлагается распространить эту терминологию на область адреноблокаторов, например, чтобы блокирующие препараты обозначались в соответствии с рецептором, к которому они имеют наибольшее сродство, как альфа- или бета-адреноблокаторы».

Дихлоризопреналин был первым бета-блокатором ; он сохраняет некоторую внутреннюю активность . За ним последовал пронеталол в 1962 году и пропранолол в 1964 году. [82] оба изобретены Джеймсом Блэком и его коллегами из Imperial Chemical Industries Pharmaceuticals в Англии. В 1967 г. β-адренорецепторы были разделены на β 1 и β 2 , [83] а третий β-тип начали подозревать в конце 1970-х годов, прежде всего в адипоцитах. [84]

После предчувствий, например, в работе португальского фармаколога Серафима Гимарайнша , подклассификация α-адренорецепторов произошла в 1971 году с открытием саморегуляции высвобождения норадреналина через α-адренорецепторы на норадренэргических синаптических окончаниях , пресинаптических α- ауторецепторах . Первоначально их существование оспаривалось, но теперь установлено, например, путем демонстрации их информационной РНК в норадренергических нейронах. [85] [86] [87] Они отличались от α-рецепторов на эффекторных клетках и в 1974 году стали прототипом α 2 -рецепторов, а давно известные рецепторы, опосредующие сокращение гладких мышц, стали α 1 . [88]

Еще до того, как дофамин был идентифицирован как третий передатчик катехоламинов, Блашко подозревал, что он может обладать собственными рецепторами, поскольку Питер Хольц и его группа в 1942 году обнаружили, что небольшие дозы дофамина снижают кровяное давление кроликов и морских свинок, тогда как адреналин всегда повышается. кровяное давление. [89] Хольц ошибся в своей интерпретации, но Блашко «не сомневался, что его наблюдения имеют величайшее историческое значение, поскольку являются первым указанием на действие дофамина, которое характерно и специфически отличается от действия двух других катехоламинов». [37] Повторное исследование эффекта снижения артериального давления у собак в 1964 году предложило «специфические рецепторы дофамина для расширения». [90] и в то же время в результате других экспериментальных подходов были получены доказательства существования рецепторов дофамина, отличных от α- и β-адренорецепторов.

В 1986 году первый ген, кодирующий рецептор катехоламинов, β 2 -адренорецептор из легких хомяка, был клонирован группой из шестнадцати ученых, среди которых были Роберт Лефковиц и Брайан Кобилка из Университета Дьюка в Дареме , Северная Каролина . [91] В настоящее время клонированы гены всех рецепторов катехоламинов млекопитающих: девяти адренорецепторов α 1A , α 1B , α 1D α 2A , , α 2B , α 2C , β 1 , β 2 и β 3 и пяти дофаминовых рецепторов D 1 , D. 2 , Д 3 , Д 4 и Д 5 . Их тонкая структура без агониста или активированная агонистом изучается с высоким разрешением. [92]

Эрл Уилбур Сазерленд получил Нобелевскую премию по физиологии и медицине 1971 года «за открытия, касающиеся механизмов действия гормонов», в частности, за открытие циклического аденозинмонофосфата в качестве вторичного мессенджера при действии катехоламинов на β-адренорецепторы и глюкагона на β-адренорецепторы. рецепторы глюкагона , что привело к открытию гетеротримерных G-белков . В 1988 году Джеймс Блэк был одним из трех лауреатов Нобелевской премии по физиологии и медицине «за открытие важных принципов лечения наркозависимости», причем «важными принципами» Блэка были блокада β-адренорецепторов и гистаминовых H2 - рецепторов . В 2012 году Роберт Лефковиц и Брайан Кобилка получили Нобелевскую премию по химии «за исследования рецепторов, связанных с G-белком».

Ссылки

[ редактировать ]
  1. ^ Шимански, Майкл В.; Сингх, Дэвиндер П. (2022), «Изопротеренол» , StatPearls , Остров сокровищ (Флорида): StatPearls Publishing, PMID   30252298 , получено 31 мая 2022 г.
  2. ^ Джон Хендерсон (2005). «Эрнест Старлинг и «Гормоны»: исторический комментарий» . Журнал эндокринологии . 184 (1): 5–10. дои : 10.1677/joe.1.06000 . ПМИД   15642778 .
  3. ^ Генри Хайд Солтер: Об астме: ее патология и терапия. Филадельфия, Бланшар, 1864 г.
  4. ^ А. Вульпиан (1856). «Обратите внимание на некоторые реакции, специфичные для вещества капсул надпочечников». Доклады Академии наук . 43 :663–665.
  5. ^ К. Якобж (1892). «Вклад в физиологические и фармакологические знания о движениях кишечника с особым упором на связь с ними надпочечников» . Архив экспериментальной патологии и фармакологии . 29 (3–4): 171–211. дои : 10.1007/BF01966116 . S2CID   21462860 .
  6. ^ Стивен В. Кармайкл; Рочестер (1989). «История мозгового вещества надпочечников». Обзоры в области нейронаук . 2 (2): 83–99. дои : 10.1515/REVNEURO.1989.2.2.83 . ПМИД   21561250 . S2CID   43591356 .
  7. ^ Х. Дейл (1938). «Природные химические стимуляторы» . Эдинбургский медицинский журнал . 45 (7): 461–480. ПМК   5307706 . ПМИД   29646414 .
  8. ^ Х. Баркрофт; Дж. Ф. Талбот (1968). «Открытие Оливером и Шефером сердечно-сосудистого действия надпочечного экстракта» . Последипломный медицинский журнал . 44 (507): 6–8. дои : 10.1136/pgmj.44.507.6 . ПМЦ   2466464 . ПМИД   4867248 .
  9. ^ Перейти обратно: а б Джордж Оливер (1895). «О терапевтическом использовании надпочечников». Британский медицинский журнал . 1895, часть 2 (1811): 653–655. дои : 10.1136/bmj.2.1811.635 . S2CID   220141848 .
  10. ^ Э. А. Шефер (1908). «О современном состоянии наших знаний о функции надпочечных капсул» . Британский медицинский журнал . 1908, часть 1 (2474): 1277–1281. дои : 10.1136/bmj.1.2474.1277 . ПМЦ   2436722 . ПМИД   20763861 .
  11. ^ Дж. Оливер; Э. А. Шефер (1894). «О физиологическом действии экстракта надпочечных капсул» . Журнал физиологии . 16 (3–4): I–IV. doi : 10.1113/jphysicalol.1894.sp000503 . ПМЦ   1514529 . ПМИД   16992168 .
  12. ^ Дж. Оливер; Э. А. Шефер (1894). «Физиологические эффекты экстрактов надпочечных капсул» . Журнал физиологии . 18 (3): 230–276. doi : 10.1113/jphysicalol.1895.sp000564 . ПМЦ   1514629 . ПМИД   16992252 .
  13. ^ Меррили Борелл (1976). «Органотерапия, британская физиология и открытие внутренних секреций». Журнал истории биологии . 9 (2): 235–286. дои : 10.1007/bf00209884 . ПМИД   11610067 . S2CID   12016920 .
  14. ^ Дж. Оливер; Э. А. Шефер (1895). «О физиологическом действии экстрактов гипофиза и некоторых других железистых органов» . Журнал физиологии . 18 (3): 277–279. doi : 10.1113/jphysicalol.1895.sp000565 . ПМЦ   1514634 . ПМИД   16992253 .
  15. ^ Р. Х. Кан (1907). «К физиологии трахеи». Архивы анатомии и физиологии, Архивы физиологии : 398–426.
  16. ^ Ганс Янушке; Лео Поллак (1911). «К фармакологии бронхиальной мускулатуры» . Архив экспериментальной патологии и фармакологии . 66 (3): 205–220. дои : 10.1007/BF01841068 . S2CID   12164315 .
  17. ^ Джесси Г. М. Буллоуа; Дэвид М. Каплан (1903). «О подкожном применении адреналина хлорида при лечении астматических приступов». Нью-Йоркский медицинский журнал и медицинские записи: еженедельный обзор медицины . 83 : 787–790.
  18. ^ Х. Браун (1903). «О влиянии жизнеспособности тканей на местное и общетоксическое действие местных анестетиков и о значении адреналина для местной анестезии». Архив клинической хирургии . 69 :541-591.
  19. ^ Ладислав Шимонович (1895). «Функция надпочечников» . Архив всей физиологии человека и животных . 64 (3–4): 97–164. дои : 10.1007/BF01661663 . S2CID   29884198 .
  20. ^ WH Бейтс (1896). «Применение экстракта надпочечной капсулы в глазах». Нью-Йоркский медицинский журнал : 647–650.
  21. ^ Джон Дж. Абель (1899–1900). «О повышающем кровяное давление компоненте надпочечников — адреналине» . Журнал физиологической химии . 28 (3–4): 318–361. дои : 10.1515/bchm2.1899.28.3-4.318 .
  22. ^ Отто v. Фюрт (1900). «К знаниям о катехолоподобном веществе надпочечников» . Журнал физиологической химии . 29 (2): 105–123. дои : 10.1515/bchm2.1900.29.2.105 .
  23. ^ Джокичи Такамине (1901). «Адреналин — активное начало надпочечников и способ его получения». Американский фармацевтический журнал . 73 : 523–535.
  24. ^ Фридман, Э. (1906). «Конституция адреналина» . Вклад в химическую физиологию и патологию . 8 :95-120.
  25. ^ Артур Р. Кашни (1908). «Действие оптических изомеров» . Журнал физиологии . 37 (2): 130–138. дои : 10.1113/jphysicalol.1908.sp001261 . ПМЦ   1533541 . ПМИД   16992920 .
  26. ^ Э.М. Тэнси (1995). «Что в имени? Генри Дейл и адреналин, 1906 год» . Медицинская история . 39 (4): 459–476. дои : 10.1017/s0025727300060373 . ПМК   1037030 . ПМИД   8558993 .
  27. ^ М. Левандовский (1899). «О влиянии экстракта надпочечников на гладкую мускулатуру, особенно глаз». Архивы анатомии и физиологии, Архивы физиологии : 360–366.
  28. ^ Т. Р. Эллиотт (1904). «О действии адреналина» . Журнал физиологии . 31 (Приложение): XX – XXI. дои : 10.1113/jphysicalol.1904.sp001055 . ПМЦ   1465436 .
  29. ^ Л. Стьерне, П. Хедквист, Х. Лагеркранц, О. Веннмальм (редакторы): Химическая нейротрансмиссия 75 лет. Лондон, Академик Пресс, 1981, стр. XIII.
  30. ^ О. Леви (1921). «О гуморальной переносимости влияний сердечного нерва. I. Связь». Архив Пфлюгера по всей физиологии человека и животных . 189 : 239-242. дои : 10.1007/BF01738910 . S2CID   52828335 .
  31. ^ О. Леви (1922). «О гуморальной переносимости воздействий сердечного нерва. II. Коммуникация». Архив Пфлюгера по всей физиологии человека и животных . 193 : 201-213. дои : 10.1007/BF02331588 . S2CID   34861770 .
  32. ^ О. Леви (1936). «Количественные и качественные исследования симпатической нервной системы». Архив Пфлюгера по всей физиологии человека и животных . 237 : 504-514. дои : 10.1007/BF01753035 . S2CID   41787500 .
  33. ^ Перейти обратно: а б Г. Баргер; Х. Х. Дейл (1910). «Химическое строение и симпатомиметическое действие аминов» . Журнал физиологии . 41 (1–2): 19–59. дои : 10.1113/jphysicalol.1910.sp001392 . ПМЦ   1513032 . ПМИД   16993040 .
  34. ^ Перейти обратно: а б З.М. Бак З.М.: Химическая передача нервных импульсов. В: М. Дж. Парнэм, Дж. Брюинвелс (ред.): Открытия в фармакологии. Амстердам, Elsevier, 1983, вып. 1, стр. 49–103. ISBN   0-444-80493-5 .
  35. ^ Перейти обратно: а б Х. Блашко: Катехоламины 1922–1971 . В: Х. Блашко и Э. Мусхолл (ред.): Кахоламины. Справочник по экспериментальной фармакологии, том 33. Берлин, Springer-Verlag, 1972, стр. 1–15. ISBN   0-387-05517-7 .
  36. ^ Х. Х. Дейл (1934). «Номенклатура волокон вегетативной системы и их действие» . Журнал физиологии . 80 (Приложение): 10П–11. дои : 10.1113/jphysicalol.1934.sp003110 . ПМК   1394004 .
  37. ^ Перейти обратно: а б Герман Блашко (1987). «Полвека исследований биосинтеза катехоламинов». Журнал прикладной кардиологии : 171–183.
  38. ^ Питер Хольц; Рудольф Хейзе; Кете Людтке (1939). «Ферментативная деградация l-диоксифенилаланина (дофа) почками». Архив фармакологии и экспериментальной патологии Наунина-Шмидеберга . 191 : 87–118. дои : 10.1007/BF01994628 . S2CID   46334627 .
  39. ^ Герман Блашко (1939). «Специфическое действие l -дофа-декарбоксилазы» . Журнал физиологии . 96 (Дополнение): 50 P – 51 P. doi : 10.1113/jphysicalol.1939.sp003786 . ПМЦ   1393737 .
  40. ^ П. Хольц (1939). «Допадекарбоксилаза». Естественные науки . 27 (43): 724–725. Бибкод : 1939NW.....27..724H . дои : 10.1007/bf01494245 .
  41. ^ Эдит Бюльбринг (1949). «Метилирование норадреналина измельченной надпочечной тканью» . Британский журнал фармакологии . 4 (3): 234–244. дои : 10.1111/j.1476-5381.1949.tb00542.x . ПМК   1509915 . ПМИД   18141084 .
  42. ^ Юлиус Аксельрод (1962). «Очистка и свойства фенилэтаноламин- N -метилтрансферазы» . Журнал биологической химии . 237 (5): 1657–1660. дои : 10.1016/S0021-9258(19)83758-4 . ПМИД   13863458 .
  43. ^ Мэри Лилиас Кристиан Хэйр (1928). «Тираминоксидаза. I. Новая ферментная система печени» . Биохимический журнал . 22 (4): 968–979. дои : 10.1042/bj0220968 . ПМЦ   1252213 . ПМИД   16744124 .
  44. ^ Герман Блашко; Дерек Рихтер и Ганс Шлоссманн (1937). «Окисление адреналина и других аминов» . Биохимический журнал . 31 (12): 2187–2196. дои : 10.1042/bj0312187 . ПМК   1267198 . ПМИД   16746563 .
  45. ^ Юлиус Аксельрод (1962). «О-метилирование адреналина и других катехолов». Наука . 126 (3270): 400–401. дои : 10.1126/science.126.3270.400 . ПМИД   13467217 .
  46. ^ США против Эйлера (1945). «Симпатомиметическое прессорное вещество в экстрактах органов животных». Природа . 156 (3949): 18–19. Бибкод : 1945Natur.156...18V . дои : 10.1038/156018b0 . S2CID   4100718 .
  47. ^ Перейти обратно: а б США против Эйлера (1946). «Специфический симпатомиметический эргон в адренергических нервных волокнах (симпатин) и его связь с адреналином и норадреналином». Acta Physiologica Scandinavica . 12 : 73–97. дои : 10.1111/j.1748-1716.1946.tb00368.x .
  48. ^ У.С. Пирт (1938). «Природа селезеночного симпатика» . Журнал физиологии . 108 (4): 491–501. дои : 10.1113/jphysicalol.1949.sp004352 . ПМЦ   1392468 . ПМИД   16991880 .
  49. ^ Перейти обратно: а б Питер Хольц; Картл Креднер и Гюнтер Кронеберг (1947). «О симпатомиметическом прессорном принципе мочи («уросимпатин»)». Архив фармакологии и экспериментальной патологии Наунина-Шмидеберга . 204 (1–3): 228–243. дои : 10.1007/BF00738347 . S2CID   43098228 .
  50. ^ Генри Халлетт Дейл: Приключения в фармакологии. С экскурсами в аутофармакологию. Pergamon Press, Лондон, 1953, с. 98.
  51. ^ Марта Фогт (1954). «Концентрация симпатина в различных отделах центральной нервной системы в норме и после приема лекарств» . Журнал физиологии . 123 (3): 451–481. дои : 10.1113/jphysicalol.1954.sp005064 . ПМЦ   1366219 . ПМИД   13152692 .
  52. ^ А. Дальстрем; К. Фуксе (1964). «Доказательства существования моноаминных нейронов в центральной нервной системе. I. Демонстрация моноаминов в телах клеток нейронов ствола головного мозга». Acta Physiologica Scandinavica . 62, доп. 247: 1–55.
  53. ^ О. Бертлер; Э. Розенгрен (1959). «Возникновение и распределение дофамина в мозге и других тканях». Эксперименты . 15 (1): 10–11. дои : 10.1007/bf02157069 . ПМИД   13619664 . S2CID   1970402 .
  54. ^ Арвид Карлссон (1959). «Возникновение, распределение и физиологическая роль катхоламинов в нервной системе». Фармакологические обзоры . 11 (2, Часть 2): 490–493. ПМИД   13667431 .
  55. ^ Х. Эрингер; О. Горникевич (1960). «Выбросы норадреналина и дофамина (3-гидрокситирамина) в мозге человека и их поведение при заболеваниях экстрапирамидной системы». Клинический еженедельник . 38 (24): 1236–1239. дои : 10.1007/BF01485901 . ПМИД   13726012 . S2CID   32896604 .
  56. ^ Олег Горникевич: От дофамина к болезни Паркинсона: записи личного исследования. В: Фред Самсон, Джордж Адельман (ред.): Нейронауки: пути открытий II. Базель, Биркхойзер, 1992, стр. 125–147.
  57. ^ Перейти обратно: а б Х. Блашко; А.Д. Уэлч (1953). «Локализация адреналина в цитоплазматических частицах мозгового вещества надпочечников крупного рогатого скота». Архив фармакологии и экспериментальной патологии Наунина-Шмидеберга . 219 (1–2): 17–22. дои : 10.1007/BF00246245 . ПМИД   13099333 . S2CID   26532902 .
  58. ^ Нильс-Оке Хилларп; Стен Лагерштедт; Бодил Нильсон (1954). «Выделение гранулярной фракции из надпочечников мозгового слоя, содержащей симпатомиметические катехоламины». Acta Physiologica Scandinavica . 29 (2–3): 251–263. дои : 10.1111/j.1748-1716.1953.tb01022.x . ПМИД   13114000 .
  59. ^ США фон Эйлера; Н. О. Хилларп (1956). «Доказательства присутствия норадреналина в субмикроскопических структурах адренергических аксонов». Природа . 177 (4497): 44–45. Бибкод : 1956Natur.177...44E . дои : 10.1038/177044b0 . ПМИД   13288591 . S2CID   4214745 .
  60. ^ Э. де Робертис; Аманда Пеллегрино де Иральди; Джорджина Родригес де Лорес Арнаис; Луис М. Цихер (1965). «Синаптические везикулы гипоталамуса крысы. Выделение и содержание норадреналина». Науки о жизни . 4 (2): 193–201. дои : 10.1016/0024-3205(65)90119-0 . ПМИД   14288585 .
  61. ^ Х. Дж. Шуман; Х. Гробекер (1958). «О содержании норадреналина и АТФ в симпатических нервах». Архив фармакологии и экспериментальной патологии Наунина-Шмидеберга . 233 (3): 296–300. дои : 10.1007/BF00245643 . S2CID   29615845 .
  62. ^ О. Туресон-Кляйн (1983). «Экзоцитоз из больших и малых везикул с плотным ядром в норадренергических нервных окончаниях». Нейронаука . 10 (2): 245–252. дои : 10.1016/0306-4522(83)90132-X . ПМИД   6633860 . S2CID   22592654 .
  63. ^ Дж. Аксельрод; Х. Вейль-Малерб; Р. Томчик (1959). «Физиологическое расположение H 3 -адреналин и его метаболит метанефрин». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 127 : 251–256. PMID   13795315 .
  64. ^ Л.Г. Уитби; Дж. Аксельрод; Х. Вейль-Малерб (1961). «Судьба Х. 3 -норадреналин у животных». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 132 : 193–201. PMID   13784801 .
  65. ^ А. Хэппи; О. Леви (1910). «О повышении чувствительности к адреналину посредством кокаина» . Архив экспериментальной патологии и фармакологии . 62 (2–3): 159–169. дои : 10.1007/BF01840652 . S2CID   43503888 .
  66. ^ Э. Машол (1961). «Влияние кокаина и родственных ему наркотиков на усвоение норадреналина сердцем и селезенкой» . Британский журнал фармакологии . 16 (3): 352–359. дои : 10.1111/j.1476-5381.1961.tb01095.x . ПМК   1482029 . ПМИД   13727081 .
  67. ^ Г. Хертинг; Дж. Аксельрод (1961). «Судьба тритированного норадреналина в симпатических нервных окончаниях». Природа . 192 (4798): 172–173. Бибкод : 1961Natur.192..172H . дои : 10.1038/192172a0 . ПМИД   13906919 . S2CID   4188539 .
  68. ^ Лесли Л. Иверсен: Поглощение и хранение норадреналина в симпатических нервах. Университетское издательство, Кембридж, 1967.
  69. ^ У. Тренделенбург (1986). «Метаболизирующие системы, участвующие в инактивации катехоламинов». Архив фармакологии Наунина-Шмидеберга . 332 (3): 201–297. дои : 10.1007/BF00504854 . ПМИД   3713866 . S2CID   44614695 .
  70. ^ Роберт Фредерикссон; Малин К. Лагерстрем; Ларс-Густав Лундин; Хельги Б. Шот (2003). «Рецепторы, связанные с G-белком, в геноме человека образуют пять основных семейств. Филогенетический анализ, группы паралогов и отпечатки пальцев». Молекулярная фармакология . 63 (6): 1256–1272. дои : 10.1124/моль.63.6.1256 . ПМИД   12761335 . S2CID   11203506 .
  71. ^ Х. Х. Дейл (1906). «О некоторых физиологических действиях спорыньи» . Журнал физиологии . 34 (3): 163–206. дои : 10.1113/jphysicalol.1906.sp001148 . ПМЦ   1465771 . ПМИД   16992821 .
  72. ^ Макс Хартманн; Ганс Ислер (1939). «Химический состав и фармакологическая активность замещенных в 2-положении имидазолинов». Архив фармакологии и экспериментальной патологии Наунина-Шмидеберга . 192 (2–5): 141–154. дои : 10.1007/BF01924807 . S2CID   40545320 .
  73. ^ Марк Никерсон (1949). «Фармакология адренергической блокады». Фармакологические обзоры . 1 : 27–101.
  74. ^ Гериберт Концетт; Рихард Рёсслер (1940). «Экспериментальная установка для исследования бронхиальной мускулатуры». Архив фармакологии и экспериментальной патологии Наунина-Шмидеберга . 195 : 71–74. дои : 10.1007/BF01861842 . S2CID   27059235 .
  75. ^ Гериберт Концетт (1941). «Новые бронхолитически высокоэффективные тела адреналинового ряда». Архив фармакологии и экспериментальной патологии Наунина-Шмидеберга . 197 : 27–40. дои : 10.1007/BF01936304 . S2CID   5181392 .
  76. ^ Х. Концетт (1981). «Об открытии изопреналина». Тенденции в фармакологических науках . 2 : 47–49. дои : 10.1016/0165-6147(81)90259-5 .
  77. ^ Уолтер Снидер: Открытие лекарств: эволюция современных лекарств. Джон Уайли и сыновья, Чичестер, 1985, стр. 103. ISBN   0 471 90471 6 .
  78. ^ Перейти обратно: а б Раймонд П. Алквист (1948). «Исследование адренотропных рецепторов». Американский журнал физиологии . 153 (3): 586–600. дои : 10.1152/ajplegacy.1948.153.3.586 . ПМИД   18882199 . S2CID   1518772 .
  79. ^ Ивар фон Кюгельген; Клаус Старке (1991). «Совместная передача норадреналина и АТФ в симпатической нервной системе». Тенденции в фармакологических науках . 12 (9): 319–324. дои : 10.1016/0165-6147(91)90587-I . ПМИД   1658999 .
  80. ^ К. Э. Пауэлл; И. Х. Слейтер (1958). «Блокирование тормозных адренергических рецепторов дихлораналогом изопротеренола». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 122 (4): 480–488. ПМИД   13539775 .
  81. ^ Нил К. Моран; Марджори Э. Перкинс (1958). «Адренергическая блокада сердца млекопитающих дихлораналогом изопротеренола». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 124 : 222–237.
  82. ^ Дж. В. Блэк; А. Ф. Кроутер; Р.Г. Шанкс; AC Дорнхорст (1964). «Новый адренергический антагонист бета-рецепторов». Ланцет . 283 (7342): 1080–1081. дои : 10.1016/S0140-6736(64)91275-9 . ПМИД   14132613 .
  83. ^ AM Земли; А. Арнольд; Дж. П. Маколифф; Ф.П. Лудуэна; Т.Г. Браун (1967). «Дифференциация рецепторных систем, активируемых симпатомиметическими аминами». Природа . 214 (5088): 597–598. Бибкод : 1967Natur.214..597L . дои : 10.1038/214597a0 . ПМИД   6036174 . S2CID   4165965 .
  84. ^ Йохан Заагсма; Стефан Р. Нагорски (1990). «Является ли β-адренорецептор адипоцитов прототипом недавно клонированного β 3- адренорецептора?». Тенденции в фармакологических науках . 11 (1): 3–7. дои : 10.1016/0165-6147(90)90032-4 . ПМИД   2155496 .
  85. ^ Энтони П. Николас; Винсент Пирибоне; Томас Хекфельт (1993). «Распределение мРНК подтипов альфа-2-адренергических рецепторов в мозге крыс: исследование гибридизации in situ». Журнал сравнительной неврологии . 328 (4): 575–594. дои : 10.1002/cne.903280409 . ПМИД   8381444 . S2CID   25109961 .
  86. ^ Клаус Старке (2001). «Пресинаптические ауторецепторы на третьем десятилетии: фокус на α 2 -адренорецепторы». Журнал нейрохимии . 78 (4): 685–693. дои : 10.1046/j.1471-4159.2001.00484.x . ПМИД   11520889 . S2CID   82607249 .
  87. ^ Ральф Гилсбах, Лутц Хайн: Пресинаптические метаботропные рецепторы ацетилхолина и адреналина/норадреналина. В: Томас К. Зюдхофф, Клаус Старк (ред.): Фармакология высвобождения нейротрансмиттеров. Справочник по экспериментальной фармакологии 184. Springer, Берлин, 2008 г., стр. 261–288. ISBN   978-3-540-74804-5 .
  88. ^ Саломон З. Лангер (1974). «Пресинаптическая регуляция высвобождения катехоламинов». Биохимическая фармакология . 23 (13): 1793–1800. дои : 10.1016/0006-2952(74)90187-7 . ПМИД   4617579 .
  89. ^ Питер Хольц; Карл Креднер; Вольфганг Кепп (1942). «Ферментативное производство окситирамина в организме и физиологическое значение допадекарбоксилазы». Архив фармакологии и экспериментальной патологии Наунина-Шмидеберга . 200 (2–5): 356–388. дои : 10.1007/BF01860725 . S2CID   34006359 .
  90. ^ Джон Нельсон Эбл (1964). «Предлагаемый механизм депрессорного эффекта дофамина у анестезированной собаки». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 145 : 64–70. ПМИД   14209513 .
  91. ^ Ричард А. Ф. Диксон; Брайан К. Кобилка; Дэвид Дж. Стрейдер; и др. (1986). «Клонирование гена и кДНК β-адренергического рецептора млекопитающих и гомология с родопсином». Природа . 321 (6065): 75–79. Бибкод : 1986Natur.321...75D . дои : 10.1038/321075a0 . ПМИД   3010132 . S2CID   4324074 .
  92. ^ Дэниел М. Розенбаум; Чэн Чжан; Джозеф А. Лайонс; и др. (2011). «Структура и функция необратимого комплекса агонист-β 2 адренорецептор» . Природа . 469 (7329): 236–240. Бибкод : 2011Natur.469..236R . дои : 10.1038/nature09665 . ПМК   3074335 . ПМИД   21228876 .

Дальнейшее чтение

[ редактировать ]
  • Пол Тренделенбург: Адреналин и вещества, родственные адреналину . В: Артур Хеффтер (ред.): Справочник по экспериментальной фармакологии, том 2, часть 2. Берлин, Юлиус Спрингер, 1924, с. 1130–1293.
  • Х. Блашко: Катехоламины 1922–1971 . В: Х. Блашко и Э. Мусхолл (ред.): Кахоламины. Справочник по экспериментальной фармакологии, том 33. Берлин, Springer-Verlag, 1972, стр. 1–15. ISBN   0-387-05517-7 .
  • Герман Блашко (1987). «Полвека исследований биосинтеза катехоламинов». Журнал прикладной кардиологии : 171–183.
  • Зенон М. Бак: Химическая передача нервных импульсов . В: М. Дж. Парнэм, Дж. Брюинвелс (ред.): Открытия в фармакологии. Том 1: Психо- и нейрофармакология , Амстердам, Elsevier, 1983, стр. 49–103. ISBN   0-444-80493-5 .
  • М-Р Беннетт (1999). «Сто лет адреналина: открытие ауторецепторов». Клинические вегетативные исследования . 9 (3): 145–149. дои : 10.1007/BF02281628 . ПМИД   10454061 . S2CID   20999106 .
  • Йозеф Доннерер, Фред Лембек: Адреналин, норадреналин и дофамин: катехоламины. В: Химические языки нервной системы. Базель, Каргер, 2006, с. 150–160.
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=History_of_catecholamine_research&oldid=1234247953"
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: 1f0eda2b98a12f4af06073a21928b995__1720855980
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/1f/95/1f0eda2b98a12f4af06073a21928b995.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
History of catecholamine research - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)