Фактор инициации
В молекулярной биологии факторами инициации являются белки , которые связываются с малой субъединицей рибосомы во время инициации трансляции , являющейся частью биосинтеза белка . [ 1 ]
Факторы инициации могут взаимодействовать с репрессорами, замедляя или предотвращая трансляцию. У них есть возможность взаимодействовать с активаторами , чтобы помочь им запустить или увеличить скорость трансляции. У бактерий они называются просто IF (т. е. IF1, IF2 и IF3), а у эукариот они известны как eIF (т. е. eIF1 , eIF2 , eIF3 ). [ 1 ] Инициацию трансляции иногда описывают как трехэтапный процесс, осуществить который помогают факторы инициации. Сначала тРНК, несущая аминокислоту метионин, связывается с малой субъединицей рибосомы, затем связывается с мРНК и, наконец, соединяется с большой субъединицей рибосомы. Факторы инициации, которые помогают в этом процессе, имеют разные роли и структуры. [ 2 ]
Типы
[ редактировать ]Факторы инициации разделены на три основные группы по таксономическим областям . Есть некоторые общие гомологии (нажмите на имена доменов, чтобы увидеть факторы, специфичные для домена): [ 3 ]
| ИнтерПро | Бактериальный | Архейный | Эукариотический | Общая функция [ 3 ] |
|---|---|---|---|---|
| ИПР006196 | ИФ-1 | aIF1A | eIF1A | разнообразны в разных областях [ 3 ] |
| ИПР015760 | ИФ-2 | aIF5B | eIF5B | разнообразны в разных областях [ 3 ] |
| ИПР001950 ( СУИ1 ) | ЙциХ ? | aIF1 | eIF1 | Связывание мРНК, точность стартового кодона [ 3 ] |
| ИПР001288 | ИФ-3 | — | — | точность стартового кодона [ 4 ] |
| ИПР001884 | ЭФ-П | аИФ5А | eIF5A | коэффициент удлинения [ 5 ] |
| (три субъединицы) | — | aIF2 | eIF2 | связывает тРНК i Из [ 3 ] |
| ИПР002769 | — | aIF6 | eIF6 | удерживает две субъединицы рибосомы в диссоциированном состоянии путем связывания большой субъединицы [ 6 ] [ 3 ] |
Структура и функции
[ редактировать ]Многие структурные домены сохранились в ходе эволюции, поскольку факторы инициации прокариот имеют сходную структуру с факторами эукариот. [ 2 ] Прокариотический фактор инициации, IF3, способствует специфичности стартового сайта, а также связыванию мРНК. [ 2 ] [ 3 ] Это по сравнению с эукариотическим фактором инициации eIF1, который также выполняет эти функции. Структура elF1 аналогична C-концевому домену IF3, поскольку каждый из них содержит пятицепочечный бета-лист против двух альфа-спиралей. [ 2 ]
Прокариотические факторы инициации IF1 и IF2 также являются гомологами эукариотических факторов инициации eIF1A и eIF5B . IF1 и eIF1A, оба содержащие OB-складку, связываются с сайтом A и помогают в сборке инициирующих комплексов на стартовом кодоне . IF2 и eIF5B способствуют соединению малых и больших субъединиц рибосом. Фактор eIF5B также содержит факторы элонгации. Домен IV eIF5B тесно связан с C-концевым доменом IF2, поскольку оба они состоят из бета-цилиндра. elF5B также содержит GTP-связывающий домен, который может переключаться с активного GTP на неактивный GDP. Этот переключатель помогает регулировать сродство рибосомы к фактору инициации. [ 2 ]
Эукариотический фактор инициации eIF3 играет важную роль в инициации трансляции. Он имеет сложную структуру, состоящую из 13 субъединиц. Это помогает создать преинициативный комплекс 43S , состоящий из небольшой субъединицы 40S, прикрепленной к другим факторам инициации. Это также помогает создать преинициаторный комплекс 48S, состоящий из комплекса 43S с мРНК. Фактор eIF3 также можно использовать после трансляции, чтобы разделить рибосомальный комплекс и разделить малые и большие субъединицы. Фактор инициации взаимодействует с факторами eIF1 и eIF5, используемыми для сканирования и отбора стартовых кодонов. Это может привести к изменениям в выборе факторов, связывающихся с разными кодонами. [ 8 ]
Другой важный фактор инициации эукариот, eIF2 , связывает тРНК, содержащую метионин, с P-сайтом малой рибосомы. Сайт P — это место, где тРНК, несущая аминокислоту, образует пептидную связь с входящими аминокислотами и несет пептидную цепь. Фактор состоит из альфа-, бета- и гамма-субъединиц. Гамма-субъединица eIF2 характеризуется GTP-связывающим доменом и бета-бочкообразными складками. Он связывается с тРНК посредством GTP. Как только фактор инициации помогает тРНК связываться, GTP гидролизуется и высвобождает eIF2. Бета-субъединица eIF2 идентифицируется по Zn-пальцу. Альфа-субъединица eIF2 характеризуется OB-складчатым доменом и двумя бета-нитями. Эта субъединица помогает регулировать трансляцию, поскольку она фосфорилируется, подавляя синтез белка. [ 2 ]
Комплекс eIF4F поддерживает кэп-зависимый процесс инициации трансляции и состоит из факторов инициации eIF4A , eIF4E и eIF4G . Кэп-конец мРНК, являющийся 5'-концом, подводится к комплексу, где рибосомальный комплекс 43S может связываться и сканировать мРНК в поисках стартового кодона. Во время этого процесса рибосомная субъединица 60S связывается и образуется большой рибосомальный комплекс 80S. eIF4G играет роль, поскольку он взаимодействует с полиА-связывающим белком, привлекая мРНК. Затем eIF4E связывает кэп мРНК, а малая рибосомальная субъединица связывается с eIF4G, чтобы начать процесс создания рибосомального комплекса 80S. eIF4A помогает сделать этот процесс более успешным, поскольку это геликаза DEAD box. Это позволяет раскручивать нетранслируемые области мРНК для связывания и сканирования рибосом. [ 9 ]
При раке
[ редактировать ]
В раковых клетках факторы инициации способствуют клеточной трансформации и развитию опухолей. Выживаемость и рост рака напрямую связаны с модификацией факторов инициации и используются в качестве мишени для фармацевтических препаратов. Клетки нуждаются в увеличении энергии при раке и получают эту энергию из белков. Чрезмерная экспрессия факторов инициации коррелирует с раком, поскольку они увеличивают синтез белков, необходимых при раке. Некоторые факторы инициации, такие как eIF4E, важны для синтеза специфических белков, необходимых для пролиферации и выживания рака. [ 10 ] Тщательный отбор белков гарантирует, что будут синтезированы белки, трансляция которых обычно ограничена и только те белки, которые необходимы для роста раковых клеток. Сюда входят белки, участвующие в росте, злокачественных новообразованиях и ангиогенезе. [ 8 ] Фактор eIF4E, наряду с eIF4A и eIF4G, также играет роль в переводе доброкачественных раковых клеток в метастатические . [ 10 ]
Крупнейший фактор инициации, eIF3 , является еще одним важным фактором инициации рака человека. Благодаря своей роли в создании преинициаторного комплекса 43S он помогает связывать субъединицу рибосомы с мРНК. Фактор инициации связан с раком посредством сверхэкспрессии. Например, один из тринадцати белков eIF3, eIF3c, взаимодействует и подавляет белки, используемые для подавления опухолей. Доказано, что ограниченная экспрессия некоторых белков eIF3, таких как eIF3a и eIF3d, снижает энергичный рост раковых клеток. [ 10 ] Сверхэкспрессия eIF3a связана с раком молочной железы, легких, шейки матки, пищевода, желудка и толстой кишки. Он преобладает на ранних стадиях онкогенеза и, вероятно, избирательно транслирует белки, необходимые для пролиферации клеток. [ 8 ] Было показано, что подавление eIF3a снижает злокачественность рака молочной железы и легких, скорее всего, из-за его роли в росте опухоли. [ 10 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б Кокс М.М., Дудна Дж.А., О'Доннелл М. (2012). Молекулярная биология: принципы и практика . Нью-Йорк, штат Нью-Йорк: ISBN WH Freeman and Co. 978-0-7167-7998-8 . OCLC 814245170 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж Соненберг Н., Девер Т.Е. (февраль 2003 г.). «Эукариотические факторы инициации трансляции и регуляторы» . Современное мнение в области структурной биологии . 13 (1): 56–63. дои : 10.1016/S0959-440X(03)00009-5 . ПМИД 12581660 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж г час Бенелли Д., Лондей П. (январь 2011 г.). «Инициация перевода в архее: консервативные и предметно-специфичные особенности». Труды Биохимического общества . 39 (1): 89–93. дои : 10.1042/BST0390089 . ПМИД 21265752 .
- ^ Хуссейн Т., Лласер Дж.Л., Уимберли Б.Т., Кифт Дж.С., Рамакришнан В. (сентябрь 2016 г.). «Крупномасштабные перемещения IF3 и тРНК во время инициации бактериальной трансляции» . Клетка . 167 (1): 133–144.e13. дои : 10.1016/j.cell.2016.08.074 . ПМК 5037330 . ПМИД 27662086 .
- ^ Росси Д., Курошу Р., Занелли К.Ф., Валентини С.Р. (2013). «eIF5A и EF-P: два уникальных фактора перевода теперь идут одной дорогой». Междисциплинарные обзоры Wiley. РНК . 5 (2): 209–22. дои : 10.1002/wrna.1211 . ПМИД 24402910 . S2CID 25447826 .
- ^ Брина Д., Гроссо С., Милуцио А., Биффо С. (октябрь 2011 г.). «Контроль трансляции посредством образования 80S и доступности 60S: центральная роль eIF6, фактора, ограничивающего скорость прогрессирования клеточного цикла и онкогенеза» . Клеточный цикл . 10 (20): 3441–6. дои : 10.4161/cc.10.20.17796 . ПМИД 22031223 .
- ^ Гуалерзи КО, Пон КЛ. «Инициация трансляции мРНК у бактерий: структурные и динамические аспекты» . Клеточные и молекулярные науки о жизни . 72 (22): 4341–4367. дои : 10.1007/s00018-015-2010-3 . ПМК 4611024 . ПМИД 26259514 .
- ^ Jump up to: а б с Донг З, Чжан Дж.Т. (сентябрь 2006 г.). «Фактор инициации eIF3 и регуляция трансляции мРНК, роста клеток и рака». Критические обзоры по онкологии/гематологии . 59 (3): 169–80. doi : 10.1016/j.critrevonc.2006.03.005 . ПМИД 16829125 .
- ^ Монтеро Х., Перес-Хиль Дж., Сампиери К.Л. (июнь 2019 г.). «Фактор инициации эукариот 4А (eIF4A) при вирусных инфекциях» . Гены вирусов . 55 (3): 267–273. дои : 10.1007/s11262-019-01641-7 . ПМЦ 7088766 . ПМИД 30796742 .
- ^ Jump up to: а б с д де ла Парра С., Уолтерс Б.А., Гетер П., Шнайдер Р.Дж. (февраль 2018 г.). «Факторы инициации трансляции и их значение при раке» . Текущее мнение в области генетики и развития . 48 : 82–88. дои : 10.1016/j.gde.2017.11.001 . ПМК 7269109 . ПМИД 29153484 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- Фактор инициации в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)