С1-ингибитор
| SERPING1 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Идентификаторы | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Псевдонимы | SERPING1 , C1IN, C1INH, C1NH, HAE1, HAE2, член 1 семейства серпинов G | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Внешние идентификаторы | Опустить : 606860 ; МГИ : 894696 ; Гомологен : 44 ; GeneCards : SERPING1 ; OMA : SERPING1 — ортологи | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Викиданные | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Ингибитор С1 ( C1-inh , ингибитор эстеразы С1 ) — ингибитор протеаз, принадлежащий к суперсемейству серпинов . [ 5 ] Его основная функция — ингибирование системы комплемента для предотвращения спонтанной активации, а также роль основного регулятора контактной системы. [ 6 ] [ 7 ] С1-ингибитор представляет собой белок острой фазы , циркулирующий в крови на уровне около 0,25 г / л . Во время воспаления уровни повышаются примерно в 2 раза. Ингибитор C1 необратимо связывается и инактивирует протеазы C1r и C1s в комплексе C1 классического пути комплемента. Протеазы MASP-1 и MASP-2 в комплексах MBL лектинового пути также инактивируются. Таким образом, ингибитор C1 предотвращает протеолитическое расщепление более поздних компонентов комплемента C4 и C2 с помощью C1 и маннан-связывающего лектина. Хотя ингибитор C1 назван в честь его ингибирующей активности комплемента, он также ингибирует протеазы фибринолитического, свертывающего и кининового путей. Обратите внимание, что ингибитор C1 является наиболее важным физиологическим ингибитором калликреина плазмы , FXIa и FXIIa.
Протеомика
[ редактировать ]C1-ингибитор является крупнейшим представителем суперсемейства серпинов белков . Можно отметить, что в отличие от большинства представителей семейства С1-ингибитор имеет 2- доменную структуру. домен С-концевой серпина аналогичен другим серпинам и является частью С1-ингибитора, обеспечивающей ингибирующую активность. N -концевой домен (также иногда называемый N-концевым хвостом ) не является обязательным для ингибитора C1 для ингибирования протеаз. Этот домен не имеет сходства с другими белками. Ингибитор C1 сильно гликозилирован и содержит как N-, так и O-гликаны. N-концевой домен особенно сильно гликозилирован. [ 7 ]
Генетика
[ редактировать ]ингибитора C1 человека Ген ( SERPING1 ) расположен на одиннадцатой хромосоме (11q11-q13.1). [ 8 ] [ 9 ]
Роль в болезни
[ редактировать ]Дефицит этого белка связан с наследственным ангионевротическим отеком («наследственный ангионевротический отек») или отеком вследствие утечки жидкости из кровеносных сосудов в соединительную ткань. [ 10 ] Дефицит ингибитора C1 позволяет активировать калликреин плазмы, что приводит к выработке вазоактивного пептида брадикинина . Кроме того, расщепление C4 и C2 не контролируется, что приводит к автоматической активации системы комплемента. В своей наиболее распространенной форме он проявляется как выраженный отек лица, рта и/или дыхательных путей, который возникает спонтанно или при минимальных провоцирующих факторах (например, легкой травме), но такой отек может возникать в любой части тела. В 85% случаев уровень С1-ингибитора низкий, а в 15% белок циркулирует в нормальных количествах, но дисфункционален. Помимо эпизодов отека лица и/или болей в животе, он также предрасполагает к аутоиммунным заболеваниям , особенно к красной волчанке , из-за его чахоточного воздействия на факторы комплемента 3 и 4. Мутации в гене, кодирующем ингибитор C1, SERPING1. , также может играть роль в развитии возрастной макулярной дегенерации . [ 11 ] Было обнаружено по меньшей мере 97 мутаций этого гена, вызывающих заболевания. [ 12 ]
Несмотря на неконтролируемую аутоактивацию, важно отметить, что уровни ключевых компонентов комплемента низкие во время острого приступа, поскольку они потребляются – действительно, низкие уровни C4 являются ключевым диагностическим тестом наследственного ангионевротического отека. Эта ситуация аналогична низким уровням факторов свертывания крови, обнаруженным при синдроме диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови (ДВС-синдром).
Медицинское использование
[ редактировать ]| Клинические данные | |
|---|---|
| Торговые названия | Цинризе, Руконест, Беринерт и другие. |
| Другие имена | РВГ-19303, CSL830 |
| AHFS / Drugs.com | Монография |
| Данные лицензии |
|
| Маршруты администрация | внутривенный |
| код АТС | |
| Юридический статус | |
| Юридический статус | |
| Идентификаторы | |
| Лекарственный Банк | |
| НЕКОТОРЫЙ | |
Наследственный ангионевротический отек
[ редактировать ]Полученный из крови ингибитор C1 эффективен, но несет в себе риск, связанный с использованием любого продукта человеческой крови. Cinryze , ингибитор C1 фармацевтического класса, был одобрен для использования при НАО в 2008 году в США после того, как он был доступен в Европе в течение десятилетий. [ 15 ] Это высокоочищенный, пастеризованный и нанофильтрованный продукт-ингибитор эстеразы C1, полученный из плазмы; он был одобрен для рутинной профилактики приступов ангионевротического отека у подростков и взрослых пациентов с НАО. [ 16 ]
Рекомбинантный ингибитор С1, полученный из молока трансгенных кроликов, конестат альфа (торговое название «Руконест»), одобрен для лечения острых приступов НАО у взрослых. [ 17 ] [ 18 ]
Хотя терапия ингибиторами С1 уже более 35 лет используется в Европе у пациентов с дефицитом ингибитора С1, появились новые методы лечения острых приступов: плазменный ингибитор калликреина и антагонист рецепторов брадикинина икатибант .
Были также представлены другие продукты, в том числе продукты, полученные из плазмы, такие как Berinert и Haegarda. [ 19 ] [ 20 ] [ 21 ] [ 22 ]
Для других условий
[ редактировать ]Активация каскада комплемента может вызвать повреждение клеток, поэтому ингибирование каскада комплемента при определенных условиях может действовать как лекарство. [ 23 ] Например, когда у человека случается сердечный приступ , недостаток кислорода в клетках сердца вызывает некроз клеток сердца: умирающие клетки сердца выливают свое содержимое во внеклеточную среду, что запускает каскад комплемента. Активация каскада комплемента привлекает фагоциты, которые выделяют перекись и другие реагенты, что может увеличить повреждение выживших клеток сердца. Ингибирование каскада комплемента может уменьшить этот ущерб.
Синтез
[ редактировать ]С1-ингибитор содержится в крови человека; поэтому его можно выделить из донорской крови . Риск передачи инфекционных заболеваний (вирусов, прионов и т. д.) и относительная стоимость изоляции препятствовали широкому использованию. Его также можно получить рекомбинантной технологией, но Escherichia coli (наиболее часто используемый для этой цели организм) лишена эукариотической способности гликозилировать белки; поскольку ингибитор C1 особенно сильно гликозилирован, эта сиалилированная рекомбинантная форма будет иметь короткий срок циркуляции (углеводы не имеют отношения к функции ингибитора). Поэтому ингибитор С1 также был получен в гликозилированной форме с использованием трансгенных кроликов. [ 24 ] Этой форме рекомбинантного ингибитора C1 также присвоен статус орфанного препарата при задержке функции трансплантата после трансплантации органов и при синдроме капиллярной утечки. [ 25 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Перейти обратно: а б с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000149131 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ Перейти обратно: а б с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000023224 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ Лоу Р.Х., Чжан К., Макгоуэн С., Бакл А.М., Сильверман Г.А., Вонг В. и др. (2006). «Обзор надсемейства серпинов» . Геномная биология . 7 (5): 216. doi : 10.1186/gb-2006-7-5-216 . ПМЦ 1779521 . ПМИД 16737556 .
- ^ Дэвис А.Е. (сентябрь 2004 г.). «Биологические эффекты ингибитора C1». Новости и перспективы наркотиков . 17 (7): 439–46. дои : 10.1358/dnp.2004.17.7.863703 . ПМИД 15514703 .
- ^ Перейти обратно: а б Чикарди М., Зингале Л., Заничелли А., Паппалардо Е., Чикарди Б. (ноябрь 2005 г.). «Ингибитор C1: молекулярные и клинические аспекты». Семинары Спрингера по иммунопатологии . 27 (3): 286–98. дои : 10.1007/s00281-005-0001-4 . ПМИД 16267649 . S2CID 24583403 .
- ^ Терио А., Уэйли К., Макфаден А.Р., Бойд Э., Коннор Дж.М. (апрель 1990 г.). «Региональное отнесение человеческого гена-ингибитора C1 к 11q11-q13.1». Генетика человека . 84 (5): 477–9. дои : 10.1007/BF00195824 . ПМИД 2323781 . S2CID 21989261 .
- ^ Картер П.Е., Дюпоншель С., Този М., Фотергилл Дж.Э. (апрель 1991 г.). «Полная нуклеотидная последовательность гена человеческого ингибитора C1 с необычно высокой плотностью элементов Alu». Европейский журнал биохимии . 197 (2): 301–8. дои : 10.1111/j.1432-1033.1991.tb15911.x . ПМИД 2026152 .
- ^ Дэвис А.Е. (январь 2008 г.). «Наследственный ангионевротический отек: современный обзор, III: механизмы наследственного ангионевротического отека». Анналы аллергии, астмы и иммунологии . 100 (1 Приложение 2): S7-12. дои : 10.1016/S1081-1206(10)60580-7 . ПМИД 18220146 .
- ^ Эннис С., Джомари С., Маллинз Р., Кри А., Чен Икс, Маклауд А., Джонс С., Коллинз А., Стоун Э., Лотери А (ноябрь 2008 г.). «Связь между геном SERPING1 и возрастной дегенерацией желтого пятна: двухэтапное исследование случай-контроль» . Ланцет . 372 (9652): 1828–34. дои : 10.1016/S0140-6736(08)61348-3 . ПМЦ 5983350 . ПМИД 18842294 .
- ^ Шимчикова Д., Хенеберг П. (декабрь 2019 г.). «Уточнение прогнозов эволюционной медицины на основе клинических данных о проявлениях менделевских болезней» . Научные отчеты . 9 (1): 18577. Бибкод : 2019NatSR...918577S . дои : 10.1038/s41598-019-54976-4 . ПМК 6901466 . ПМИД 31819097 .
- ^ «Генетические нарушения» . Здоровье Канады . 9 мая 2018 года . Проверено 13 апреля 2024 г.
- ^ «Краткое изложение нормативных решений для Haegarda» . Портал лекарств и товаров для здоровья . 1 сентября 2017 года . Проверено 13 апреля 2024 г.
- ^ «Цинризе» . США Управление по контролю за продуктами и лекарствами . 12 июля 2017 года. Архивировано из оригинала 22 июля 2017 года . Проверено 20 апреля 2020 г.
- ^ «Монография Cinryze для профессионалов» . Наркотики.com . 23 декабря 2019 года . Проверено 20 апреля 2020 г.
- ^ Drugs.com: Ruconest 2100 U порошок для приготовления раствора для инъекций. Архивировано 11 апреля 2013 г. в Wayback Machine.
- ^ «Краткая характеристика продукта для Ruconest» (PDF) . Архивировано из оригинала (PDF) 20 сентября 2018 года . Проверено 9 февраля 2012 года .
- ^ Мерфи Э., Донахью С., Омерт Л., Персонс С., Тима Т.Дж., Чиао Дж., Ламри В. (январь 2019 г.). «Обучение пациентов самостоятельному введению нового подкожного концентрата ингибитора С1 при наследственном ангионевротическом отеке» . Открытие сестринского дела . 6 (1): 126–135. дои : 10.1002/ноп2.194 . ПМК 6279717 . ПМИД 30534402 .
- ^ Ли Х.Х. (7 сентября 2016 г.). «Концентраты ингибиторов эстеразы C1 для самостоятельного применения для лечения наследственного ангионевротического отека: удобство использования и приемлемость для пациентов» . Предпочтения и приверженность пациентов . 10 : 1727–37. дои : 10.2147/PPA.S86379 . ПМК 5019432 . ПМИД 27660422 .
- ^ Генри Ли Х, Ридл М, Кашкин Дж (апрель 2019 г.). «Обновленная информация об использовании заместительной терапии ингибитором C1-эстеразы при остром и профилактическом лечении наследственного ангионевротического отека» . Клинические обзоры по аллергии и иммунологии . 56 (2): 207–218. дои : 10.1007/s12016-018-8684-1 . ПМИД 29909591 . S2CID 49269933 .
- ^ «Ингибитор С1-эстеразы человека» . Наркобанк .
- ^ Кальези С., Виллемин В.А., Зеерледер С., Редондо М., Эйзель Б., Хак CE (март 2000 г.). «Ингибитор С1-эстеразы: противовоспалительное средство и его потенциальное использование при лечении заболеваний, отличных от наследственного ангионевротического отека» . Фармакологические обзоры . 52 (1): 91–112. ПМИД 10699156 .
- ^ Колес К., ван Беркель П.Х., Пипер Ф.Р., Нуйенс Дж.Х., Маннесс М.Л., Влигентхарт Дж.Ф., Камерлинг Дж.П. (январь 2004 г.). «N- и O-гликаны рекомбинантного человеческого ингибитора С1, экспрессированные в молоке трансгенных кроликов» . Гликобиология . 14 (1): 51–64. дои : 10.1093/гликоб/cwh010 . ПМИД 14514717 .
- ^ Бернштейн Дж. А. (январь 2008 г.). «Наследственный ангионевротический отек: современный обзор, VIII: текущий статус новых методов лечения». Анналы аллергии, астмы и иммунологии . 100 (1 Приложение 2): С41-6. дои : 10.1016/S1081-1206(10)60585-6 . ПМИД 18220151 .
Дальнейшее чтение
[ редактировать ]- Лаппин Д., Уэйли К. (июль 1989 г.). «Регуляция синтеза ингибитора C1 интерферонами и другими агентами». Институт Беринга Mitteilungen (84): 180–92. ПМИД 2478116 .
- Стейн П.Е., Каррел Р.В. (февраль 1995 г.). «Что дисфункциональные серпины говорят нам о молекулярной подвижности и заболеваниях?». Структурная биология природы . 2 (2): 96–113. дои : 10.1038/nsb0295-96 . ПМИД 7749926 . S2CID 21223825 .
- Дэвис А.Е., Бисслер Дж.Дж., Чикарди М. (декабрь 1993 г.). «Мутации в гене ингибитора C1, приводящие к наследственному ангионевротическому отеку». Институт Беринга Mitteilungen (93): 313–20. ПМИД 8172583 .
- Дэвис А.Е. (январь 2005 г.). «Патофизиология наследственного ангионевротического отека». Клиническая иммунология . 114 (1): 3–9. дои : 10.1016/j.clim.2004.05.007 . ПМИД 15596403 .
- Сиддик З., Макфаден А.Р., Маккласки Д., Уэйли К. (1992). «Удаление одного основания в гене ингибитора C1 вызывает наследственный ангионевротический отек I типа». Наследственность человека . 42 (4): 231–4. дои : 10.1159/000154075 . ПМИД 1339401 .
- Дэвис А.Е., Аулак К., Парад Р.Б., Стекляйн Х.П., Элдеринг Э., Хак К.Э., Крамер Дж., Странк Р.К., Бисслер Дж., Розен Ф.С. (август 1992 г.). «Мутации шарнирной области ингибитора C1 вызывают дисфункцию по разным механизмам». Природная генетика . 1 (5): 354–8. дои : 10.1038/ng0892-354 . ПМИД 1363816 . S2CID 29076504 .
- Франджи Д., Аулак К.С., Чикарди М., Харрисон Р.А., Дэвис А.Е. (апрель 1992 г.). «Дисфункциональный белок-ингибитор C1 с новой мутацией реактивного центра (Arg-444 -> Leu)» . Письма ФЭБС . 301 (1): 34–6. дои : 10.1016/0014-5793(92)80204-T . ПМИД 1451784 . S2CID 28082291 .
- Лаппин Д.Ф., Гук Д., Хилл А., МакШейн Т., Уэйли К. (январь 1992 г.). «Влияние гамма-интерферона на экспрессию генов комплемента в разных типах клеток» . Биохимический журнал . 281 (Часть 2): 437–42. дои : 10.1042/bj2810437 . ПМК 1130704 . ПМИД 1531292 .
- Сиддик З., Макфаден А.Р., Лаппин Д.Ф., Уэйли К. (декабрь 1991 г.). «Мутация сайта сплайсинга РНК в гене ингибитора C1 вызывает наследственный ангионевротический отек I типа». Генетика человека . 88 (2): 231–2. дои : 10.1007/bf00206079 . ПМИД 1684567 . S2CID 20492891 .
- Франджи Д., Чикарди М., Сика А., Колотта Ф., Агостони А., Дэвис А.Е. (сентябрь 1991 г.). «Нонсенс-мутации влияют на уровни информационной РНК ингибитора C1 у пациентов с наследственным ангионевротическим отеком I типа» . Журнал клинических исследований . 88 (3): 755–9. дои : 10.1172/JCI115373 . ПМК 295456 . ПМИД 1885769 .
- Картер П.Е., Дюпоншель С., Този М., Фотергилл Дж.Э. (апрель 1991 г.). «Полная нуклеотидная последовательность гена человеческого ингибитора C1 с необычно высокой плотностью элементов Alu». Европейский журнал биохимии . 197 (2): 301–8. дои : 10.1111/j.1432-1033.1991.tb15911.x . ПМИД 2026152 .
- Парад Р.Б., Крамер Дж., Странк Р.К., Розен Ф.С., Дэвис А.Е. (сентябрь 1990 г.). «Дисфункциональный ингибитор C1 Та: удаление Lys-251 приводит к приобретению сайта N-гликозилирования» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 87 (17): 6786–90. Бибкод : 1990PNAS...87.6786P . дои : 10.1073/pnas.87.17.6786 . ПМК 54622 . ПМИД 2118657 .
- Стоппа-Лионнет Д., Картер П.Е., Мео Т., Тоси М. (февраль 1990 г.). «Кластеры внутригенных повторов Alu предрасполагают локус ингибитора C1 человека к вредным перестройкам» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 87 (4): 1551–5. Бибкод : 1990PNAS...87.1551S . дои : 10.1073/pnas.87.4.1551 . ПМЦ 53513 . ПМИД 2154751 .
- Леви, Нью-Джерси, Рамеш Н., Чикарди М., Харрисон Р.А., Дэвис А.Е. (январь 1990 г.). «Наследственный ангионевротический отек II типа, который может возникнуть в результате изменения одного нуклеотида в кодоне аланина-436 в гене ингибитора C1» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 87 (1): 265–8. Бибкод : 1990PNAS...87..265L . дои : 10.1073/pnas.87.1.265 . ПМК 53243 . ПМИД 2296585 .
- Терио А., Уэйли К., Макфаден А.Р., Бойд Э., Коннор Дж.М. (апрель 1990 г.). «Региональное отнесение человеческого гена-ингибитора C1 к 11q11-q13.1». Генетика человека . 84 (5): 477–9. дои : 10.1007/BF00195824 . ПМИД 2323781 . S2CID 21989261 .
- Аулак К.С., Чикарди М., Харрисон Р.А. (июнь 1990 г.). «Идентификация новой мутации остатка P1 (444Arg----Ser) в дисфункциональном белке-ингибиторе C1, содержащемся в плазме наследственного ангионевротического отека II типа» . Письма ФЭБС . 266 (1–2): 13–6. дои : 10.1016/0014-5793(90)81494-9 . ПМИД 2365061 . S2CID 35981265 .
- Скривер К., Радзеевска Э., Зильберманн Дж.А., Дональдсон В.Х., Бок С.К. (февраль 1989 г.). «CpG-мутации в реактивном сайте ингибитора C1 человека» . Журнал биологической химии . 264 (6): 3066–71. дои : 10.1016/S0021-9258(18)94031-7 . ПМИД 2563376 .
- Арига Т., Игараси Т., Рамеш Н., Парад Р., Чикарди М., Дэвис А.Е. (июнь 1989 г.). «Дефицит ингибитора C1 типа I с небольшой информационной РНК, возникающий в результате делеции одного экзона» . Журнал клинических исследований . 83 (6): 1888–93. дои : 10.1172/JCI114095 . ПМК 303909 . ПМИД 2723063 .
- Тоси М., Дюпоншель С., Бургарель П., Коломб М., Мео Т. (1986). «Молекулярное клонирование человеческого ингибитора C1: гомология последовательности с альфа-1-антитрипсином и другими членами суперсемейства серпинов». Джин . 42 (3): 265–72. дои : 10.1016/0378-1119(86)90230-1 . ПМИД 3089875 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- Расположение генома человека SERPING1 и SERPING1 страница сведений о гене в браузере генома UCSC .
- Онлайн-база данных MEROPS Архивировано по пептидазам и их ингибиторам: I04.024. 31 октября 2021 г. на Wayback Machine.
- B02AB03 ( ВОЗ )
- Обзор всей структурной информации, доступной в PDB для UniProt : P05155 (ингибитор плазменной протеазы C1) на PDBe-KB .
галерея PDB |
|---|
