✖


Jump to content

Рибосомально синтезированные и пост-трансляционно модифицированные пептиды

Edit links
(Перенаправлено из Риппа )

Рибосомально синтезированные и посттрансляционно модифицированные пептиды ( RIPPS ), также известные как рибосомные натуральные продукты , представляют собой разнообразный класс натуральных продуктов рибосомного происхождения. [ 1 ] Состоящие из более чем 20 подклассов, RIPPS производится различными организмами , включая прокариоты , эукариоты и археи , и они обладают широким спектром биологических функций .

В результате падения стоимости секвенирования генома и сопутствующего роста доступных геномных данных, научный интерес к RIPPS увеличился за последние несколько десятилетий. Поскольку химические структуры RIPPS более близко предсказуемы из геномных данных, чем другие природные продукты (например, алкалоиды , терпеноиды ), их присутствие в секвенированных организмах может быть, теоретически, может быть быстро идентифицировано. Это делает Ripps привлекательной целью современных усилий по обнаружению натуральных продуктов.

Определение

[ редактировать ]

RIPPS состоят из любых пептидов (то есть молекулярной массы ниже 10 кДа), которые производятся рибосомально и подвергаются некоторой степени ферментативной посттрансляционной модификации . Эта комбинация трансляции и модификации пептидов называется «пострибосомным синтезом пептида» (PRP) в аналогии с нерибосомным синтезом пептидов (NRP).

Исторически, нынешние подклассы RIPPS изучались индивидуально, а общие практики в номенклатуре соответственно варьировались в литературе. Совсем недавно, с появлением широкого секвенирования генома, было понятно, что эти натуральные продукты имеют общее биосинтетическое происхождение. набор руководящих принципов номенклатуры . В 2013 году была согласована и опубликована [ 1 ] До этого отчета Ripps были названы различными обозначениями, включая пострибосомные пептиды , рибосомные натуральные продукты и рибосомные пептиды .

Аббревиатура модифицированные "Ripp" означает « Ri болемно синтезированные и Post -translationallationallationallationly pptide ».

Распространенность и приложения

[ редактировать ]

RIPPS составляют одну из основных суперсемей натуральных продуктов , таких как алкалоиды , терпеноиды и нерибосомные пептиды , хотя они имеют тенденцию быть большими, с молекулярными массами , обычно превышающими 1000 Да . [ 1 ] Появление методов секвенирования следующего поколения сделало геном майнинга Ripps общей стратегией. [ 2 ] Частично из -за их увеличения открытия и гипотетической простоты инженерии , использование RIPPS в качестве лекарств увеличивается. Хотя они представляют собой рибосомные пептиды в происхождении, RIPP, как правило, классифицируются как мелкие молекулы , а не биологические данные из -за их химических свойств, таких как умеренная молекулярная масса и относительно высокая гидрофобность .

Использование и биологическая активность RIPPS разнообразны.

Риппы в коммерческом использовании включают нисин , консервант пищевых продуктов , тиостриптон , ветеринарный актуальный антибиотик , а также носигептид и дурамицин, которые являются для животных добавками для корма . Фаллоидин , функционализированный флуорофором , используется в микроскопии в качестве пятна из -за его высокого сродства к актину . Анантин является RIPP, используемым в клеточной биологии в качестве рецептора натрийуретического пептида предсердия ингибитора . [ 3 ]

В 2012-2013 годах дериватизированный RIPP в клинических испытаниях был LFF571. Клинические испытания фазы II LFF571, производное тиопептида GE2270-A, для лечения инфекций Clostridium difficile , с сопоставимой безопасностью и эффективностью с ванкомицином , были прекращены на ранних этапах, поскольку результаты были неблагоприятными. [ 4 ] [ 5 ] В последнее время в клинических испытаниях был NVB302 (производное лантибиотикового актагарда), который используется для лечения инфекции Clostridium difficile . [ 6 ] Дурамицин завершил клинические испытания фазы II для лечения муковисцидоза . [ 7 ]

Другие биологически активные RIPPS включают антибиотики циклотиазомицин и боттромицин , антибиотико- плантазолику с ультра-навесом и цитотоксин пакелламид A. Стрептолизин , токсичный фактор вирулентности Streptococcus pyogenes , также является RIPP. человека Кроме того, сам гормон щитовидной железы является риппом из -за его биосинтетического происхождения как тироглобулин .

Классификации

[ редактировать ]

Аматоксины и фаллотоксины

[ редактировать ]
Структура α-аманитина, с посттрансляционными модификациями, особенно для аматоксинов и фаллотоксинов, показанных красными.

Аматоксины и фаллотоксины представляют собой природные продукты с 8- и 7-членными натуральными продуктами, соответственно, характеризуются циклизацией N-C в дополнение к триптатиониновому мотиву, полученному из сшивания Cys и TRP. [ 8 ] [ 9 ] Аматоксины и фаллотоксины также отличаются от других RIPPS, основанных на наличии С-концевой последовательности распознавания в дополнение к N-концевому лидеру пептиду. α-аманитин , аматоксин, имеет ряд посттрансляционных модификаций в дополнение к макроциклизации и образованию триптатионинового моста: окисление триптатионина приводит к присутствию сульфоксида , а многочисленные гидроксилирование декорируют натуральный продукт. В качестве аматоксина α-аманитин является ингибитором РНК-полимеразы II . [ 10 ]

Боттромицины

[ редактировать ]
Структура боттромицина A2 с характерными посттрансляционными модификациями, выделенными в красном

Боттромицины содержат С-концевой декарбоксилированный тиазол в дополнение к макроциклическому амидину . [ 11 ]

В настоящее время существует шесть известных соединений боттромицина, которые различаются по степени метилирования боковой цепи, дополнительной характеристики класса боттромицина. Общий синтез боттромицина A2 был необходим для окончательного определения структуры первого боттромицина. [ 11 ]

До настоящего времени генные кластеры, предсказанные для производства боттромицинов, были идентифицированы в роде Streptomyces . Боттромицины отличаются от других риппов тем, что нет N-концевого лидера пептида. Скорее, пептид предшественника имеет С-концевое расширение 35-37 аминокислот, предположительно, чтобы действовать как последовательность распознавания для посттрансляционного механизма. [ 12 ]

Цианобактины

[ редактировать ]
Пакелламид структура с циклизацией NC, выделенная в красном

Цианобактины представляют собой разнообразные метаболиты из цианобактерий с макроцилизацией N-C аминокислотной цепи 6–20. Цианобактины представляют собой натуральные продукты, выделенные из цианобактерий, и, как полагают, около 30% всех цианобактериальных штаммов содержат кластеры цианобактериальных генов. [ 13 ] Однако, хотя до сих пор все цианобактины приписывают цианобактерии, существует вероятность того, что другие организмы могут производить аналогичные натуральные продукты.

Пептид предшественника семейства цианобактинов традиционно обозначается геном «E», тогда как пептиды -предшественники обозначены ген «A» в большинстве кластеров генов RIPP. «A» - это сериновая протеаза, участвующая в расщеплении лидера пептида и последующей макроциклизация природного продукта пептида, в сочетании с дополнительным гомологом сериновой протеазы, кодируемой геном «g». Члены семейства цианобактинов могут нести тиазолины/оксазолины, тиазолы/оксазолы и метилирование в зависимости от дополнительных модификационных ферментов. Например, возможно, наиболее известным цианобактином является пакелламид А , который содержит два тиазола, метилоксазолин и оксазолин в его последнем состоянии, макроцикл, полученный из 8 аминокислот.

Лантипептиды

[ редактировать ]
Структура нисина, лантипептидный натуральный продукт. Посттрансляционные модификации LAN и Melan показаны красным.

Лантипептиды являются одним из самых хорошо изученных семей Ripps. Семейство характеризуется присутствием лантионовых (LAN) и 3-метиллантиониновых (мелановских) остатков в конечном натуральном продукте. Существует четыре основных класса лантипептидов, очерченных ферментами, ответственными за установку локальной сети и мелана. Дегидратаза и циклаза могут быть двумя отдельными белками или одним многофункциональным ферментом. Ранее лантипептиды были известны как «лантипептиды» до того, как консенсус был достигнут в поле. [ 1 ]

Лантибиотики - это лантипептиды, которые обладают известной антимикробной активностью. Основатель семейства Лантипептидов, Нисин , является лантибиотиком, который использовался для предотвращения роста патогенов, родившихся в пище, в течение более 40 лет. [ 14 ]

Лассо пептиды

[ редактировать ]

Пептиды лассо представляют собой короткие пептиды, содержащие N-концевой макролактам макроцикл «кольцо», через которое линейный С-концевой «хвост» резь бывал. [ 15 ] [ 16 ] резьбовых петлей Из-за этой топологии эти пептиды напоминают Лассос , что приводит к их имени. Они являются членом более крупного класса структур Lasso на основе аминокислоты . Кроме того, лассо пептиды являются формально ротаксанами .

N-концевое «кольцо» может быть длиной от 7 до 9 аминокислот и образуется изопептидной связью между N-концевым амином первой аминокислоты пептида и карбоксилатной боковой цепью аспартата или глутамата . С-концевой «хвостовой» варьируется от 7 до 15 аминокислот в длину. [ 15 ]

Первой аминокислотой пептидов лассо почти всегда является глиционис или цистеин , причем мутации на этом сайте не переносятся известными ферментами. [ 16 ] Таким образом, подходы, основанные на биоинформатике к открытию пептидов Лассо, использовали это в качестве ограничения. [ 15 ] Тем не менее, недавно были обнаружены некоторые пептиды Лассо, которые также содержат серин или аланин в качестве первого остатка. [ 17 ]

Нижняя резьба хвоста Лассо попадает либо дисульфидными кольца и хвоста связями между остатками цистеина (пептиды класса I лассо), стерическими эффектами из -за громоздких остатков на хвосте (пептиды класса II) или оба (пептиды класса III лассо)) Полем [ 16 ] Компактная структура делает лассо пептиды часто устойчивыми к протеазам или термическому разворачиванию . [ 16 ]

Линейные азол (в) электронные пиптиды

[ редактировать ]
Структура растениязолика, линейного азоли (In) E-содержащего пиптидный натуральный продукт. Посттрансляционно установленные азол (в) показаны красными.

Линейные азолы (In) E-содержащие пептиды (круги) содержат тиазолы и оксазолы , или их восстановленные тиазолиновые и оксазолиновые формы. Тиазол (в) es является результатом циклизации остатков Cys в пептиде предшественника, в то время как (метил) оксазол (в) образуется из Thr и Ser. Азола и азолиновая формация также изменяет остаток в положении -1 или непосредственно C -терминальной к Cys, Ser или Thr. Дегидрогеназа . LAP в кластере генов требуется для окисления азолинов в азолы

Plantazolicin - это круг с обширной циклизацией. Два набора из пяти гетероциклов наделяют натуральный продукт структурной жесткостью и необычно селективной антибактериальной активностью. [ 18 ] Стрептолизин S (SLS), пожалуй, самый хорошо изученный и самый известный круг, отчасти потому, что структура до сих пор неизвестна с момента обнаружения SLS в 1901 году. Таким образом, в то время как биосинтетическое кластер генов предполагает SLS, структурное подтверждение отсутствует. Полем

Микроцины

[ редактировать ]

Микроцины - все это Ripps, продуцируемые Enterobacteriaceae с молекулярной массой <10 кДа. Многие члены других семей Ripp, такие как Micocin E492, [ 19 ] Микроцин B17 (LAP) и микроцин J25 (Lasso Peptide) также считаются микроцинами. Вместо того, чтобы классифицироваться на основе посттрансляционных модификаций или модификации ферментов, вместо этого микроцины идентифицируются с помощью молекулярной массы, нативного продюсера и антибактериальной активности. Микроцины либо кодируются плазмидой или хромосомой, но в частности обладают активностью в отношении Enerobacteriaceae. Поскольку эти организмы также часто являются производителями микроцинов, кластер генов содержит не только пептид предшественника и модификационные ферменты, но и ген самосовершенствования для защиты продуцирующего штамма, а гены, кодирующие экспорт природного продукта.

Микроцины имеют биоактивность против грамотрицательных бактерий, но обычно демонстрируют узкую спектра активность из-за захвата специфических рецепторов, участвующих в транспортировке необходимых питательных веществ.

Тиопептиды

[ редактировать ]
Тиостриптон Рипп

Большинство охарактеризованных тиопептидов были выделены из актинобактерий. [ 20 ] Общие структурные особенности тиопептидных макроциклов , дегидратированные аминокислоты и тиазольные кольца, образованные из дегидратированного серина / треонина и циклизованных цистеина остатков , соответственно

Тиопептидный макроцикл закрыт с шестичленным азотным кольцом. Состояние окисления и паттерн замены азотистого кольца определяют серию тиопептидного натурального продукта. [ 1 ] В то время как механизм макроциклизации неизвестен, азотное кольцо может существовать в тиопептидах в качестве пиперидина , дегидропиперидина или полностью окисленного пиридина . Кроме того, некоторые тиопептиды несут второй макроцикл, который несет в себе кинальдискую кислоту или индоличную кислоту, полученный из триптофана . Возможно, наиболее хорошо охарактеризованный тиопептид, тиостриптон А, содержит дегидропиперидиновое кольцо и второй макроцикл, содержащий кинальдиновую кислоту. Четыре остатка обезвожены во время посттрансляционной модификации, а конечный натуральный продукт также имеет четыре тиазола и один азолин.

Другие Ripps

[ редактировать ]

Аутоиндуцирующие пептиды (AIP) и чувствительные кворум пептиды используются в качестве сигнальных молекул в процессе, называемом чувствительностью кворума . AIP характеризуются присутствием циклического эфира или тиоэфира , в отличие от других регуляторных пептидов, которые являются линейными. У патогенных микроорганизмов экспортируемые AIP связываются с внеклеточными рецепторами, которые вызывают выработку факторов вирулентности . [ 21 ] У Staphylococcus aureus AIP биосинтезируются из пептида-предшественника, состоящего из C-концевой области лидера, основной области и негативно заряженной хвостовой области, которая наряду с пептидом лидера, зажигается перед экспортом AIP. [ 22 ]

Бактериальные велосипедные пептиды с головой на хвост относятся исключительно к рибосомально синтезированным пептидам с 35-70 остатками и пептидной связью между N- и С-концевыми, иногда называемыми бактериоцинами , хотя этот термин используется более широко. Отличительным характером этого класса является не только относительно большой размер натуральных продуктов, но и модифицирующие ферменты, ответственные за макроциклизацию. Другие циклизованные RIPPS N-C, такие как цианобактины и орбитиды, имеют специализированную биосинтетическую механизм для макроцилизации гораздо более мелких основных пептидов. До настоящего времени эти бактериоцины были идентифицированы только у грамположительных бактерий . Энтероцин AS-48 был выделен из Enterococcus и, как и другие бактериоцины, относительно устойчив к высокой температуре, изменениям pH и многим протеазам в результате макроциклизации. [ 23 ] Основываясь на структурах растворов и выравнивания последовательностей, бактериоцины, по -видимому, принимают аналогичные 3D -структуры, несмотря на небольшую гомологию последовательности, способствуя стабильности и устойчивости к деградации.

Конопептиды и другие токсоглоссанские пептиды являются компонентами яда хищных морских улиток, таких как конусные улитки или конус . [ 24 ] Пептиды яда из конусных улиток, как правило, меньше, чем у других ядов животных (10-30 аминокислот против 30-90 аминокислот) и имеют более дисульфидные сшивки . [ 24 ] У одного вида могут быть 50-200 конопептидов, кодируемых в его геноме, узнаваемые по хорошо консервированной сигнальной последовательности. [ 1 ]

Циклотиды представляют собой риппы с циклизацией головы до хвоста и тремя консервативными дисульфидными связями , которые образуют завязанную структуру, называемую циклическим мотивом цистеина . [ 25 ] [ 26 ] Никаких других посттрансляционных модификаций не наблюдалось на охарактеризованных цилотидах, которые имеют размеры от 28 до 37 аминокислот. Циклотиды представляют собой натуральные продукты растения, а различные цилотиды кажутся видоспецифичными. Хотя было сообщено о многих действиях для цилотидов, было выдвинуто предположение, что все объединены общим механизмом связывания и нарушения клеточной мембраны. [ 27 ]

Гликоцины - это риппы, которые являются гликозилированными антимикробными пептидами . Только два участника были полностью охарактеризованы, что делает это небольшим классом RIPP. [ 28 ] [ 29 ] Сублацин 168 и гликоцин F являются Cys-Glycosylated и, кроме того, имеют дисульфидные связи между негликозилированными остатками Cys. В то время как оба члена несут S-гликозильные группы, Ripps, несущие O- или N-связанные углеводы, также будут включены в эту семью, как они обнаруживаются.

Линаридины характеризуются С-концевыми остатками аминовинильного цистеина. В то время как эта посттрансляционная модификация также наблюдается в эпидерминах лантипептидов и мерсацидина, линаридины не имеют остатков локальной или мелана. Кроме того, фрагмент линаридина образуется из модификации двух остатков Cys, тогда как лантипептидный аминовиниловый цистеины образуются из Cys и дегидроаланина (DHA). [ 30 ] Первым линаридином, который должен быть охарактеризован, был Cypemycin . [ 31 ]

Микровиридины представляют собой циклические N -ацетилированные тридека и тетрадекапептиды с ω-десевыми и/или ω-амидными связями. Образование лактона с помощью глутамата или аспартата ω-карбокси групп и лизин ε-аминогруппа образует макроциклы в конечном натуральном продукте.

Орбиты представляют собой пептиды, полученные из растений, не являются дисульфидными связями. Также называется Caryophyllaceae-подобными гомомоноциклопептидами, [ 32 ] Орбиты имеют 5-12 аминокислот в длину и состоят в основном из гидрофобных остатков. Подобно аматоксинам и фаллотоксинам, последовательности генов орбитидов предполагают наличие последовательности C-концевого распознавания. В леневом сорте Linum usitatissimum был обнаружен пептид -предшественник с использованием поиска взрыва, который потенциально содержит пять основных пептидов, разделенных предполагаемыми последовательностями распознавания. [ 33 ]

Протеузины названы в честь «протеуса», греческого, изменяющего форму морского бога. До сих пор единственные известные члены в семействе протеузинов называются политеоонамидами. Первоначально предполагалось, что они являются нерибосомальными натуральными продуктами из-за присутствия многих D-аминокислот и других небелкогенных аминокислот . Тем не менее, метагеномное исследование выявило натуральные продукты как наиболее широко модифицированный класс RIPPS, известных на сегодняшний день. [ 34 ] Шесть ферментов отвечают за установку в общей сложности 48 посттрансляционных модификаций на пептиды предшественника политеонамида А и В, включая 18 эпимеризаций . Политеоонамиды исключительно большие, так как одна молекула способна охватывать клеточную мембрану и образовывать ионный канал . [ 35 ] [ 36 ]

Сактипептиды содержат внутримолекулярные связи между серой остатков Cys и α-углеродным остатком в пептиде. Ряд нерибосомальных пептидов несет одинаковую модификацию. В 2003 году сообщалось о первом RIPP с серы-углеродной связью, когда структура субтилозина А была определена с использованием изотопно обогащенной среды и ЯМР-спектроскопии . [ 37 ] В случае субтилозина А, выделенного из Bacillus subtilis 168 , сшивки Cα между Cys4 и Phe31, Cys7 и Thr28 и Cys13 и PHE22 не являются единственными посттрансляционными модификациями; C- и N-концевые образуют амидную связь , что приводит к круговой структуре, которая конформационно ограничена связями Cα. Сактипептиды с антимикробной активностью обычно называют Sactibiotics ( S ulfur to Lpha - c Arbon в тибиотике ). [ 38 ]

Биосинтез

[ редактировать ]

Риппы характеризуются общей биосинтетической стратегией, в которой генетически кодированные пептиды подвергаются трансляции и последующей химической модификации биосинтетическими ферментами.

Общие черты

[ редактировать ]
Общая схема биосинтеза RIPP.

Все риппы синтезируются сначала в рибосоме в качестве пептида -предшественника . Этот пептид состоит из сегмента основного пептида , который обычно предшествует (и иногда следует) лидерным пептидным сегментом и обычно составляет ~ 20-110 остатков длиной. Пептид лидера обычно важен для обеспечения ферментативной обработки пептида -предшественника посредством помощи при распознавании основного пептида биосинтетическими ферментами и для клеточного экспорта . Некоторые Ripps также содержат последовательность распознавания C-концевой к основному пептиду; Они участвуют в удалении и циклизации . Кроме того, эукариотические RIPP могут содержать сигнальный сегмент пептида -предшественника, который помогает направлять пептид в клеточные компартменты . [ 1 ]

Во время биосинтеза RIPP определенный пептид предшественника (содержащий немодифицированный ядро ​​-пептид, UCP ) распознается и химически модифицируется последовательно биосинтетическими ферментами (PRP). Примеры модификаций включают дегидратацию (то есть лантипептиды , тиопептиды), циклодегидратацию (то есть тиопептиды), пренилирование (то есть цианобактины) и циклизацию (то есть пептиды лассо), среди прочего. Полученный модифицированный пептид-предшественник (содержащий модифицированный ядро-пептид, MCP ), подвергается протеолизу , в которых удаляются неточные области пептида-предшественника. Это приводит к зрелому RIPP . [ 1 ]

Номенклатура

[ редактировать ]

Документы, опубликованные до недавнего консенсуса сообщества [ 1 ] Используйте различные наборы номенклатуры. Пептид предшественника назывался ранее как препптид , препропептид или структурный пептид . Пептид лидера назывался пропептидом , прорегионом или промежуточной областью . Исторические альтернативные термины для основного пептида включали пропептид , структурный пептид и область токсина (в частности, для конопептидов). [ 1 ]

Семейные особенности

[ редактировать ]
(А) Шаги в установке лантионовых и 3-метиллантионовых мостов в классах биосинтеза лантипептидов (B) биосинтетических ферментов лантипептидов

Лантипептиды

[ редактировать ]

Лантипептиды характеризуются остатками лантионина (LAN) и 3-метиллантионином (мелана). Остатки локальной сети образуются из тиоэфирного моста между CYS и SER, в то время как остатки мелана образуются от связи CYS к остаткам THR. Биосинтетические ферменты, ответственные за установку локальной сети и мелана, сначала дегидрата и THR для дегидроаланина (DHA) и дегидробутирина (DHB) соответственно. Последующее сшивание тиоэфиров происходит через добавление типа Майкла Cys на DHA или DHB. [ 39 ]

Четыре класса лантипептидных биосинтетических ферментов были назначены. [ 40 ] Лантипептиды класса имеют выделенные лантипептиддегидратазы , называемые ферментами LANB, хотя для определенных лантипептидов используются более специфические обозначения (например, NISB - низиндегидратаза). Отдельная циклаза, Lanc, отвечает за второй шаг в биосинтезе LAN и Melan. Однако класс II, III и IV лантипептидов имеют бифункциональные лантионовые синтетазы в своих генных кластерах, что означает, что один фермент выполняет как дегидратацию, так и стадия циклизации. Синтетазы класса II, обозначенные синтетазы LANM, имеют N-концевые домены дегидратации без гомологии без последовательности с другими лантипептидными биосинтетическими ферментами; Циклазевый домен имеет гомологию для Ланка. Ферменты класса III (LANKC) и IV (LANL) имеют сходные N-концевые домены Lyase и Central Kinase , но расходятся в C-концевых доменах циклизации: домен циклазы LANL гомологичен LANC, но ферменты III класса III отсутствуют Zn-лиганд домены. [ 41 ]

Линейные азол (в) электронные пиптиды

[ редактировать ]
Схематическое представление биосинтеза азола (In) E в рибосомных натуральных продуктах.

Отличительной чертой линейного азольного (в) пиптидного (LAP) биосинтеза является образование азольных (In) E- гетероциклов из нуклеофильных аминокислот серина , треонина или цистеина . [ 1 ] [ 42 ] Это достигается тремя ферментами, называемыми белками B, C и D; Пептид предшественника называется белком, как и в других классах. [ 1 ]

Белок С в основном участвует в распознавании и связывании лидера пептида и иногда называют белком для каркасов. D-белок является АТФ-зависимой циллодегидратазой, которая катализирует реакцию циклодегидратации, что приводит к образованию азолинового кольца. амидного костяка Это происходит путем прямой активации карбонила с АТФ, что приводит к тому, что стойометрическое потребление АТФ. [ 43 ] Белки C и D иногда присутствуют в виде единого, слитого белка, как в случае биосинтеза сункимида. B-белок представляет собой флавиновую мононуклеотидную (FMN)-зависимую дегидрогеназу, которая окисляет определенные азолиновые кольца в азолы .

B белок обычно называют дегидрогеназой ; Белки C и D вместе образуют циклодегидратазу , хотя только D -белок выполняет реакцию циклодегидратации. Ранняя работа над микроцином B17 приняла другую номенклатуру для этих белков, но недавний консенсус был принят в поле, как описано выше. [ 1 ]

Цианобактины

[ редактировать ]

Биосинтез цианобактина требует протеолитического расщепления как N-концевых, так и С-концевых частей пептида-предшественника. Таким образом, определяющие белки представляют собой N-концевую протеазу , называемую белком A, и C-концевой протеазой , называемая G-белком. G -белок также отвечает за макроциклизация .

Для цианобактинов пептид предшественника называется E -пептидом. [ 1 ] Минимально, E-пептид требует лидерской пептидной области, основной (структурной) области, а также N-концевых и C-концевых последовательностей распознавания протеазы. В отличие от большинства RIPPS, для которых один пептид предшественника кодирует один натуральный продукт через одинокий ядро ​​-пептид, цианобактин E пептиды могут содержать несколько областей ядра; Множественные E -пептиды могут даже присутствовать в одном кластере генов. [ 1 ] [ 44 ]

Многие цианобактины также подвергаются гетероциклизации гетероциклазой ( называемой белком D), устанавливая оксазолиновые или тиазолиновые фрагменты из остатков Ser/Thr/Cys до действия протеасов A и G. [ 1 ] Гетероциклаз является АТФ -зависимым YCAO гомологом , который ведет себя биохимически таким же образом, как и циллодегидратазы YCAO в тиопептиде и линейном азоле (в) биосинтезе E-содержащих (LAP) (описанный выше).

Общей модификацией является пренилирование гидроксильных -белка групп с помощью F пренилтрансферазы . Окисление азолиновых гетероциклов в азолах также может быть достигнуто с помощью оксидазного домена , расположенного на G -белке. Необычные для рибосомных пептидов , цианобактины могут включать D-аминокислоты ; Они могут происходить рядом с азольными или азолиновыми остатками. [ 1 ] Функции некоторых белков, которые обычно встречаются в генах гена цианобактина , белки B и C, неизвестны.

Тиопептиды

[ редактировать ]

Биосинтез тиопептида включает в себя особенно обширную модификацию основного пептидного каркаса. Действительно, из -за очень сложных структур тиопептидов обычно считалось, что эти натуральные продукты были нерибосомными пептидами . Распознавание рибосомного происхождения этих молекул произошло в 2009 году с независимым открытием генных кластеров для нескольких тиопептидов. [ 1 ] [ 45 ] [ 46 ] [ 47 ] [ 48 ]

Стандартная номенклатура для биосинтетических белков тиопептидов следует за категорией гена тиомурацина. [ 1 ] [ 47 ] В дополнение к пептиду предшественника, называемому пептидом, биосинтез тиопептида требует не менее шести генов . К ним относятся лантипептид, подобные дегидратазам , обозначенные белки B и C, которые устанавливают дегидроаланин и дегидробутириновые фрагменты путем дегидратирующих остатков предшественника Ser/Thr. Синтез азола и азолина осуществляется белком E, дегидрогеназой и G -белком, циклодегидратазой . гетероцикл Азот -содержащий предполагаемого устанавливается циклазой D -белком посредством [4+2] циклического цикладегидроаланина с образованием характерного макроцикла. [ 49 ] F -белок отвечает за связывание лидера пептида. [ 50 ]

тиопептида Биосинтез биохимически сходен с цианобактинами, лантипептидами и линейными азольными (в) E-содержащими пептидами (круги). происходит посредством действия АТФ -зависимой YCAO -доменной Как и в случае с цианобактинами и кругами, азола и азолиновый синтез циклодегидратазы. В отличие от TAP, где циллодегидратация происходит в результате действия двух отдельных белков, ответственных за связывание лидера пептида и циклодедративный катализ , они сливаются в один белок (G -белок) в цианобактине и тиопептидном биосинтезе. [ 1 ] Однако в тиопептидах, дополнительный белок, обозначенный озино-тиф белок (F-белок), необходим для распознавания лидеров пептидов и потенциально рекрутирования других биосинтетических ферментов. [ 50 ]

Лассо пептиды

[ редактировать ]
(A) Репрезентативные примеры генов Lasso Peptide Biosynthetic Clusters. Стрелки, изображающие открытые кадры считывания, показаны с длиной, пропорциональными размеру гена, как указано шкалами. Гены цветной кодировки и помечены в соответствии с функцией. (Б) Общая схема биосинтеза пептида Лассо.

Биосинтез пептида Lasso требует как минимум трех генов, называемых белками A, B и C. [ 1 ] [ 15 ] Ген A кодирует пептид предшественника, который модифицируется белками B и C в зрелый натуральный продукт. Белок B представляет собой аденозин -трифосфат -зависимую цистеиновую протеазу, которая расщепляет область лидера из пептида -предшественника. Белок C демонстрирует гомологию с аспарагиновой синтетазой и, как полагают, активирует боковую цепь карбоновой кислоты из остатка глутамата или аспартата посредством аденилилирования . N -концевой амин, образованный B -белком (протеазой), затем реагирует с этой активированной боковой цепью, образуя макроцикл -формирующую изопептидную связь. Точные шаги и промежуточные продукты реакции в биосинтезе пептида Лассо остаются неизвестными из -за экспериментальных трудностей, связанных с белками. [ 15 ] Как правило, белок B называется протеазой Lasso , а белок C называется циклазой Lasso .

Некоторые кластеры гена Lasso Peptide Biosynthetic также требуют дополнительного белка неизвестной функции для биосинтеза. Кроме того, кластеры генов пептида Lasso обычно включают транспортер ABC (D -белок) или изопептидазу , хотя они не требуются строго для биосинтеза пептида лассо и иногда отсутствуют. [ 15 ] Никакая рентгеновская кристаллическая структура еще не известна ни одним биосинтетическим белком лассо.

резьбового лассо Биосинтез пептидов лассо особенно интересен из-за недоступности топологии к химическому синтезу пептидов .

Смотрите также

[ редактировать ]

Ссылки

[ редактировать ]
  1. ^ Jump up to: а беременный в дюймовый и фон глин час я Дж k л м не а п Q. ведущий с Т в Arnison PG, Bibb MJ, Bierbaum G, Bowers AA, Bugni TS, Bulaj G, Camarero JA, Campopiano DJ, Challis GL, Clardy J, Cotter PD, Craik DJ, Dawson M, Dittmann E, Donadio S, Dorrestein Pc, Entian Kd , Fischbach MA, Garavelli JS, Göransson U, Gruber CW, Haft DH, Hemscheidt TK, Hertweck C, Hill C, Horswill AR, Jaspars M, Kelly WL, Klinman JP, Kuipers OP, Link AJ, Liu W, Marahiel MA, Mitchell Да, Молл Г.Н., Мур Б.С., Мюллер Р., Наир С.К., Нес И.Ф., Норрис Г.Е., Оливера Б.М., Онака Х., Патчетт М.Л., Пил Дж., Рени М.Дж Северинов К., Шен Б., Сивонен К., Смит Л., Стейн Т., Сюсмут Р.Д., Тагг Дж.Р., Тан Г.Л., Трумэн А.В., Ведерас Дж.С., Уолш К.Т., Уолтон Д.Д., Венцель С.С., Уилли Дж. М., Ван Дерк Ва (январь 2013 г.) Полем «Рибосомально синтезированные и посттрансляционно модифицированные пептидные натуральные продукты: обзор и рекомендации для универсальной номенклатуры» . Отчеты о натуральных продуктах . 30 (1): 108–60. doi : 10.1039/c2np20085f . PMC   3954855 . PMID   23165928 .
  2. ^ Velásquez Je, Van der Donk WA (2011). «Добыча генома для рибосомально синтезированных натуральных продуктов» . Современное мнение о химической биологии . 15 (1): 11–21. doi : 10.1016/j.cbpa.2010.10.027 . PMC   3090663 . PMID   21095156 .
  3. ^ Wyss DF, Lahm HW, Manneberg M, Labhardt AM (1991). «Анантин-пептидный антагонист предсердного натрийуретического фактора (ANF). II. Определение первичной последовательности ЯМР на основе назначений протонов» . Журнал антибиотиков . 44 (2): 172–80. doi : 10.7164/антибиотики.44.172 . PMID   1826288 .
  4. ^ Mullane K, Lee C, Bressler A, Buitrago M, Weiss K, Dabovic K, Praestgaard J, Leeds JA, Blais J, Pertel P (2015). «Многоцентровые рандомизированные клинические исследования для сравнения безопасности и эффективности LFF571 и ванкомицина для инфекций Clostridium difficile» . Антимикробные агенты и химиотерапия . 59 (3): 1435–40. doi : 10.1128/aac.04251-14 . PMC   4325808 . PMID   25534727 .
  5. ^ «Безопасность и эффективность множественного ежедневного дозирования полости рта LFF571 у пациентов с умеренными инфекциями Clostridium difficile» . Получено 2015-06-08 .
  6. ^ «Оценка безопасности и распределения NVB302 у здоровых добровольцев» . Isrctnregistry . 2012-10-23 . Получено 2015-06-08 .
  7. ^ Sandiford SK (2015). «Перспективы на Lantibiotic Discovery - где мы потерпели неудачу и какие улучшения требуются?» Полем Экспертное мнение о обнаружении наркотиков . 10 (4): 315–20. doi : 10.1517/17460441.2015.1016496 . PMID   25697059 .
  8. ^ Zanotti G, Pecier B, Wieland T (сентябрь 1987 г.). «Синтез циклических триптатиониновых пептидов». Инт. J. Pept. Белок Res . 30 (3): 323–9. doi : 10.1111/j.1399-3011.1987.tb03338.x . PMID   3692680 .
  9. ^ Wieland T, Faulstich H (декабрь 1978 г.). «Аматоксины, фаллотоксины, фаллолизин и антиманид: биологически активные компоненты ядовитых грибов аманиты». CRC Crit. Преподобный Биохим . 5 (3): 185–260. doi : 10.3109/10409237809149870 . PMID   363352 .
  10. ^ Бушнелл Д.А., Крамер П., Корнберг Р.Д. (февраль 2002 г.). «Структурная основа транскрипции: альфа-аманитин-РНК-полимераза II сокристал в 2,8 в разрешении» . Прокурор Нат. Академический Наука США . 99 (3): 1218–22. Bibcode : 2002pnas ... 99.1218b . doi : 10.1073/pnas.251664698 . PMC   122170 . PMID   11805306 .
  11. ^ Jump up to: а беременный Shimamura H, Gouda H, Nagai K, et al. (2009). «Определение структуры и общий синтез боттромицина A2: мощный антибиотик против MRSA и VRE». Angew. Химический Инт. Редакция Энтузиазм ​ 48 (5): 914–7. doi : 10.1002/anie.200804138 . PMID   19115340 .
  12. ^ Gomez-Escribano JP, Song L, Bibb MJ, Challis GL (2012). «Посттрансляционное β-метилирование и макролактамидизация в биосинтезе комплекса боттромицина рибосомных пептидных антибиотиков». Химический Наука ​ 3 (12): 3522–5. doi : 10.1039/c2sc21183a .
  13. ^ Leikoski N, меньше DP, Sivonen K (февраль 2009 г.). «Широко распространенное явление и боковой перенос гена биосинтеза цианобактина в цианобактериях» . Приложение Среда Микробиол . 75 (3): 853–7. Bibcode : 2009apenm..75..853l . doi : 10.1128/aem.02134-08 . PMC   2632131 . PMID   19047393 .
  14. ^ Любельски Дж., Ритч Р., Хусайнов Р., Молл Г.Н., Куйперс О.П. (2008). «Биосинтез, иммунитет, регуляция, способ действия и инженерию моделя Lantibiotic nisin» . Клеточные и молекулярные науки о жизни . 65 (3): 455–76. doi : 10.1007/s00018-007-7171-2 . PMC   11131864 . PMID   17965835 . S2CID   9549591 .
  15. ^ Jump up to: а беременный в дюймовый и фон Максимов Мо, Линк AJ (февраль 2014 г.). «Поиск геномов для пептидов лассо» . Журнал промышленной микробиологии и биотехнологии . 41 (2): 333–44. doi : 10.1007/s10295-013-1357-4 . PMID   24142336 . S2CID   13286422 .
  16. ^ Jump up to: а беременный в дюймовый Максимов Мо, Пан С.Дж., Джеймс Линк А (сентябрь 2012 г.). «Пептиды Лассо: структура, функция, биосинтез и инженерия». Отчеты о натуральных продуктах . 29 (9): 996–1006. doi : 10.1039/c2np20070h . PMID   22833149 .
  17. ^ Zimmermann, M.; Hegemann, JD; Xie, x.; Marahiel, MA (2014). «Характеристика пептидов лассо каулонодина выявила беспрецедентные N-концевые остатки и мотив предшественника, необходимый для созревания пептидов» . Химический Наука ​ 5 (10): 4032–4043. doi : 10.1039/c4sc01428f .
  18. ^ Molohon KJ, Melby Jo, Lee J, Evans BS, Dunbar KL, Bumpus SB, Kelleher NL, Mitchell DA (2011). «Определение структуры и перехват биосинтетических промежуточных соединений для класса сильно дискриминационных антибиотиков пластазолицина» . ACS Химическая биология . 6 (12): 1307–13. doi : 10.1021/cb200339d . PMC   3241860 . PMID   21950656 .
  19. ^ Хуан, Кай; Зенг, Цзяньвей; Лю, Xueli; Цзян, Тянью; Ван, Цзявей (2021-04-06). «Структура маннозы-фосфотрансферазы (MAN-PTS), комплексная с помощью микроцина E492, пор-образующегося бактериоцина» . Cell Discovery . 7 (1): 20. doi : 10.1038/s41421-021-00253-6 . ISSN   2056-5968 . PMC   8021565 . PMID   33820910 .
  20. ^ Bagly MC, Dale JW, Merritt EA, Xiong X (2005). «Тиопептид антибиотики». Химический Преподобный ​ 105 (2): 685–714. doi : 10.1021/cr0300441 . PMID   15700961 .
  21. ^ Thoendel M, Kavanaugh JS, Flack CE, Horswill AR (январь 2011 г.). «Пептидная передача сигналов в стафилококках» . Химический Преподобный ​ 111 (1): 117–51. doi : 10.1021/cr100370n . PMC   3086461 . PMID   21174435 .
  22. ^ Thoendel M, Horswill AR (август 2009 г.). «Идентификация остатков Staphylococcus aureus agrd, необходимых для автоматического биосинтеза пептида» . Дж. Биол. Химический ​ 284 (33): 21828–38. doi : 10.1074/jbc.m109.031757 . PMC   2756194 . PMID   19520867 .
  23. ^ М., Македа М. (2011). «AS-48 Bacterium: близко к совершенству » Небеса. Мягкий. Life Sci 68 (17): 2845–57. два 10.1007/s00018-011-0724-4:  11115006PMC  21590312PMID  24837331S2CID
  24. ^ Jump up to: а беременный Buczek O, Bulaj G, Olivera BM (2005). «Конотоксины и посттрансляционная модификация секретируемых генных продуктов» . Клетка. Мол Life Sci . 62 (24): 3067–79. doi : 10.1007/s00018-005-5283-0 . PMC   11139066 . PMID   16314929 . S2CID   25647743 .
  25. ^ Craik DJ, Daly NL, Bond T, Waine C (1999). «Растительные циклотиды: уникальное семейство циклических и завязанных белков, которое определяет структурный мотив цистина цистина». J. Mol. Биол . 294 (5): 1327–36. doi : 10.1006/jmbi.1999.3383 . PMID   10600388 .
  26. ^ Saether O, Craik DJ, Campbell ID, Sletten K, Juul J, Norman DG (1995). «Выяснение первичной и трехмерной структуры маточного полипептида калаты B1». Биохимия . 34 (13): 4147–58. doi : 10.1021/bi00013a002 . PMID   7703226 .
  27. ^ Huang YH, Colgrave ML, Daly NL, Keleshian A, Martinac B, Craik DJ (июль 2009 г.). «Биологическая активность прототипического циклотидного калаты B1 модулируется образованием мультимерных пор» . Дж. Биол. Химический ​ 284 (31): 20699–707. doi : 10.1074/jbc.m109.003384 . PMC   2742835 . PMID   19491108 .
  28. ^ Оман Т.Дж., Бутчер Дж. М., Ван Х., Окалибе XN, Ван дер Донк В.А. (2011). «Субланцин не является лантибиотиком, а гликопептидом S-связанного» . НАТ Химический Биол . 7 (2): 78–80. doi : 10.1038/nchembio.509 . PMC   3060661 . PMID   21196935 .
  29. ^ Гарсия де Гонсало С.В., Чжу Л., Оман Т.Дж., Ван дер Донк В.А. (2014). «ЯМР-структура S-связанного гликопептида субланцина 168» . ACS Chem. Биол . 9 (3): 796–801. doi : 10.1021/cb4008106 . PMC   3985867 . PMID   24405370 .
  30. ^ Claesen J, Bibb M (2010). «Добыча генома и генетический анализ биосинтеза ципемицина выявляет необычный класс посттрансляционно модифицированных пептидов» . Прокурор Нат. Академический Наука США . 107 (37): 16297–302. BIBCODE : 2010PNAS..10716297C . doi : 10.1073/pnas.1008608107 . PMC   2941285 . PMID   20805503 .
  31. ^ Komiyama K, Otoguro K, Segawa T, Shiomi K, Yang H, Takahashi Y, Hayashi M, Otani T, Omura S (1993). «Новый антибиотик, цикмицин. Таксономия, ферментация, изоляция и биологические характеристики» . Дж. Антибиот . 46 (11): 1666–71. doi : 10.7164/антибиотики.46.1666 . PMID   7802859 .
  32. ^ Тан Н.Х., Чжоу Дж. (2006). «Растительные циклопептиды». Химический Преподобный ​ 106 (3): 840–95. doi : 10.1021/cr040699h . PMID   16522011 .
  33. ^ Venglat P, Xiang D, Qiu S, Stone SL, Tibiche C, Cram D, Alting-Mees M, Nowak J, Cloutier S, Deyholos M , Bekkaoui F, Sharpe A, Wang E, Rowland G, Selvaraj G, Datla R ( 2011). «Анализ экспрессии генов развития семян льна» . BMC Plant Biol . 11 : 74. DOI : 10.1186/1471-2229-11-74 . PMC   3107784 . PMID   21529361 .
  34. ^ Freeman MF, Gurgui C, Helf MJ, Morinaka BI, Uria AR, Oldham NJ, Sahl HG, Matsunaga S, Piel J (2012). «Метагеномная добыча выявляет политеоонамиды как посттрансляционно модифицированные рибосомные пептиды» . Наука . 338 (6105): 387–90. Bibcode : 2012sci ... 338..387f . doi : 10.1126/science.1226121 . PMID   22983711 . S2CID   23925994 .
  35. ^ Хамада Т., Мацунага С., Фудзивара М., Фуджита К., Хирота Х., Шмуки Р., Гюнтерт П., Фусетани Н. (2010). «Структура раствора политеонамида B, высоко цитотоксический нерибосомный полипептид из морской губки». J. Am. Химический Соц ​ 132 (37): 12941–5. doi : 10.1021/ja104616z . PMID   20795624 .
  36. ^ Iwamoto M, Shimizu H, Muramatsu I, Oiki S (2010). «Цитотоксический пептид из морской губки демонстрирует активность ионного канала посредством вектора-инсерции в мембрану». Фебс Летт . 584 (18): 3995–9. doi : 10.1016/j.febslet.2010.08.007 . PMID   20699099 . S2CID   30215533 .
  37. ^ Kawulka KE, Sprules T, Diaper CM, Whittal RM, McKay RT, Mercier P, Zuber P, Vederas JC (2004). «Структура субтилозина А, циклического антимикробного пептида из Bacillus subtilis с необычными серо-альфа-углеродами: образование и восстановление альфа-тио-альфа-аминокислотных производных». Биохимия . 43 (12): 3385–95. doi : 10.1021/bi0359527 . PMID   15035610 .
  38. ^ Kawulka K, Splules T, McKay RT, Mercier P, Diaper CM, Zuber P, Vederas JC (2003). «Структура субтилозина А, антимикробного пептида из Bacillus subtilis с необычными посттрансляционными модификациями, связывающими цистеиновые серы с альфа-карбонами фенилаланина и треонина». J. Am. Химический Соц ​ 125 (16): 4726–7. doi : 10.1021/ja029654t . PMID   12696888 .
  39. ^ Knerr PJ, Van Der Donk WA (2012). «Открытие, биосинтез и инженерия лантипептидов». Анну. Преподобный Биохим . 81 : 479–505. doi : 10.1146/annurev-biochem-060110-113521 . PMID   22404629 .
  40. ^ Siezen RJ, Counts OP, The Vost Wm (1996). «Компонент или лантибиотические гены кластеров и закодированных протестов» (PDF) . Энтони из Леови Корнер . 69 (2): 171–84. doi : 10,1007/bf0039422 . PMID   875977 . S2CID   887022 .
  41. ^ Goto Y, Li B, Claesen J, Shi Y, Bibb MJ, Van der Donk WA (2010). «Открытие уникальных лантионовых синтетаз выявляет новые механистические и эволюционные идеи» . PLOS BIOL . 8 (3): E1000339. doi : 10.1371/journal.pbio.1000339 . PMC   2843593 . PMID   20351769 .
  42. ^ Мелби Джо, Нард Н.Дж., Митчелл Д.А. (июнь 2011 г.). «Микроцины, модифицированные тиазолом/оксазолом: сложные натуральные продукты из рибосомных шаблонов» . Современное мнение о химической биологии . 15 (3): 369–78. doi : 10.1016/j.cbpa.2011.02.027 . PMC   3947797 . PMID   21429787 .
  43. ^ Данбар К.Л., Мелби Джо, Митчелл Д.А. (июнь 2012 г.). «Домены YCAO используют АТФ для активации амидных костей во время пептидных циклодегидратаций» . Природная химическая биология . 8 (6): 569–75. doi : 10.1038/nchembio.944 . PMC   3428213 . PMID   22522320 .
  44. ^ Donia MS, Schmidt EW (2011). «Связывание химии и генетики в растущем семействе цианобактин натуральных продуктов» . Химия и биология . 18 (4): 508–19. doi : 10.1016/j.chembiol.2011.01.019 . PMC   3119926 . PMID   21513887 .
  45. ^ Kelly WL, Pan L, Li C (2009). «Биосинтез тиостептона: прототип нового семейства бактериоцинов». Журнал Американского химического общества . 131 (12): 4327–34. doi : 10.1021/ja807890a . PMID   19265401 .
  46. ^ Wieland Brown LC, Acker MG, Clardy J, Walsh CT, Fischbach MA (2009). «Тринадцать посттрансляционных модификаций преобразуют пептид из 14 остатков в антибиотический тиоциллин» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 106 (8): 2549–53. Bibcode : 2009pnas..106.2549W . doi : 10.1073/pnas.0900008106 . PMC   2650375 . PMID   19196969 .
  47. ^ Jump up to: а беременный Моррис Р.П., Лидс Дж. А., Нагели Ху, Оберер Л., Меммерт К., Вебер Е., Ламарх М.Дж., Паркер С.Н., Беррер Н., Эстероу С., Хейн А.Е., Шмитт Эк, Крастел П (2009). «Рибосомально синтезированные тиопептидные антибиотики, нацеленные на фактор удлинения, TU». Журнал Американского химического общества . 131 (16): 5946–55. doi : 10.1021/ja900488a . PMID   19338336 .
  48. ^ Liao R, Duan L, Lei C, Pan H, Ding Y, Zhang Q, Chen D, Shen B, Yu Y, Liu W (2009). «Биосинтез тиопептида, включающий рибосомально синтезированные пептиды -предшественника и консервативные посттрансляционные модификации» . Химия и биология . 16 (2): 141–7. doi : 10.1016/j.chembiol.2009.01.007 . PMC   2676563 . PMID   19246004 .
  49. ^ Wever WJ, Bogart JW, Baccile JA, Chan AN, Schroeder FC, Bowers AA (2015). «Химиоэнзиматический синтез тиазолил-пептидных натуральных продуктов, включающих фермент, катализируемый ферментами, формальный [4 + 2] циклический цикл» . Журнал Американского химического общества . 137 (10): 3494–7. doi : 10.1021/jacs.5b00940 . PMC   4425689 . PMID   25742119 .
  50. ^ Jump up to: а беременный Данбар К.Л., Титц Джи, Кокс К.Л., Буркхарт Б.Дж., Митчелл Д.А. (2015). «Идентификация пиптид-связывающего белка лидера лидера, необходимого для образования азолина в рибосомных натуральных продуктах» . Журнал Американского химического общества . 137 (24): 7672–7. doi : 10.1021/jacs.5b04682 . PMC   4481143 . PMID   26024319 .
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Ribosomally_synthesized_and_post-translationally_modified_peptides&oldid=1244060767"
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: b502b5a573411d2bcdba06309c02b401__1725472080
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/b5/01/b502b5a573411d2bcdba06309c02b401.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
Ribosomally synthesized and post-translationally modified peptides - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)