Биодоступность

В фармакологии , биодоступность является подкатегорией поглощения и является фракцией (%) введенного препарата который достигает системного кровообращения .

По определению, когда лекарство вводится внутривенно , его биодоступность составляет 100%. Однако, когда лекарство вводится через маршруты, отличные от внутривенных, его биодоступность ниже из-за поглощения эпителия кишечника и метаболизма первого прохождения . Таким образом, математически, биодоступность равна соотношению сравнения площади под кривой концентрации лекарственного средства в плазме по сравнению с временем (AUC) для экстраваскулярной составы с AUC для внутрисосудистого состава. AUC используется, потому что AUC пропорциональна дозе, которая вошла в системную циркуляцию.

Биодоступность препарата является средней стоимостью ; Чтобы изменчивость населения учитывать , диапазон отклонения показан как ± . Чтобы гарантировать, что наркотики, у которого плохое поглощение, дозируется надлежащим образом, нижняя стоимость диапазона отклонения используется для представления реальной биодоступности и для расчета дозы лекарственного средства, необходимой для приема лекарственного средства для достижения системных концентраций, сходных с внутривенной формулировкой. Чтобы доза, не зная скорости поглощения наркотиков, нижнее значение диапазона отклонений используется для обеспечения предполагаемой эффективности, если только препарат не связан с узким терапевтическим окном .

Для пищевых добавок , травах и других питательных веществ, в которых путь введения почти всегда пероральный, биодоступность обычно обозначает просто количество или долю поглощенной дозы.

Определения

В фармакологии

Биодоступность - это термин, используемый для описания процента введенной дозы ксенобиотика, которая достигает системного кровообращения. Это обозначено буквой F (или, если выражено в процентах, F ).

В питательной науке

В питательной науке , которая охватывает потребление питательных веществ и диетических ингредиентов, не являющихся лекарствами, концепции биодоступности не хватает четко определенных стандартов, связанных с фармацевтической промышленностью. Фармакологическое определение не может применить к этим веществам, потому что использование и поглощение являются функцией статуса питания и физиологического состояния субъекта, что приводит к еще большим различиям от индивидуального к индивидуумам (межиндивидуальные вариации). Следовательно, биодоступность для пищевых добавок может быть определена как доля введенного вещества, способного воспринимать и доступно для использования или хранения.

Как в фармакологии , так и в науках о питании биодоступность измеряется путем расчета площади под кривой (AUC) профиля времени концентрации лекарственного средства.

В экологических науках или науке

Биодоступность - это мера, по которой различные вещества в окружающей среде могут вступать в живые организмы. Это обычно является ограничивающим фактором производства сельскохозяйственных культур (из -за ограничения растворимости или поглощения питательных веществ растений в коллоиды почвы) и при удалении токсичных веществ из пищевой цепи микроорганизмом (из -за сорбции или распределения в противном случае разлагаемых веществ на вещества в на недоступные фазы в окружающей среде). Примечательным примером для сельского хозяйства является дефицит фосфора растения, вызванный осадками железом и алюминиевыми фосфатами при низком рН почвы и осадков кальциевыми фосфатами при высоком рН почвы. Токсичные материалы в почве, такие как свинец из краски, могут быть недоступны для животных, употребляющих загрязненную почву, путем избыточного обеспечения фосфорных удобрений. Органические загрязнители, такие как растворители или пестициды Может быть недоступен для микроорганизмов и, таким образом, сохраняется в окружающей среде, когда они адсорбируются в почвенные минералы или раздел на гидрофобное органическое вещество.

Абсолютная биодоступность

Абсолютная биодоступность является соотношением областей под кривыми. IV, внутривенно; По, устный маршрут. C - концентрация в плазме (произвольные единицы).

в системном циркуляции после не внутривенного введения (то есть после перорального , щечного, глазного, носа, ректального, трансдермального , подкожного или сублигино- Абсолютная биодоступность сравнивает биодоступность активного лекарственного средства Полем Это часть воздействия препарата (AUC) через нетравзовое введение по сравнению с соответствующим внутривенным введением того же препарата. Сравнение должно быть нормализовано дозой (например, объясняют различные дозы или различные веса субъектов); Следовательно, поглощенное количество корректируется путем деления соответствующей введенной дозы.

В фармакологии, чтобы определить абсолютную биодоступность лекарственного средства, фармакокинетическое необходимо провести исследование для получения концентрации в плазменном препарате по сравнению с временным участком для лекарственного средства после внутривенного (IV), так и в экстраваскулярном (не вмешательном, IE, оральном) введении. Абсолютная биодоступность-это коррекция с дозой под кривой ( AUC ), неинтравеносную, разделенную на AUC внутривенно. Формула для расчета абсолютной биодоступности F, F препарата, вводимого пероральным (PO), приведена ниже (где D вводится доза).

$F_{\mathrm {abs} }=100\cdot {\frac {AUC_{\mathrm {po} }\cdot D_{\mathrm {iv} }}{AUC_{\mathrm {iv} }\cdot D_{\mathrm {po} }}}$

Следовательно, препарат, данный внутривенным маршрутом, будет иметь абсолютную биодоступность 100% ( F = 1), тогда как лекарства, данные другими маршрутами, обычно имеют абсолютную биодоступность менее одного. Если мы сравним две разные формы дозировки, имеющие одинаковые активные ингредиенты, и сравнить две биодоступность лекарственного средства, называется сравнительной биодоступностью.

Хотя знание истинного степени системного поглощения (называемого абсолютной биодоступностью), явно полезно, на практике это не определяется так часто, как можно думать. Причина этого заключается в том, что его оценка требует внутривенной ссылки ; То есть маршрут введения, который гарантирует все введенное лекарство, достигает системного кровообращения. Такие исследования составляют значительную стоимость, не в последнюю очередь из которых является необходимостью проведения доклинических тестов на токсичность, чтобы обеспечить адекватную безопасность, а также потенциальные проблемы из -за ограничений растворимости. Эти ограничения могут быть преодолены, однако, путем введения очень низкой дозы (обычно несколько микрограммов) изотопно меченного лекарственного средства, одновременно с терапевтической неизотопно меченной оральной дозой (изотопно меченная внутривенная доза достаточно низкая, чтобы не нарушать Системные концентрации препарата, достигнутые из непрерывной оральной дозы). Внутривенные и пероральные концентрации могут затем быть деконволяционными благодаря их различной изотопной конституции и, таким образом, могут использоваться для определения пероральной и внутривенной фармакокинетики из той же введения дозы. Этот метод устраняет фармакокинетические проблемы с неквалентным клиренсом, а также позволяет вводить внутривенную дозу с минимумом токсикологии и состава. Техника впервые была применена с использованием стабильных изотопов, таких как ¹³ C и масс-спектрометрия, чтобы отличить изотопы по массой разнице. Совсем недавно, ¹⁴ C, меченные лекарствами, вводятся внутривенно, а масс -спектрометрия ускорителя (AMS) используется для измерения изотопно меченного лекарственного средства вместе с масс -спектрометрией для ласкательного препарата.

Нет никаких нормативных требований для определения внутривенной фармакокинетики или абсолютной биодоступности, однако регулирующие органы иногда просят об абсолютной информации о биодоступности экстраваскулярного пути в случаях, когда биодоступность, по -видимому, низкая или переменная, а существует доказанная связь между фармакодинамикой и фармакокинетиками. в терапевтических дозах. Во всех таких случаях проведение абсолютной биодоступности требует, чтобы препарат был предоставлен внутривенно.

Внутреннее введение препарата для развития может предоставить ценную информацию о фундаментальных фармакокинетических параметрах объема распределения ( V ) и клиренса ( CL ).

Относительная биодоступность и биоэквивалентность

В фармакологии относительная биодоступность измеряет биодоступность (оценку как AUC ) состава (а) определенного препарата по сравнению с другой формулировкой (b) одного и того же препарата, обычно установленного стандарта или посредством введения по другому пути. Когда стандарт состоит из внутривенно вводимых лекарств, это известно как абсолютная биодоступность (см. Выше ).

$F_{\mathrm {rel} }=100\cdot {\frac {AUC_{\mathrm {A} }\cdot D_{\mathrm {B} }}{AUC_{\mathrm {B} }\cdot D_{\mathrm {A} }}}$

Относительная биодоступность является одной из мер, используемых для оценки биоэквивалентности ( BE ) между двумя лекарственными средствами. Для одобрения FDA производитель общего пользования должен продемонстрировать, что 90% доверительный интервал для отношения средних ответов (обычно AUC и максимальной концентрации, c _max ) своего продукта к «препарату для бренда». находится в пределах от 80% до 125%. Если AUC относится к концентрации препарата в крови с течением времени t = 0 до t = ∞, C _Max относится к максимальной концентрации препарата в крови. Когда T _Max дается, это относится к времени, необходимому препарату, чтобы достичь C _Max .

Хотя механизмы, с помощью которых состав влияет на биодоступность и биоэквивалентность, были тщательно изучены в лекарственных средствах, факторы составы, которые влияют на биодоступность и биоэквивалентность в пищевых добавках, в значительной степени неизвестны. В результате в науках о питании относительная биодоступность или биоэквивалентность являются наиболее распространенной мерой биодоступности, сравнивая биодоступность одного состава одного и того же диетического ингредиента с другим.

Факторы, влияющие на биодоступность

Абсолютная биодоступность лекарственного средства при введении экстраваскулярным путем, как правило, меньше одного (то есть F <100%). Различные физиологические факторы снижают доступность лекарств до их вступления в системное кровообращение. Независимо от того, принимается ли препарат с пищей или без нее, также будет влиять на абсорбцию, другие препараты, принимаемые одновременно, могут изменить метаболизм всаждения первого прохождения, подвижность кишечника изменяет растворение препарата и может повлиять на степень химического деградации лекарственного средства с помощью кишечной микрофлоры. Городские состояния, влияющие на метаболизм печени или желудочно -кишечную функцию, также будут иметь эффект.

Другие факторы могут включать, но не ограничиваются:

• Физические свойства препарата ( гидрофобность , PKA , растворимость )
• Состав лекарственного средства (немедленное высвобождение, используемые наполнители, методы производства, модифицированное высвобождение - отсроченное высвобождение, расширенное высвобождение, устойчивое высвобождение и т. Д.)
• Вводится ли формулировка в государственном ФРС или голосовании состоянии
• Скорость опорожнения желудка
• Циркадные различия
• Взаимодействие с другими лекарствами/продуктами:
  • Взаимодействие с другими препаратами (например, антациды , алкоголь, никотин)
  • Взаимодействие с другими продуктами (например, грейпфрутовый сок , Pomello , клюквенный сок , овощи Brassica )
• Транспортеры: субстрат транспортеров оттока (например, P-гликопротеин )
• Здоровье желудочно -кишечного тракта
• Индукция/ингибирование фермента другими лекарствами/продуктами:
  • Индукция фермента (повышенная скорость метаболизма), например, фенитоин индуцирует CYP1A2 , CYP2C9 , CYP2C19 и CYP3A4
  • Ингибирование ферментов (снижение скорости метаболизма), например, грейпфрутовый сок ингибирует CYP3A → более высокие концентрации нифедипина
• Индивидуальные различия в метаболических различиях
  • Возраст: В целом, лекарства метаболизируются медленнее в плодах, неонатале и гериатрическом популяции
  • Фенотипические различия , энтерогепатическая циркуляция , диета, пол
• Состояние болезней
  • Например, печеночная недостаточность, плохая почечная функция

Каждый из этих факторов может варьироваться от пациента к пациенту (межиндивидуальные вариации), и, действительно, у одного и того же пациента с течением времени (внутрииндивидуальные вариации). В клинических испытаниях межиндивидуальные изменения являются критическим измерением, используемым для оценки различий в биодоступности от пациента к пациенту, чтобы обеспечить предсказуемое дозирование.

Смотрите также

• Adme-Tox
• Система классификации биофармацевтики
• Како-2
• Правило Липински 5

Примечания

^   TH: Одним из немногих исключений, где препарат показывает F из более чем 100%, является теофиллин . При введении в качестве перорального раствора F составляет 111%, поскольку препарат полностью поглощается, и метаболизм первого прохождения в легких после обмотки внутривенного введения.
^   Ob: Перечисленные перечисленные лекарственные средства (то есть новаторы), а также общие лекарственные средства, которые были одобрены на основе сокращенного нового применения лекарств, приведены в Orange Book FDA .

Источники

• Роуленд, Малкольм; Tozer, N. (2010). Клиническая фармакокинетика и фармакодинамика: концепции и приложения (4 изд.). Филадельфия, Пенсильвания: Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. ISBN  978-0-7817-5009-7 .
• Веллинг, Питер Г.; Це, Фрэнсис Л.С.; Диайт, Шриан В. (1991). Фармацевтическая биоэквивалентность . Наркотики и фармацевтические науки. Полный. 48. Нью -Йорк, Нью -Йорк: Marcel Deck. ISBN  978-0-8247-8484-3 .
• Хаушке, Дитер; Steinijans, Volker; Голуби, Айрис (2007). «Метрики для характеристики профилей концентрации времени в исследованиях с одной и множественной дозой биоэквивалентности» . Исследования биоэквивалентности в разработке лекарств: методы и применения . Статистика на практике. Чичестер, Великобритания: Джон Уайли и сыновья. С. 17–36. ISBN  978-0-470-09475-4 Полем Получено 21 апреля 2011 года .
• Чоу, Шейн-Чунг; Лю, Джен-Пей (15 октября 2008 г.). Проектирование и анализ биодоступности и исследований биоэквивалентности . Серия биостатистики. Тол. 27 (3 -е изд.). FL: CRC Press. ISBN  978-1-58488-668-6 .