Синдром серого ребенка
| Синдром серого ребенка | |
|---|---|
| Другие имена | Синдром серого ребенка, серый синдром, серый синдром |
| Специальность | Педиатрия, инфекционные болезни, токсикология |
| Симптомы | Рвота, зеленоватый понос, вздутие живота , гипотермия , бледный цианоз , нерегулярное дыхание, сосудистый коллапс. |
| Осложнения | Кровотечение, печеночная недостаточность , анемия , ядерная желтуха , смерть |
| Обычное начало | Новорожденные |
| Причины | Накопление хлорамфеникола |
| Метод диагностики | правильный сбор анамнеза, контроль уровня препарата в крови |
Синдром серого ребенка (также называемый синдромом серого ребенка или серым синдромом ) — это редкий, но серьезный, даже смертельный побочный эффект, который возникает у новорожденных (особенно недоношенных ) после накопления антибиотика хлорамфеникола . [ 1 ] Хлорамфеникол — антибиотик широкого спектра действия, который используется для лечения различных бактериальных инфекций, таких как Streptococcus pneumoniae, а также брюшного тифа , менингококкового сепсиса , холеры и глазных инфекций. [ 2 ] [ 3 ] Хлорамфеникол действует путем связывания с субъединицами рибосом , которые блокируют перенос рибонуклеиновой кислоты (РНК) и предотвращают синтез бактериальных белков. [ 4 ] [ 5 ] Хлорамфеникол также применялся для лечения новорожденных, родившихся до 37 недель гестационного периода, в профилактических целях. [ 2 ] [ 6 ] [ 4 ] В 1958 г. новорожденным, рожденным недоношенным из-за разрыва амниотического мешка , давали хлорамфеникол для предотвращения возможных инфекций, и было замечено, что у этих новорожденных наблюдался более высокий уровень смертности по сравнению с теми, кого не лечили антибиотиком. [ 7 ] С годами хлорамфеникол стал реже использоваться в клинической практике из-за риска токсичности не только для новорожденных, но и для взрослых из-за риска развития апластической анемии . [ 3 ] [ 8 ] [ 9 ] Хлорамфеникол теперь предназначен для лечения некоторых тяжелых бактериальных инфекций, которые не удалось успешно вылечить другими антибиотиками.
Признаки и симптомы
[ редактировать ]Поскольку синдром обусловлен накоплением хлорамфеникола, его признаки и симптомы зависят от дозы. [ 10 ] Согласно обзору Кастена, опубликованному в журнале Mayo Clinic Proceedings , концентрация в сыворотке крови более 50 мкг/мл является предупреждающим знаком. [ 10 ] в то время как Хэмметт-Стэблер и Джон в своем обзоре антимикробных препаратов утверждают, что обычный терапевтический пиковый уровень составляет 10-20 мкг/мл и ожидается, что он будет достигнут через 0,5-1,5 часа внутривенного введения. [ 11 ] Обычно признаки и симптомы появляются через 2–9 дней после начала приема лекарства, что позволяет концентрации в сыворотке крови достигать вышеуказанной токсичной концентрации. Общие признаки и симптомы включают потерю аппетита, нервозность, рвоту, пепельно-серый цвет кожи, гипотонию (пониженное кровяное давление), цианоз (посинение губ и кожи), гипотермию , сердечно-сосудистый коллапс , гипотонию (ригидность мышц), вздутие живота. , нерегулярное дыхание и увеличение лактата в крови. [ 6 ]
Патофизиология
[ редактировать ]Считается, что в развитии синдрома серого ребенка после воздействия хлорамфеникола играют роль два патофизиологических механизма. Данное состояние обусловлено отсутствием реакций глюкуронидации, протекающих у ребенка (II фаза печеночного метаболизма), что приводит к накоплению токсичных метаболитов хлорамфеникола: [ 12 ]
- Метаболизм. Ферментная система УДФ-глюкуронилтрансфераза у младенцев, особенно недоношенных, не полностью развита и неспособна метаболизировать чрезмерную лекарственную нагрузку, необходимую для выведения хлорамфеникола. [ 6 ]
- Выведение: Недостаточная почечная экскреция неконъюгированного препарата.
Недостаточный метаболизм и выведение левомицетина приводит к повышению концентрации препарата в крови, вызывая блокаду транспорта электронов печени, миокарда и скелетных мышц. Поскольку транспорт электронов является важной частью клеточного дыхания, его блокада может привести к повреждению клеток. Кроме того, присутствие хлорамфеникола ослабляет связывание билирубина и альбумина, поэтому повышение уровня препарата может привести к повышению уровня свободного билирубина в крови, что приводит к повреждению головного мозга или ядерной желтухе . [ 6 ] При отсутствии лечения возможно кровотечение, почечная (почная) и/или печеночная (печеночная) недостаточность, анемия, инфекция, спутанность сознания, слабость, помутнение зрения или, в конечном итоге, смерть. Кроме того, хлорамфеникол практически нерастворим из-за отсутствия кислотных и основных групп в его молекулярном соединении. В результате для достижения желаемого терапевтического эффекта требуются большие количества лекарства. Большие объемы лекарств, которые могут вызвать различную токсичность, являются еще одним способом, которым хлорамфеникол потенциально может привести к синдрому серого ребенка. [ 13 ]
Диагностика
[ редактировать ]Синдром серого ребенка следует заподозрить у новорожденного с вздутием живота, прогрессирующим бледным цианозом, нерегулярным дыханием и отказом от грудного вскармливания. Причиной синдрома серого ребенка может быть прямое внутривенное или пероральное введение хлорамфеникола новорожденным. [ 6 ] Прямую хронологическую связь между применением препарата и признаками и симптомами синдрома следует найти в предшествующем анамнезе. Что касается возможного пути поступления хлорамфеникола, синдром серого ребенка может не возникнуть в результате применения матерью левомицетина во время беременности или грудного вскармливания. Согласно базе данных о лекарствах и лактации (LactMed), в ней говорится, что «концентрация молока недостаточна, чтобы вызвать синдром серого ребенка». [ 14 ] Сообщается также, что синдром может не развиться у младенцев, если их матери применяют препарат на поздних сроках беременности. [ 15 ] По данным Oxford Review , левомицетин, назначаемый матерям во время беременности, не приводил к синдрому серого ребенка, а был вызван тем, что младенцы получали сверхтерапевтические дозы хлорамфеникола после рождения. [ 16 ] Проявление симптомов может зависеть от уровня воздействия препарата на ребенка, учитывая его дозозависимый характер. Расширенный диагноз обычно необходим для младенцев с цианозом. Для подтверждения диагноза следует провести анализ крови для определения уровня хлорамфеникола в сыворотке, а для дальнейшей оценки токсичности левомицетина следует выполнить полный анализ крови, включая уровни сывороточных кетонов, глюкозы (из-за риска гипогликемии), метаболическую панель. чтобы помочь определить, есть ли у ребенка синдром. [ 6 ] Другие инструменты, используемые для диагностики, включают компьютерную томографию, УЗИ и электрокардиограмму. [ 6 ]
Профилактика
[ редактировать ]Поскольку синдром является побочным эффектом левомицетина, профилактика в первую очередь связана с правильным применением препарата. Модельный формуляр ВОЗ для детей 2010 г. рекомендует использовать хлорамфеникол при инфекциях, угрожающих жизни. [ 15 ] Левамфеникол следует использовать не только при необходимости, но и в короткие периоды времени, чтобы предотвратить потенциальную токсичность. [ 4 ] В частности, этот препарат не следует назначать, особенно новорожденным в возрасте до одной недели, из-за значительного риска токсичности. Особенно не следует назначать хлорамфеникол недоношенным детям. [ 4 ] Было отмечено, что синдром серого ребенка является дозозависимым, поскольку он обычно возникает у новорожденных, получивших ежедневную дозу, превышающую 200 миллиграммов. [ 6 ]
Когда хлорамфеникол необходим, это состояние можно предотвратить, используя хлорамфеникол в рекомендуемых дозах и контролируя его уровень в крови. [ 17 ] [ 18 ] [ 19 ] [ 20 ] или, альтернативно, цефалоспоринами третьего поколения без связанной с ним токсичности. лекарство можно эффективно заменить [ 21 ] Также следует максимально избегать повторного курса приема и длительного лечения. [ 15 ] Что касается развития печени у новорожденных, то для того, чтобы экспрессия и функция UDPGT достигли уровня взрослого, требуется всего несколько недель с момента рождения, в то время как на поздних сроках беременности, даже прямо перед рождением, эта функция составляет лишь около 1%. давая. [ 22 ] Согласно руководствам MSD , хлорамфеникол не следует назначать новорожденным в возрасте до 1 месяца в дозе, превышающей 25 мг/кг/день, для начала. [ 23 ] Следует контролировать концентрацию препарата в сыворотке крови для его титрования до терапевтического уровня и предотвращения токсичности. Следует контролировать сочетание лекарств с другими лекарствами, которые могут принимать новорожденные и которые могут снизить количество клеток крови, из-за способности этого лекарства подавлять активность костного мозга. [ 4 ] Рифампицин и триметоприм являются примерами препаратов, подавляющих деятельность костного мозга, и их одновременное применение с хлорамфениколом противопоказано. [ 4 ] Что касается подавления костного мозга, хлорамфеникол имеет два основных этиологических проявления. Первый механизм подавления костного мозга влияет на образование клеток крови, таких как эритроциты, и это может быть обратимым, поскольку является ранним признаком токсичности. Второй формой подавления костного мозга является аплазия костного мозга, которая связана с поздним развитием токсичности и в некоторых случаях не может быть обращена вспять. [ 24 ] Хлорамфеникол противопоказан лицам, кормящим грудью из-за риска токсического воздействия на ребенка, но если нельзя избежать применения хлорамфеникола матерью, рекомендуется тщательный мониторинг симптомов ребенка, таких как трудности с кормлением, и анализ крови. [ 25 ] [ 26 ]
Уход
[ редактировать ]Терапию хлорамфениколом следует немедленно прекратить при подозрении на объективные или субъективные признаки синдрома серого ребенка, поскольку синдром серого ребенка может быть фатальным для ребенка, если его не диагностировать на ранней стадии, поскольку он может привести к анемии, шоку и повреждению органов-мишеней. [ 6 ] После отмены антибиотика следует лечить побочные эффекты, вызванные токсичностью. Сюда входит лечение гипогликемии для предотвращения гемодинамической нестабильности, а также повышение температуры у ребенка, если у него развилась гипотермия. [ 6 ] Поскольку симптомы синдрома серого ребенка коррелируют с повышенными концентрациями хлорамфеникола в сыворотке крови, обменное переливание крови для выведения препарата может потребоваться . Гемоперфузия с активированным углем представляет собой тип переливания крови, который показал значительные эффекты, но связан с многочисленными побочными эффектами. [ 18 ] Связанные с этим побочные эффекты — не единственная причина, по которой этот метод лечения не является терапией первой линии. По данным Американского журнала почечных заболеваний, сдерживающими факторами, которые следует учитывать, являются высокие цены на картриджи и жизнеспособный срок службы продукта. [ 27 ] Фенобарбитал и теофиллин — это два препарата, которые, в частности, показали значительную эффективность при гемоперфузии с углем, помимо традиционного наиболее значимого показания к хронической токсичности алюминия у людей с терминальной стадией почечной недостаточности (ТПН). [ 27 ] Иногда фенобарбитал используется для индукции функции фермента УДФ-глюкуронилтрансферазы. Для гемодинамически нестабильных новорожденных меры поддерживающего ухода, такие как реанимация, оксигенация и лечение гипотермии, являются обычной практикой, когда прекращения приема только левомицетина недостаточно. [ 6 ] Поскольку сепсис является осложнением тяжелого синдрома серого ребенка, рекомендуемым вариантом лечения является использование антибиотиков широкого спектра действия, таких как, например, ванкомицин. Антибиотики третьего поколения также доказали свою эффективность в лечении сепсиса, вызванного серыми детьми. [ 6 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Макинтайр Дж., Чунара I (2004). «Лекарственная токсичность у новорожденных». Биология новорожденного . 86 (4): 218–21. дои : 10.1159/000079656 . ПМИД 15249753 . S2CID 29906856 .
- ^ Перейти обратно: а б Девечи А., Кобан А.Ю. (сентябрь 2014 г.). «Оптимальное лечение инфекции Citrobacter koseri». Экспертный обзор противоинфекционной терапии . 12 (9): 1137–42. дои : 10.1586/14787210.2014.944505 . ПМИД 25088467 . S2CID 37304019 .
- ^ Перейти обратно: а б «Хлорамфеникол» , LiverTox: клиническая и исследовательская информация о лекарственном повреждении печени , Бетесда (MD): Национальный институт диабета, заболеваний органов пищеварения и почек, 2012 г., PMID 31643435 , получено 2 августа 2021 г.
- ^ Перейти обратно: а б с д и ж Унг Г.К., Тади П. (2021). «Хлорамфеникол». СтатПерлс . Остров сокровищ (Флорида): StatPearls Publishing. ПМИД 32310426 . Проверено 2 августа 2021 г.
- ^ Васкес-Ласлоп Н., Манкин А.С. (сентябрь 2018 г.). «Контекстно-специфическое действие рибосомальных антибиотиков» . Ежегодный обзор микробиологии . 72 (1): 185–207. doi : 10.1146/annurev-micro-090817-062329 . ПМЦ 8742604 . ПМИД 29906204 .
- ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час я дж к л Каммингс Э.Д., Конг Э.Л., Иденс Массачусетс (2021). «Синдром серого ребенка». СтатПерлс . Остров сокровищ (Флорида): StatPearls Publishing. ПМИД 28846297 . Проверено 30 июля 2021 г.
- ^ Пауэлл Д.А., Нахата MC (апрель 1982 г.). «Хлорамфеникол: новые взгляды на старый препарат». Разведка по наркотикам и клиническая фармация . 16 (4): 295–300. дои : 10.1177/106002808201600404 . ПМИД 7040026 . S2CID 103247 .
- ^ Ингебригцен С.Г., Дидриксен А., Йоханнессен М., Шкалко-Баснет Н., Хольсетер А.М. (июнь 2017 г.). «Старый препарат, новая упаковка – возможное возвращение хлорамфеникола?». Международный фармацевтический журнал . 526 (1–2): 538–546. doi : 10.1016/j.ijpharm.2017.05.025 . hdl : 10037/12466 . ПМИД 28506801 .
- ^ Бенингер П. (декабрь 2018 г.). «Фармаконадзор: Обзор» . Клиническая терапия . 40 (12): 1991–2004. doi : 10.1016/j.clinthera.2018.07.012 . ПМИД 30126707 .
- ^ Перейти обратно: а б Кастен М.Ю. (1999). «Клиндамицин, метронидазол и хлорамфеникол». Труды клиники Мэйо . 74 (8): 825–33. дои : 10.4065/74.8.825 . ПМИД 10473362 .
- ^ Хэмметт-Стейблер, Калифорния, Джонс Т. (1998). «Лабораторные рекомендации по мониторингу антимикробных препаратов» . Клиническая химия . 44 (5): 1129–40. дои : 10.1093/клинчем/44.5.1129 . ПМИД 9590397 .
- ^ Чемберс ХФ (2005). «Глава 46. Ингибиторы синтеза белка и другие антибактериальные средства». В Брантоне Э.Л., Лазо Дж.С., Паркере К. (ред.). Фармакологические основы терапии Гудмана и Гилмана (11-е изд.). Нью-Йорк: МакГроу-Хилл. стр. 1173–1202. ISBN 978-0-07-142280-2 .
- ^ Мейснер Х.К., Смит А.Л. (1979). «Современное состояние хлорамфеникола» . Педиатрия . 64 (3): 348–56. дои : 10.1542/педс.64.3.348 . ПМИД 384354 . S2CID 33410918 .
- ^ «Хлорамфеникол» . База данных о лекарствах и лактации (LactMed) . Бетесда (Мэриленд): Национальная медицинская библиотека (США). 2006. ПМИД 30000554 . Проверено 30 июля 2021 г.
- ^ Перейти обратно: а б с «Хлорамфеникол». Типовой формуляр ВОЗ для детей, 2010 г. Всемирная организация здравоохранения. 2010. стр. 99–101. hdl : 10665/44309 . ISBN 978-92-4-159932-0 .
- ^ Ю П.А., Тран Э.Л., Паркер К.М., Ким Х.Дж., Йи Э.Л., Смит П.В. и др. (2020). «Безопасность противомикробных препаратов во время беременности: систематический обзор противомикробных препаратов, рассматриваемых для лечения и постконтактной профилактики чумы» . Клинические инфекционные болезни . 70 (Приложение 1): S37–S50. дои : 10.1093/cid/ciz1231 . ПМЦ 10867625 . ПМИД 32435799 .
- ^ Федер ХМ (1986). «Хлорамфеникол: что мы узнали за последнее десятилетие». Южный медицинский журнал . 79 (9): 1129–34. дои : 10.1097/00007611-198609000-00022 . ПМИД 3529436 .
- ^ Перейти обратно: а б Малхолл А., де Лувуа Дж., Херли Р. (1983). «Токсичность хлорамфеникола у новорожденных: частота возникновения и профилактика» . Британский медицинский журнал . 287 (6403): 1424–7. дои : 10.1136/bmj.287.6403.1424 . ПМЦ 1549666 . ПМИД 6416440 .
- ^ Форстер Дж., Хуфшмидт С., Нидерхофф Х., Кюнцер В. (1985). «[Необходимость определения уровня левомицетина при лечении бактериально-гнойного менингита левомицетином сукцинатом у детей грудного и раннего возраста]». Monatsschrift Kinderheilkunde . 133 (4): 209–13. ПМИД 4000136 .
- ^ Мейерс Р.С., Текрей Дж., Мэтсон К.Л., Макферсон С., Любш Л., Хеллинга Р.К., Хофф Д.С. (2020). « Ключевые потенциально неподходящие лекарства » в педиатрии: список детей . Журнал детской фармакологии и терапии . 25 (3): 175–191. дои : 10.5863/1551-6776-25.3.175 . ПМЦ 7134587 . ПМИД 32265601 .
- ^ Аггарвал Р., Саркар Н., Деорари А.К., Пол В.К. (2001). «Сепсис у новорожденного». Индийский журнал педиатрии . 68 (12): 1143–7. дои : 10.1007/BF02722932 . ПМИД 11838570 . S2CID 20554642 .
- ^ Грихальва Дж., Вакили К. (2013). «Физиология печени новорожденных». Семинары по детской хирургии . 22 (4): 185–9. doi : 10.1053/j.sempedsurg.2013.10.006 . ПМИД 24331092 .
- ^ Верт, Брайан Дж (2020). «Хлорамфеникол» . Руководство MSD Профессиональная версия . Проверено 30 июля 2021 г.
- ^ Падберг С (2016). «Хлорамфеникол». В Шефер С., Питерс П., Миллер Р.К. (ред.). Побочные эффекты лекарств Мейлера: Международная энциклопедия побочных реакций и взаимодействий лекарств (шестнадцатое изд.). Амстердам. стр. 229–236. дои : 10.1016/B978-0-444-53717-1.00472-8 . ISBN 978-0-444-53716-4 .
{{cite book}}: CS1 maint: отсутствует местоположение издателя ( ссылка ) - ^ Падберг С. (2015). «Противоинфекционные средства». Лекарства во время беременности и лактации (Третье изд.). Академическая пресса. стр. 687–703. дои : 10.1016/B978-0-12-408078-2.00029-9 . ISBN 9780124080782 .
- ^ Национальная программа токсикологии (2011 г.). «12-й отчет НТП о канцерогенах» . Отчет о канцерогенах: профили канцерогенов . 12 : iii–499. ISSN 1551-8280 . ПМИД 21822324 .
- ^ Перейти обратно: а б Шалкхэм А.С., Киррейн Б.М., Хоффман Р.С., Гольдфарб Д.С., Нельсон Л.С. (2006). «Наличие и применение угольной гемоперфузии при лечении отравленных больных» . Американский журнал заболеваний почек . 48 (2): 239–41. дои : 10.1053/j.ajkd.2006.04.080 . ПМИД 16860189 .
Дальнейшее чтение
[ редактировать ]- Красински К., Перкин Р., Ратледж Дж. (1982). «Возвращение к синдрому серого ребенка». Клиническая педиатрия . 21 (9): 571–2. дои : 10.1177/000992288202100910 . ПМИД 7105617 . S2CID 31417519 .
- Фейгин Р.Д., Черри Дж.Д., Деммлер-Харрисон Г.Дж., Каплан С.Л., ред. (2009). «Гл.248. Антибактериальные терапевтические средства». Учебник Фейгина и Черри по педиатрическим инфекционным болезням (6-е изд.). Филадельфия, Пенсильвания: Сондерс/Эльзевир. ISBN 978-1-4160-4044-6 .