Анти-интерлейкин-6
Агенты против интерлейкина-6 представляют собой класс терапевтических средств. Интерлейкин 6 — это цитокин, вызывающий многие воспалительные заболевания и многие виды рака. [ 1 ] Следовательно, ведется поиск агентов против IL6. [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ] [ 5 ] [ 6 ] При ревматоидном артрите они могут помочь пациентам, не реагирующим на ингибиторы ФНО . [ 7 ]
Первый одобренный препарат этого класса — тоцилизумаб (Актемра) — представляет собой антитело, направленное против рецептора IL6 . [ 8 ] Второй, силтуксимаб (Сильвант), направлен против самого IL-6. [ 1 ] [ 9 ] Силтуксимаб одобрен для лечения пациентов, отрицательных по вирусу иммунодефицита человека и ВГЧ-8, с мультицентрической болезнью Кастлемана . Силтуксимаб также тестировался в фазе I/II исследования для терапии пациентов с метастатическим кастрационно-ассоциированным раком предстательной железы в комбинации с доцетакселом и при почечно-клеточном раке ; В исследованиях фазы II рака яичников у 39% пациенток наблюдалась стабилизация заболевания за счет IL-6 -регулируемого снижения уровня CCL2 , CXCL12 и VEGF .
Тоцилизумаб впервые был использован при крупноклеточном раке легкого . В фазе I/II исследования тоцилизумаба при раке яичников EGFR наблюдалась активация пути , а после ингибирования этого пути гефитинибом рост опухоли снижался как in vitro , так и in vivo . [ 10 ]
Сарилумаб был одобрен FDA США в 2017 году для лечения ревматоидного артрита. [ 11 ]
Несколько препаратов проходят клинические испытания: олокизумаб (CDP6038). [ 12 ] [ 13 ] элсилимомаб , клазакизумаб (BMS-945429, ALD518), сирукумаб (CNTO 136), левилимаб (BCD-089) и CPSI-2364 , очевидный макрофаг-специфичный ингибитор пути митоген-активируемой протеинкиназы p38 . [ 14 ] АЛХ-0061. [ 7 ] : Таблица1
например, при ревматоидном артрите: клазакизумаб, олокизумаб, сарилумаб и сирукумаб сообщили об обнадеживающих результатах второй фазы. [ 7 ] Сирукумаб проходит несколько исследований фазы 3. [ 7 ] : Таблица1
Агенты, находящиеся в доклинической разработке, включают ARGX-109 , [ 15 ] [ 16 ] ФЭ301, [ 1 ] и FM101 . [ 17 ]
Антитела к рецептору IL-6: лечение легочной патологии, связанной с коронавирусом
[ редактировать ]Во время пандемии COVID-19 антагонистические антитела против рецепторов IL-6 были протестированы в клинических испытаниях для оценки их использования в лечении или профилактике тяжелой пневмонии у пациентов с COVID-19 , находящихся в критическом состоянии . К таким антителам относятся тоцилизумаб и сарилумаб . [ 18 ] [ 19 ] [ 20 ] антитела против самого IL-6, такие как силтуксимаб . Также исследовались [ 21 ] Также: Левилимаб.
IL-6, индуцированный физическими упражнениями
[ редактировать ]Новое исследование показало, что IL-6 является противовоспалительным цитокином с множеством полезных эффектов, когда он высвобождается при сокращении мышц в виде миокина . IL-6 ранее классифицировали как провоспалительный цитокин. Поэтому сначала предполагалось, что реакция IL-6, вызванная физической нагрузкой, связана с повреждением мышц. [ 22 ] Однако стало очевидно, что эксцентрические упражнения не связаны с большим увеличением уровня IL-6 в плазме, чем упражнения, включающие концентрические «неповреждающие» сокращения мышц. Это открытие показывает, что повреждение мышц не обязательно для того, чтобы спровоцировать повышение уровня IL-6 в плазме во время тренировки. Фактически, эксцентрические упражнения могут привести к задержке пика и гораздо более медленному снижению уровня IL-6 в плазме во время восстановления. [ 23 ] Таким образом, анти-IL-6 терапия должна учитывать (полезные) противовоспалительные эффекты миокинов в целом, включая установленные в настоящее время многочисленные преимущества интерлейкина 6 , полученного из мышц . [ 23 ]
IL6 и астма
[ редактировать ]Ожирение является известным фактором риска развития тяжелой астмы , и исследования показали, что IL-6 играет роль в регулировании тяжести заболевания при астме, связанной с ожирением. [ 24 ]
Лютеолин снижает выработку IL-6 в некоторых нейронах. [ 25 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с Джонс С.А., Шеллер Дж., Роуз-Джон С. (2011). «Терапевтические стратегии клинической блокады передачи сигналов IL-6/gp130» . Журнал клинических исследований . 121 (9): 3375–83. дои : 10.1172/JCI57158 . ПМК 3163962 . ПМИД 21881215 .
- ^ Бартон Б.Е. (2005). «Интерлейкин-6 и новые стратегии лечения рака, гиперпролиферативных заболеваний и паранеопластических синдромов». Мнение экспертов о терапевтических целях . 9 (4): 737–52. дои : 10.1517/14728222.9.4.737 . ПМИД 16083340 . S2CID 45421426 .
- ^ Смолен Ю.С., Майни Р.Н. (2006). «Интерлейкин-6: новая терапевтическая мишень» . Исследования и терапия артрита . 8 (Дополнение 2): S5. дои : 10.1186/ar1969 . ПМК 3226077 . ПМИД 16899109 .
- ^ Штейн и Сазерленд (1998). «IL-6 как цель открытия лекарств». Открытие наркотиков сегодня . 3 (5): 202–213. дои : 10.1016/S1359-6446(97)01164-1 .
- ^ «Интерлейкин-6 – новая мишень в борьбе с Ras-индуцированным раком» . 2007.
- ^ Ёкота С (2003). «Интерлейкин 6 как терапевтическая мишень при ювенильном идиопатическом артрите с системным началом». Современное мнение в ревматологии . 15 (5): 581–6. дои : 10.1097/00002281-200309000-00010 . ПМИД 12960484 . S2CID 24296997 .
- ^ Jump up to: а б с д Танака Ю., Мартин Мола Э. (2014). «Нацеливание на IL-6 по сравнению с нацеливанием на TNF при ревматоидном артрите: исследования олокизумаба, сарилумаба и сирукумаба» . Анналы ревматических болезней . 73 (9): 1595–7. doi : 10.1136/annrheumdis-2013-205002 . ПМИД 24833786 .
- ^ Шолс М.М., ван дер Хейде Д., Бридвельд ФК и др. (2013). «Блокирование эффектов интерлейкина-6 при ревматоидном артрите и других воспалительных ревматических заболеваниях: систематический обзор литературы и метаанализ, подтверждающий консенсусное заявление» . Энн. Реум. Дис . 72 (4): 583–9. doi : 10.1136/annrheumdis-2012-202470 . ПМК 3595140 . ПМИД 23144446 .
- ^ http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2014/125496s000lbl.pdf . [ нужна полная цитата ] [ постоянная мертвая ссылка ]
- ^ Korneev, KV; Atretkhany, KN; Drutskaya, MS; Grivennikov, SI; Kuprash, DV; Nedospasov, SA (January 2017). "TLR-signaling and proinflammatory cytokines as drivers of tumorigenesis". Cytokine . 89 : 127–135. doi : 10.1016/j.cyto.2016.01.021 . PMID 26854213 .
- ^ FDA одобрило сарилумаб для лечения ревматоидного артрита. 2017 год
- ^ «UCB объявляет о начале фазы I исследования кандидатного лекарственного средства на основе антител CDP6038» . 2 декабря 2008 г.
- ^ «Статья > Препарат UCB от РА не производит особого впечатления во второй фазе» . Архивировано из оригинала 22 декабря 2015 г. Проверено 26 июля 2015 г. [ нужна полная цитата ]
- ^ Вебски М.В. Ф.Дж., Осава И., Практикнджо М., Венер С., Абу-Элмагд К., Китамура К., Калфф Дж.К., Шефер Н., Пех Т. (2013). «Новый гуанилгидразон CPSI-2364 облегчает ишемически-реперфузионное повреждение после экспериментальной трансплантации тонкой кишки» . Трансплантация . 95 (11): 1315–23. дои : 10.1097/TP.0b013e31828e72fa . ПМИД 23598944 . S2CID 45761175 .
- ^ «ArGEN-X выигрывает грант IWT в размере 1,5 миллиона евро на разработку проекта по созданию человеческих антител, полученных из верблюдовых» . 27 сентября 2010 г.
- ^ «RuiYi (ранее Anaphore) и arGEN-X объявляют об эксклюзивном всемирном лицензионном соглашении на ARGX-109, новое антитело против IL-6» (пресс-релиз).
- ^ «Formatech предоставит услуги по разработке и наполнению моноклональных антител FM101 компании Femta Pharmaceuticals под своим «Филлантропом» . 30 июля 2010 г.
- ^ «Regeneron и Sanofi запускают клинические испытания кевзары в качестве лечения коронавируса» . GEN – Новости генной инженерии и биотехнологии . 16 марта 2020 г. Проверено 11 апреля 2020 г.
- ^ «Платформа предварительного выпуска научных статей ChinaXiv.org Китайской академии наук» www.chinaxiv.org Проверено 11 апреля 2020 г.
- ^ Мутуа, Виктор; Генри, Брэндон Майкл; Чефалвай, Крис фон; Черуйот, Исаак; Виксе, Йенс; Липпи, Джузеппе; Банди, Брайан; Мастер, Ньюнекс (2022). «Тоцилизумаб в дополнение к стандартному лечению при лечении COVID-19: метаанализ РКИ » Acta Biomedica: Афинский парменсис . 93 (1): e2021473. дои : 10.23750/abm.v93i1.12208 . ISSN 2531-6745 . ПМЦ 8972884 . ПМИД 35315395 .
- ^ «EUSA Pharma начинает исследование силтуксимаба для лечения пациентов с Covid-19» . Арена клинических испытаний . 19 марта 2020 г. Проверено 11 апреля 2020 г.
- ^ Брунсгаард Х., Гальбо Х., Халкьер-Кристенсен Дж., Йохансен Т.Л., Маклин Д.А., Педерсен Б.К. (1997). «Вызванное физическими упражнениями повышение уровня интерлейкина-6 в сыворотке крови у людей связано с повреждением мышц» . Журнал физиологии . 499 (3): 833–41. doi : 10.1113/jphysicalol.1997.sp021972 . ПМЦ 1159298 . ПМИД 9130176 .
- ^ Jump up to: а б Педерсен Б.К. (2013). «Мышца как секреторный орган». Комплексная физиология . 3 (3): 1337–62. дои : 10.1002/cphy.c120033 . ISBN 9780470650714 . ПМИД 23897689 .
- ^ Питерс М.К., МакГрат К.В., Хокинс Г.А., Хасти А.Т., Леви Б.Д., Исраэль Е, Филлипс Б.Р., Могер Д.Т., Комхейр С.А., Эрзурум СК, Йоханссон М.В., Жаржур Н.Н., Коверстоун А.М., Кастро М., Ольгин Ф., Венцель С.Э., Вудрафф П.Г. , Бликер Э.Р., Фэхи СП (2016). «Концентрация интерлейкина-6 в плазме, метаболическая дисфункция и тяжесть астмы: перекрестный анализ двух когорт» . Ланцет респираторной медицины . 4 (7): 574–84. дои : 10.1016/S2213-2600(16)30048-0 . ПМК 5007068 . ПМИД 27283230 .
- ^ Джанг С., Келли К.В., Джонсон Р.В. (2008). «Лютеолин снижает выработку IL-6 в микроглии, ингибируя фосфорилирование JNK и активацию AP-1» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 105 (21): 7534–9. Бибкод : 2008PNAS..105.7534J . дои : 10.1073/pnas.0802865105 . ПМК 2396685 . ПМИД 18490655 .