Генетические причины диабета 2 типа
В большинстве случаев диабета 2 типа задействовано множество генов, вносящих небольшой вклад в общее состояние. [ 1 ] По состоянию на 2011 год было обнаружено более 36 генов , которые способствуют риску развития диабета 2 типа. [ 2 ] Все эти гены вместе составляют лишь 10% от общего генетического компонента заболевания. [ 2 ]
Существует ряд редких случаев диабета, возникающих из-за аномалии одного гена (известные как моногенные формы диабета). [ 1 ] К ним относятся , среди прочего, диабет зрелого возраста у молодых (MODY), синдром Донохью и синдром Рабсона-Менденхолла . [ 1 ] Сахарный диабет зрелого возраста у молодых составляет 1–5% всех случаев диабета у молодых людей. [ 3 ]
Полигенный
[ редактировать ]Генетическая причина и механизм развития диабета 2 типа в значительной степени неизвестны. Однако однонуклеотидный полиморфизм (SNP) является одним из многих механизмов, которые приводят к повышенному риску развития диабета 2 типа. Чтобы найти гены и локусы , ответственные за риск развития диабета 2 типа, были использованы полногеномные исследования ассоциаций (GWAS) для сравнения геномов группы пациентов с диабетом и контрольной группы без диабета. [ 4 ] Последовательности генома пациентов с диабетом отличаются от генома контрольной группы в специфических локусах вдоль и вокруг многочисленных генов, и эти различия в нуклеотидных последовательностях изменяют фенотипические признаки, которые демонстрируют повышенную восприимчивость к диабету. GWAS выявил 65 различных локусов (где отдельные нуклеотидные последовательности отличаются от геномов пациента и контрольной группы) и гены, связанные с диабетом 2 типа, включая TCF7L2 , PPARG , FTO , KCNJ11 , NOTCH2 , WFS1 , IGF2BP2 , SLC30A8 , JAZF1 , HHEX , ДГКБ , ЦДКН2А , CDKN2B , KCNQ1 , HNF1A , HNF1B MC4R , GIPR , HNF4A , MTNR1B , PPARG, ZBED3 , SLC30A8 , CDKAL1 , GLIS3 , GCK , GCKR . и другие [ 4 ] [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] KCNJ11 ( канал внутреннего выпрямления калия , подсемейство J, член 11) кодирует островковый АТФ-чувствительный калиевый канал Kir6.2, а TCF7L2 (фактор транскрипции 7 – подобный 2) регулирует экспрессию гена проглюкагона и, таким образом, выработку глюкагоноподобного пептида. 1 . [ 8 ] Кроме того, существует мутация гена островкового амилоидного полипептида, которая приводит к более ранней, более тяжелой форме диабета. [ 9 ] [ 10 ] Однако это не полный список генов, влияющих на предрасположенность к диабету.
SNP rs7873784 расположен в 3'-нетранслируемой области (3'-UTR) гена TLR4 и связан с развитием сахарного диабета 2 типа. Связывание PU.1 с минорным аллелем C rs7873784 может быть ответственным за повышенную экспрессию TLR4 в моноцитах больных людей, способствуя созданию среды, склонной к воспалению, которая предрасполагает носителей минорных аллелей к развитию определенных патологий с воспалительным компонентом. [ 11 ] rs7873784 тоже был связан с аномальным метаболическим фенотипом, сопровождающим СД2 (уровни инсулина и триглицеридов натощак , аномальные уровни холестерина липопротеинов низкой плотности и липопротеинов высокой плотности холестерина ). Однако появляется все больше доказательств того, что СД2 является не только чисто метаболическим, но и воспалительным заболеванием . Связь между определенными аллелями SNP TLR4 и СД2 может быть напрямую связана с повышенной экспрессией TLR4, поскольку его передача сигналов может регулировать вызванное диетой ожирение и резистентность к инсулину и, следовательно, влиять на патогенез СД2. Экспрессия TLR4 повышена в жировой ткани мышей с ожирением, и ее активация вызывает резистентность к инсулину в адипоцитах . LPS-опосредованная активация TLR4 может подавлять индуцированную глюкозой секрецию инсулина β-клетками . Моноциты пациентов с СД2 демонстрируют повышенную экспрессию TLR4, активность NFκB и продукцию провоспалительных цитокинов и хемокинов . У пациентов с диабетом повышен уровень эндогенных лигандов TLR4. Окисленный ЛПНП усиливает экспрессию TLR4 в макрофагах и провоцирует TLR4-зависимое воспаление в артериальной стенке, дальнейшая активация TLR4 приводит к сильному ингибированию оттока холестерина из макрофагов. Секреторный гликопротеин печени фетуин-А коррелирует с повышенным риском развития СД2 и может способствовать липид-индуцированной резистентности к инсулину посредством активации TLR4, что приводит к выработке провоспалительных цитокинов . Кроме того, мыши с дефицитом передачи сигналов TLR4 были защищены от резистентности к инсулину, вызванной диетой с высоким содержанием жиров , и от вторичных осложнений СД2, таких как атеросклероз . [ 11 ]
Большинство SNP, которые повышают риск развития диабета, расположены в некодирующих областях генов, что делает механизм SNP повышения восприимчивости практически неизвестным. Однако считается, что они влияют на восприимчивость, изменяя регуляцию экспрессии этих генов. Лишь немногие гены (PARG6, KCNJ11-ABCC8, SLC30A8 и GCKR) имеют SNP в открытой рамке считывания (ORF). [ 4 ] Эти SNP в ORF приводят к изменению функции белка , а измененная функция и, следовательно, ухудшает характеристики белкового продукта, что приводит к повышенной восприимчивости к диабету 2 типа.
Одним из примеров регуляции генов в SNP, не относящихся к ORF, которая влияет на восприимчивость, являются изменения нуклеотидной последовательности в сайте связывания микроРНК (миРНК). микроРНК регулируют экспрессию генов путем связывания с целевыми мРНК и физически блокируют трансляцию. SNP в сайте связывания микроРНК могут приводить к нарушению уровней экспрессии генов, поскольку микроРНК не может эффективно связываться с соответствующей мРНК, что в целом приводит к избыточному количеству белкового продукта. Хотя белковая структура генов с SNP идентична структуре нормального генного продукта, из-за неправильного уровня экспрессии эти гены повышают риск. Такие гены, как CDKN2A, CDKN2B и HNF1B, демонстрируют фенотип повышенного риска с SNP в их сайтах связывания 3'-UTR микроРНК. Поскольку CDKN2A и B регулируют репликацию бета-клеток поджелудочной железы , [ 12 ] HNF1B представляет собой гомеодомен , содержащий транскрипционный фактор , который регулирует другие гены, [ 13 ] неправильное регулирование этих генов увеличивает риск развития диабета.
Другим примером неправильной регуляции генов, влияющей на восприимчивость, являются SNP в промоторных областях генов. Такие гены, как APOM и APM1, повышают риск развития диабета 2 типа, если в их проксимальных промоторных областях есть SNP. Промоторы — это последовательности ДНК, которые позволяют белкам, таким как факторы транскрипции, связываться для экспрессии генов, а когда последовательности изменяются, белки больше не связываются так эффективно, что приводит к снижению уровня экспрессии генов. APOM частично отвечает за выработку пре-бета-липопротеинов высокой плотности и холестерина. [ 14 ] а APM1 отвечает за регулирование уровня глюкозы в крови и жирных кислот. [ 15 ] Снижение уровня этих генных продуктов снижает способность организма справляться с глюкозой, что приводит к увеличению риска развития диабета.
С 2019 года крупные исследования секвенирования начали выявлять редкие варианты кодирования, связанные с риском диабета 2 типа, включая варианты PAM и SLC30A8 . [ 16 ] Популяционные исследования секвенирования с тех пор выявили множество других генов, несущих редкие варианты с большим эффектом для диабета 2 типа, включая известный MODY ген GCK (более чем в 14 раз увеличенные шансы) и ген GIGYF1 (повышение шансов в 4-6 раз). [ 17 ] [ 18 ]
Важно отметить, что обнаруженные гены не определяют предрасположенность к диабету для всех людей или случаев. Поскольку риск развития диабета представляет собой сочетание генной регуляции и взаимодействия между этими генными продуктами, некоторые гены могут не представлять угрозы повышения восприимчивости. TCF7L2 — один из хорошо изученных генов предрасположенности к диабету в большинстве популяций. Однако SNP в TCF7L2, которые в норме повышают риск развития диабета, не влияют на восприимчивость индейцев пима. Однако этот ген связан с регулированием ИМТ у индейцев Пима. [ 19 ]
Различные наследственные заболевания могут проявляться диабетом, например, миотоническая дистрофия и атаксия Фридрейха . Синдром Вольфрама — аутосомно-рецессивное нейродегенеративное заболевание , которое впервые проявляется в детстве. В его состав входят несахарный диабет, сахарный диабет, атрофия зрительного нерва и глухота, отсюда и аббревиатура ДИДМОАД. [ 20 ]
Хотя ожирение является независимым фактором риска развития диабета 2 типа, который может быть связан с образом жизни, ожирение также является признаком, который может передаваться по наследству. [ 21 ] [ 22 ] Другие исследования также показывают, что диабет 2 типа может вызывать ожирение в результате изменений в метаболизме и других нарушений поведения клеток, связанных с резистентностью к инсулину . [ 23 ]
Однако факторы окружающей среды (почти наверняка диета и вес) играют большую роль в развитии диабета 2 типа в дополнение к любому генетическому компоненту. Генетический риск диабета 2 типа изменился по мере того, как люди впервые начали мигрировать по миру, что означает, что сильный экологический компонент повлиял на генетическую основу диабета 2 типа. [ 24 ] [ 25 ] Это видно по принятию эпидемиологической модели диабета 2 типа у тех, кто переехал в другую среду, по сравнению с тем же генетическим пулом, кто этого не сделал. Например, иммигранты в западные развитые страны могут быть более склонны к диабету по сравнению с более низкой заболеваемостью в странах их происхождения. [ 26 ] Подобные тенденции можно также обнаружить в условиях недавнего роста социального благосостояния, что становится все более распространенным явлением во всей Азии.
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с Учебник Уильямса по эндокринологии (12-е изд.). Филадельфия: Эльзевир/Сондерс. 2011. С. 1371–1435. ISBN 978-1-4377-0324-5 .
- ^ Jump up to: а б Гердер, К; Роден, М. (июнь 2011 г.). «Генетика диабета 2 типа: патофизиологическая и клиническая значимость». Европейский журнал клинических исследований . 41 (6): 679–92. дои : 10.1111/j.1365-2362.2010.02454.x . ПМИД 21198561 . S2CID 43548816 .
- ^ «Моногенные формы диабета: неонатальный сахарный диабет и диабет зрелого возраста у молодых» . Национальный центр обмена информацией по диабету (NDIC) . Национальный институт диабета, заболеваний органов пищеварения и почек, НИЗ. Архивировано из оригинала 4 июля 2008 г. Проверено 4 августа 2008 г.
- ^ Jump up to: а б с Голтон, Кайл (декабрь 2015 г.). «Точное генетическое картирование и геномная аннотация определяют причинные механизмы в локусах предрасположенности к диабету 2 типа» . Природная генетика . 47 (12): 1415–25. дои : 10.1038/ng.3437 . ПМЦ 4666734 . ПМИД 26551672 .
- ^ Лысенко В., Йонссон А., Альмгрен П. и др. (ноябрь 2008 г.). «Клинические факторы риска, варианты ДНК и развитие диабета 2 типа» . Медицинский журнал Новой Англии . 359 (21): 2220–32. doi : 10.1056/NEJMoa0801869 . ПМИД 19020324 .
- ^ Маккарти, Мичиган (декабрь 2010 г.). Фиеро, РГ; Гутмахер, А.Э. (ред.). «Геномика, диабет 2 типа и ожирение» . Медицинский журнал Новой Англии . 363 (24): 2339–50. дои : 10.1056/NEJMra0906948 . ПМИД 21142536 .
- ^ Аюб, Касим (6 февраля 2014 г.). «Пересмотр гипотезы бережливого гена через 65 локусов, связанных с предрасположенностью к диабету 2 типа» . Американский журнал генетики человека . 94 (2): 176–85. дои : 10.1016/j.ajhg.2013.12.010 . ПМЦ 3928649 . ПМИД 24412096 .
- ^ Ротер К.И. (апрель 2007 г.). «Лечение диабета – преодоление разрыва» . Медицинский журнал Новой Англии . 356 (15): 1499–501. дои : 10.1056/NEJMp078030 . ПМЦ 4152979 . ПМИД 17429082 .
- ^ Сакагашира С., Санке Т., Ханабуса Т. и др. (сентябрь 1996 г.). «Миссенс-мутация гена амилина (S20G) у японских пациентов с ИНСД». Диабет . 45 (9): 1279–81. дои : 10.2337/диабет.45.9.1279 . ПМИД 8772735 .
- ^ Чо Ю.М., Ким М., Пак К.С., Ким С.И., Ли Х.К. (май 2003 г.). «Мутация S20G гена амилина связана с более низким индексом массы тела у корейских пациентов с диабетом 2 типа». Диабет Рез. Клин. Практика . 60 (2): 125–9. дои : 10.1016/S0168-8227(03)00019-6 . ПМИД 12706321 .
- ^ Jump up to: а б Korneev, Kirill V.; Sviriaeva, Ekaterina N.; Mitkin, Nikita A.; Gorbacheva, Alisa M.; Uvarova, Aksinya N.; Ustiugova, Alina S.; Polanovsky, Oleg L.; Kulakovskiy, Ivan V.; Afanasyeva, Marina A.; Schwartz, Anton M.; Kuprash, Dmitry V. (March 2020). "Minor C allele of the SNP rs7873784 associated with rheumatoid arthritis and type-2 diabetes mellitus binds PU.1 and enhances TLR4 expression" . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Basis of Disease . 1866 (3): 165626. doi : 10.1016/j.bbadis.2019.165626 . PMID 31785408 .
- ^ Ван, Сяоцзин (октябрь 2015 г.). «Исследование ассоциации полиморфизмов сайтов связывания миРНК генов CDKN2A/B с предрасположенностью к гестационному сахарному диабету». Акта Диабетологика . 52 (5): 951–8. дои : 10.1007/s00592-015-0768-2 . ПМИД 25990668 . S2CID 21203147 .
- ^ Года, Наоки (2 сентября 2015 г.). «Полиморфизм в сайте связывания микроРНК в HNF1B влияет на предрасположенность к сахарному диабету 2 типа: популяционное исследование случай-контроль» . BMC Медицинская генетика . 16:75 . дои : 10.1186/s12881-015-0219-5 . ПМЦ 4557749 . ПМИД 26329304 .
- ^ Ню, Нифан (январь 2007 г.). «Однонуклеотидные полиморфизмы в проксимальной промоторной области гена аполипопротеина М (апоМ) определяют предрасположенность к развитию диабета 2 типа у ханьцев». Исследования и обзоры диабета/метаболизма . 23 (1): 21–5. дои : 10.1002/dmrr.641 . ПМИД 16572495 . S2CID 21156244 .
- ^ Гу, HF (февраль 2004 г.). «Однонуклеотидные полиморфизмы в проксимальной промоторной области гена адипонектина (APM1) связаны с диабетом 2 типа у шведских европеоидов» . Диабет . 53 (Приложение 1): S31–5. doi : 10.2337/diabetes.53.2007.S31 . ПМИД 14749263 .
- ^ Фланник (2019). «Секвенирование экзома 20 791 случая диабета 2 типа и 24 440 контрольных случаев» . Природа . 570 (7759): 71–76. Бибкод : 2019Natur.570...71F . дои : 10.1038/s41586-019-1231-2 . ПМК 6699738 . ПМИД 31118516 .
- ^ Юргенс (2022). «Анализ редких генетических вариаций, лежащих в основе кардиометаболических заболеваний и особенностей среди 200 000 человек в Биобанке Великобритании» . Природная генетика . 54 (3): 240–250. дои : 10.1038/s41588-021-01011-w . ПМЦ 8930703 . ПМИД 35177841 .
- ^ Дитон (2021). «Анализ на уровне генов редких вариантов в 379 066 целых последовательностях экзома выявил связь потери функции GIGYF1 с диабетом 2 типа» . Научные отчеты . 11 (1): 21565. doi : 10.1038/s41598-021-99091-5 . ПМЦ 8566487 . ПМИД 34732801 .
- ^ Го, Тинвэй (декабрь 2007 г.). «TCF7L2 не является основным геном предрасположенности к диабету 2 типа у индейцев пима» . Диабет . 56 (12): 3082–8. дои : 10.2337/db07-0621 . ПМИД 17909099 .
- ^ Барретт Т.Г. (сентябрь 2001 г.). «Митохондриальный диабет, ДИДМОАД и другие наследственные синдромы диабета». Лучшие практики и исследования. Клиническая эндокринология и обмен веществ . 15 (3): 325–43. дои : 10.1053/beem.2001.0149 . ПМИД 11554774 .
- ^ Уолли А.Дж., Блейкмор А.И., Фрогуэль П. (октябрь 2006 г.). «Генетика ожирения и прогнозирование риска для здоровья» . Молекулярная генетика человека . 15 Спецификация № 2: R124–30. дои : 10.1093/hmg/ddl215 . ПМИД 16987875 .
- ^ «Может ли диабет второго типа передаваться по наследству?» . Dw.com . 25 августа 2017 года. Архивировано из оригинала 28 августа 2017 года . Проверено 29 августа 2017 г.
- ^ Камастра С., Бонора Э., Дель Прато С., Ретт К., Век М., Ферраннини Э. (декабрь 1999 г.). «Влияние ожирения и инсулинорезистентности на покой и глюкозо-индуцированный термогенез у человека. EGIR (Европейская группа по изучению инсулинорезистентности)». Межд. Дж. Обес. Отн. Метаб. Разлад . 23 (12): 1307–13. дои : 10.1038/sj.ijo.0801072 . ПМИД 10643689 .
- ^ Корона, Эрик. «Генный мир» . Мировые закономерности генетического риска заболеваний . Стэнфордский университет . Проверено 11 сентября 2013 г.
- ^ Гиббонс, Энн (4 ноября 2011 г.). «Гены диабета сокращаются из Африки». Наука . 334 (6056): 583. Бибкод : 2011Sci...334..583G . дои : 10.1126/science.334.6056.583 . ПМИД 22053022 .
- ^ Котран, Кумар, Коллинз; Патологические основы болезней Роббинса , шестое издание Сондерса, 1999 г.; 913-926.