Эпигенетика диабета 2 типа
 | Эту статью необходимо обновить . Причина: самая последняя использованная ссылка датирована 2012 годом. ( ноябрь 2022 г. ) |
В последние годы стало очевидно, что окружающая среда и лежащие в ее основе механизмы влияют на экспрессию генов и геном, выходя за рамки центральной догмы биологии. Было обнаружено, что многие эпигенетические механизмы участвуют в регуляции и экспрессии генов, таких как метилирование ДНК и ремоделирование хроматина . Считается, что эти эпигенетические механизмы являются фактором, способствующим развитию патологических заболеваний, таких как диабет 2 типа . Понимание эпигенома пациентов с диабетом может помочь выяснить скрытые причины этого заболевания.
Ген-кандидат PPARGC1A
[ редактировать ]Ген PPARGC1A регулирует гены, участвующие в энергетическом обмене. [ 1 ] [ 2 ] Поскольку сахарный диабет 2 типа характеризуется хронической гипергликемией вследствие нарушения бета-клеток поджелудочной железы. функции [ 3 ] и инсулинорезистентность в периферических тканях, [ 4 ] Считалось, что активность этого гена может быть снижена у пациентов с диабетом 2 типа посредством метилирования ДНК .
Считалось, что дефекты функции бета-клеток поджелудочной железы и резистентность к инсулину в периферических тканях являются результатом нарушения АТФ выработки в результате снижения окислительного фосфорилирования . В 2008 году было обнаружено, что экспрессия мРНК PPARGC1A была заметно снижена в островках поджелудочной железы доноров с диабетом 2 типа по сравнению с таковой у доноров, не страдающих диабетом. С помощью бисульфитного тестирования также было обнаружено, что наблюдается примерно двукратное увеличение метилирования ДНК промотора PPARGC1A островковых клеток человека, больных диабетом, по сравнению с островковыми клетками человека, не страдающими диабетом. Это означает, что экспрессия генов PPARGC1A была снижена у пациентов с диабетом. Дальнейшее тестирование показало, что чем больше экспрессируется PPARGC1A, тем больше инсулина высвобождается из островков, и, как и ожидалось, у пациентов с диабетом меньше экспрессируется PPARGC1A, а также меньше секретируется инсулина. Эти данные подтверждают идею о том, что экспрессия PPARGC1A снижается на животных моделях диабета и диабете человека и связана с нарушением секреции инсулина. [ 5 ]
PGC-1α , белок, кодируемый геном PPARGC1A, может модулировать опосредованную глюкозой секрецию инсулина в островках человека, скорее всего, за счет влияния на выработку АТФ. В диабетических островках человека 2 типа снижение уровней мРНК PPARGC1A было связано с нарушением опосредованной глюкозой секреции инсулина. Было высказано предположение, что метилирование ДНК было механизмом отключения гена PPARGC1A. [ 5 ]
В другом исследовании, в котором изучались транскрипционные изменения, вызванные факторами риска развития диабета, также были обнаружены изменения в паттернах метилирования гена PPARGC1A. В исследовании, посвященном гиподинамии , в ходе которого испытуемые должны были соблюдать постельный режим в течение 10 дней, а затем их обследовали, также было обнаружено значительное подавление гена PPARGC1A. Кроме того, было показано, что после постельного режима наблюдается заметное увеличение метилирования ДНК гена PPARGC1A наряду со снижением экспрессии мРНК. [ 6 ] Другим фактором риска является низкий вес при рождении (LBW); В ходе исследования было обнаружено повышенное метилирование ДНК в мышечных клетках пациентов с низкой массой тела. [ 7 ]
Микро-РНК в регуляции глюкозы
[ редактировать ]МикроРНК (миРНК) представляют собой одноцепочечные транскрибируемые РНК длиной 19–25 нуклеотидов , которые образуются из эндогенных транскриптов со структурированной шпилькой по всему геному. Недавние исследования показали, что микроРНК играют ключевую роль во многих различных путях регуляции генов. Было показано, что подмножество микроРНК участвует в метаболической регуляции гомеостаза глюкозы и в эпигенетике диабета 2 типа. [ 8 ] [ 9 ] [ 10 ]
Специфичная для островков поджелудочной железы миР-375 ингибирует секрецию инсулина в β-клетках поджелудочной железы мышей путем ингибирования экспрессии белка миотрофина . Сверхэкспрессия миР-375 может полностью подавлять секрецию инсулина, индуцированную глюкозой, тогда как ингибирование нативной миР-375 будет увеличивать секрецию инсулина. [ 11 ] В другом исследовании повышение уровня miR-9 , другой микроРНК, привело к серьезному нарушению стимулируемого глюкозой высвобождения инсулина. Это происходит потому, что миР-9 подавляет транскрипционный фактор Onecut2 (OC2), который контролирует экспрессию RAB27A эффекторного гранулфилина , ключевого фактора в контроле высвобождения инсулина. [ 12 ] Также было показано, что уровни миР-192 повышены в клубочках, выделенных от мышей с диабетом, по сравнению с мышами, не страдающими диабетом, что позволяет предположить, что она также участвует. Поскольку было показано, что миР-192 регулирует белки внеклеточного матрикса коллаген типа I , α1 и α2 (Col1α1 и 2), которые накапливаются во время диабетической нефропатии , [ 13 ] может играть роль в заболеваниях почек миР-192 также корреляция между повышенной экспрессией гена сигнального пути Notch , который важен для межклеточной коммуникации , и диабетической нефропатией. . Также была показана [ 14 ] Также экспериментально было показано, что МиР-143 регулирует гены, которые имеют решающее значение для дифференцировки адипоцитов (включая GLUT4 , гормоночувствительную липазу , белок, связывающий жирные кислоты, aP2 и PPAR-γ2 ), демонстрируя, что микроРНК также участвуют в метаболизме жиров. и эндокринная функция человека. [ 15 ] [ 12 ]
Сосудистые осложнения
[ редактировать ]Эпигенетика может играть роль в широком спектре сосудистых осложнений и диабете. Эпигенетические вариации, связанные с диабетом, могут изменить структуру хроматина , а также экспрессию генов. Независимо от того, был ли достигнут гликемический контроль посредством лечения, эти эпигенетические механизмы сохраняются и не изменяются при изменении диеты. Наиболее частым сосудистым осложнением у пациентов с диабетом 2 типа является ретинопатия , из-за которой многие пациенты теряют зрение. Исследования показали, что повреждение сетчатки сохраняется даже после купирования гипергликемии у собак. [ 16 ] Исследования крыс с стрептозотоцин , которым вводили диабетом 1 типа , показали, что восстановление гликемического контроля после короткого периода гипергликемии оказывает защитное действие на глаза, включая снижение параметров окислительного стресса и воспаления. Однако образцы с длительным диабетом не смогли продемонстрировать подобную защиту. [ 17 ] Затем на эндотелиальных клетках (которые выстилают кровеносные сосуды), культивированных в среде с высоким содержанием глюкозы, наблюдалось устойчивое увеличение экспрессии ключевых внеклеточных и профиброзных генов и постоянное усиление окислительного стресса после последующей нормализации уровня глюкозы. [ 18 ] Эти исследования показывают, что вредные последствия предшествующего воздействия гипергликемии оказывают долгосрочное воздействие на органы-мишени даже после последующего контроля гликемии, что подчеркивает благотворное влияние интенсивного контроля гликемии при диабете. [ 19 ] Сохранение этих симптомов указывает на эпигенез как основную причину.
Исследования показали, что дисфункция островков и развитие диабета у крыс связаны с эпигенетическим молчанием посредством метилирования ДНК промотора гена Pdx1 , который продуцирует ключевой транскрипционный фактор, регулирующий дифференцировку бета-клеток и экспрессию гена инсулина. [ 19 ] Замалчивание этого промотора уменьшает количество вырабатываемых бета-клеток, что приводит к резистентности к инсулину и неспособности бета-клеток вырабатывать важный пептид, который предотвращает повреждение сосудов и невропатию, вызванную воспалительными реакциями сосудов .
Последующее исследование показало, что в условиях высокого уровня глюкозы островково-специфичный транскрипционный фактор Pdx1 стимулирует экспрессию инсулина путем рекрутирования коактиваторов p300 и гистон-метилтрансферазы SETD7/9 , которые увеличивают ацетилирование гистонов и H3K4me2 соответственно, а также образование открытый хроматин на промоторе инсулина. Напротив, в условиях низкого уровня глюкозы Pdx1 мог рекрутировать ко-репрессоры HDAC1 / 2 , что приводило к ингибированию экспрессии гена инсулина. Более того, Pdx1 также опосредует специфичную для β-клеток экспрессию SET7/9, которая может регулировать гены, участвующие в секреции инсулина, индуцированной глюкозой. [ 19 ]
Нефропатия симптомом больных диабетом и вызвана ангиопатией капилляров является почек еще одним распространенным . Ген, известный как UNC13B, демонстрирует гиперметилирование в геномах пациентов с диабетом и связан с диабетической нефропатией. [ 19 ] Национальный центр биотехнологической информации утверждает, что гипергликемия приводит к усилению регуляции этого гена из-за увеличения метилирования важных сайтов CpG внутри гена. UNC13B производит белок с доменом, связывающим диацилглицерин (DAG). Гипергликемия повышает уровень ДАГ в крови, что вызывает апоптоз в клетках, активирующих этот ген, и почечные осложнения, когда ДАГ связывается с продуктом гена UNC13B.
Производство жира препятствует способности мышц и других клеток организма правильно реагировать на глюкозу и инсулин, что усугубляет осложнения, связанные с диабетом. Повышенный уровень жира в организме и крови повышает кровяное давление, повышает уровень холестерина и вызывает атеросклероз; все из которых являются крайне опасными сосудистыми осложнениями для больных диабетом и могут привести к смерти. Показано, что эпигенетические метки H3K27me3 , H3K4me3 и поликомбная группа белков, таких как Bmi-1 , трансфераза H3K27me3 Ezh2 , ее деметилаза JMJD3 и трансфераза H3K4me3 MLL, являются регуляторами экспрессии опухолевого супрессора p16INK4a при пролиферации β-клеток. и регенерация. Посттрансляционные модификации гистонов (H3K4me2 и H3K9me2 ), H3K4me2 лизин-специфической деметилазы 1 (LSD1) и домена раздвоенного 1 метилтрансферазы H3K9me2 ( SETDB1 ) также были вовлечены в адипогенез, связанный с диабетом . [ 19 ]
Воспалительная реакция возникает со стороны сосудистых тканей и специализированных лейкоцитов , а стойкое состояние воспаления при диабетическом стрессе приводит к образованию тромбов и повреждению сосудов. Пациенты испытывают отеки, аневризмы и травмы, которые не могут зажить должным образом, поскольку сосудистая система не может должным образом реагировать на эпигенетические воздействия. Диабет и связанная с ним гипергликемия могут привести к выработке провоспалительных медиаторов, таких как цитокины и факторы роста . Вместе они активируют несколько путей передачи сигнала, включая окислительный стресс, тирозинкиназы , PKC и MAPK, что приводит к активации факторов транскрипции, таких как NF-κB , и нарушению регуляции эпигенетических механизмов, включая HKme, ацетилирование лизина гистонов и метилирование ДНК под действием соответствующие метилтрансферазы, деметилазы, ацетилазы и деацетилазы. Это приводит к большей доступности продуктов экспрессии патологических генов и активации патологических генов. [ 19 ] Пребывание в этом состоянии диабетического стресса приводит к долговременной метаболической памяти и изменению эпигенома с неблагоприятными побочными эффектами на сердечно-сосудистую систему .
окисленными липопротеинами низкой плотности, индуцированная Экспрессия хемокинов, была связана с H3KAc и фосфорилированием, а также рекрутированием HAT вместе с NF-κB в эндотелиальных клетках , и это было обращено вспять предварительным лечением статинами . Исследования показывают изменения в характере модификации гистонов, а также изменения в экспрессии соответствующих гистоновых метилтрансфераз в гладкомышечных клетках сосудов и эндотелиальных клетках аорты взрослых мышей, подвергшихся гиперхолестеринемии . Исследования моноцитов , лейкоцитов, которые перемещаются по поверхности сосудов, показали, что H3K9/14Ac и HATs CBP/p300, H3R17me и его метилтрансфераза CARM1 играют ключевую роль в экспрессии воспалительных генов. HDAC также играют ключевую роль в липополисахаридами экспрессии воспалительных генов, индуцированной (ЛПС), в моноцитах и макрофагах . Длительные воспалительные реакции в сердечно-сосудистой системе приводят к атеросклерозу и высокому кровяному давлению , которые ежегодно способствуют множеству сердечных приступов и инсультов, вызываемых диабетом. [ 19 ]
У людей было показано, что экспрессия воспалительных генов, индуцированная диабетическими стимулами, такими как высокий уровень глюкозы и RAGE лиганд S100B, была связана с увеличением масштабов H3K9/14Ac по всему геному, а также с увеличением рекрутирования NF-κB и HATs CBP /p300 на промоторах воспалительных генов в THP1. клеточная линия моноциты. In vivo с сахарным диабетом 1 и 2 типа наблюдалось повышенное ацетилирование лизина гистонов по этим промоторам в моноцитах, полученных от пациентов . Ацетилирование этих промоторов увеличивает экспрессию генов и, как следствие, усиливает воспалительную реакцию. [ 20 ] Полногеномные исследования местоположения с использованием иммунопреципитации хроматина ( ChIP ) в сочетании с анализом микрочипов ДНК выявили значительные изменения в паттернах H3K4me2 и H3K9me2 в ключевых областях генов в моноцитах THP-1, обработанных высоким содержанием глюкозы, при этом соответствующие изменения наблюдаются в первичных моноцитах пациентов с диабетом. [ 19 ]
Возможное лечение сосудистых осложнений диабета существует с помощью гена SIRT1 , члена сиртуина семейства генов . Фермент SIRT1 обладает активностью HDAC и, как было показано, модулирует энергетический обмен и воспаление. Сверхэкспрессия или активация SIRT1 ресвератролом может улучшить резистентность к инсулину , и активаторы SIRT1 разрабатываются для лечения диабета. Роль других HDAC и потенциальное использование ингибиторов HDAC при диабете не очень ясна. [ 19 ] Другие методы лечения направлены на противовоспалительное средство и ингибитор HAT, куркумин , который в исследованиях улучшал высокую экспрессию воспалительных генов, индуцированную глюкозой, и ацетилирование гистонов на их промоторах, а также изменения активности HAT и HDAC в моноцитах человека. [ 19 ]
Метаболическая память
[ редактировать ]Метаболическая память — феномен диабетического сосудистого стресса, сохраняющийся после нормализации уровня глюкозы у больных сахарным диабетом из-за раннего гликемического окружения. Гипергликемия, по-видимому, сохраняется в таких органах, как почки, глаза и сердце. [ 21 ] Доказательства этого обнаруживаются у пациентов, которые всегда находились на интенсивной терапии, по сравнению с пациентами, которые начали традиционную терапию, а затем перешли на интенсивную терапию. В первой группе отмечалось замедленное прогрессирование нефропатии , ретинопатии и периферической нейропатии . Метаболическая память может регулироваться эпигенетикой.
Недавние исследования показали, что у пациентов с диабетом снижается уровень H3K9me3 и увеличивается уровень гистоновой метилтрансферазы, называемой SUV39H1 . [ 22 ] и все эти изменения служат для репрессии хроматина. Нормальные пациенты, получавшие высокий уровень глюкозы, демонстрировали такие же изменения в метилировании ДНК, что означает, что стойкие изменения в этих метках могут быть связаны с предшествующей гипергликемией. Окислительный стресс также может играть важную роль в сохранении этой метаболической памяти путем модификации или повреждения незаменимых липидов, белков и/или ДНК. [ 22 ]
Гистон-ацетилтрансферазы и гистондеацетилазы
[ редактировать ]гистон-ацетилтрансферазы (HAT) и HDAC Было обнаружено, что играют ключевую роль в генах, связанных с диабетом. Одним из примеров является семейство HDAC SIRT, в частности, SIRT1 было обнаружено, что регулирует несколько факторов, участвующих в метаболизме, адипогенезе и секреции инсулина. Также было замечено, что ацетилирование гистонов способствует некоторой экспрессии генов, связанных с диабетическими состояниями. Это было замечено в эксперименте, когда обработка культивируемых моноцитов высоким содержанием глюкозы увеличивала рекрутирование HAT CREB-связывающего белка (CPB) и PCAF , что приводило к увеличению ацетилирования лизина гистонов в циклооксигеназе-2 (COX-2) и TNF. воспалительном гене промоутеры. Это привело к соответствующему увеличению экспрессии генов, которое было аналогично повышенному ацетилированию лизина гистонов на этих промоторах генов у пациентов с диабетом 1 типа и 2 типа по сравнению со здоровыми добровольцами из контрольной группы. [ 22 ]
Паттерны метилирования
[ редактировать ]Существует несколько факторов, которые повышают риск заражения диабетом 2 типа. Среди них ожирение , отсутствие физических упражнений и старение . Но не все, кто заболевает диабетом, подпадают под эти категории. Однако стало ясно, что существует множество локусов, которые повышают восприимчивость человека к диабету 2 типа. Одно исследование [ нужна ссылка ] изучил множество статей и составил подробный список эпигенетических модификаций и локусов, связанных с диабетом 2 типа. Среди них наиболее важным было метилирование ДНК или его отсутствие. После обследования пациентов с диабетом 2 типа было обнаружено, что уровни гомоцистеина были исключительно высокими по сравнению с уровнями у людей без этого заболевания. Гомоцистеин является промежуточным продуктом, который отвечает за поддержание реакций метилирования в критических метаболических процессах. Он может повторно метилироваться с образованием метионина , участвовать в пути биосинтеза цистеина или высвобождаться во внеклеточную среду . [ 23 ] Когда человеку не хватает серы в рационе, это побуждает организм использовать метионин и образовывать цистеин. Это, в свою очередь, увеличивает риск заболевания диабетом 2 типа в более позднем возрасте. Причина этого оказывается довольно простой. Метионин напрямую влияет на уровень S-аденозилметионина (SAM). SAM — это вещество, которое обеспечивает метильные группы для метилирования ДНК. Нехватка SAM приводит к неспособности выработать правильные закономерности метилирования и считается индикатором повышенного риска заражения диабетом 2 типа. [ 24 ]
В метилировании хроматина участвует ряд генов. Один из этих генов кодирует фермент метилентетрагидрофолатредуктазу (MTHFR). MTHFR участвует в восстановлении 5,10-метилентетрагидрофолата до 5-метилтетрагидрофолата . [ 25 ] Эта реакция является решающим этапом превращения гомоцистеина в метионин. Полученный продукт является донором метила, который необходим для метилирования CpG и гистонов. Мутации в этом гене могут привести к снижению метилирования в сайтах CpG , и эти изменения в характере метилирования могут повысить восприимчивость к диабету 2 типа. Наиболее распространенной мутацией гена, кодирующего MTHFR, является C677t . Это не спонтанная мутация; на самом деле это наследственное. Хотя мутация и не инактивирует ген, она сильно снижает эффективность, ухудшая тем самым образование метионина. Отсутствие этой аминокислоты предотвращает возникновение метилирования, а, как было сказано выше, гипометилирование приводит к повышенной предрасположенности к диабету 2 типа. [ 26 ]
связанные с диабетом 2 типа. полиморфизмы последовательностей, Выявлены [ нужна ссылка ] в 30 блоках неравновесия по сцеплению (LD) в геноме человека, но их эффекты объясняют лишь незначительную часть наблюдаемого фенотипического разнообразия среди людей. Ранее в других исследованиях было продемонстрировано, что связи между небольшими различиями в метилировании в изолированных сайтах CpG имеют большие различия в уровнях экспрессии генов. Исследования в масштабе всего генома доказали, что гипометилирование в генах, которые, как известно, связаны с диабетом 2 типа, связано с увеличением восприимчивости к заболеванию. Сайты CpG, в частности, постоянно демонстрируют небольшой, но значительный случай гипометилирования. Шансы принадлежности к группе диабета 2 типа увеличивались на 6,1% на каждый 1% снижения метилирования на основе анализа на основе микрочипов. Эти наблюдаемые различия в метилировании способны вызывать или указывать на реальные различия в экспрессии, которые приводят к наблюдаемому повышенному риску заболевания. На основе этого исследования дальнейшее исследование показало, что если было вызвано гипометилирование, то у человека была гораздо более высокая вероятность развития диабета 2 типа, чем у тех, кто вел гипометилирование. здоровый образ жизни . Это доказанное наличие низкого метилирования в определенных участках может быть использовано для диагностики диабета 2 у людей на более ранних этапах будущего лечения. [ 27 ]
Исследования 2011 года показали, что резистентность к инсулину (ИР), отличительная черта диабета 2 типа, также может включать эпигенетический контроль в качестве способствующего фактора. Метилирование промотора гена митохондриального транскрипционного фактора А , важного гена, необходимого для поддержания митохондриальной ДНК , было связано с ИР у подростков. Возможная связь между метилированием ДНК и резистентностью к инсулину была показана посредством сравнения монозиготных близнецов и бисульфитного пиросеквенирования для измерения глобального метилирования ДНК повторов Alu периферической крови в лейкоцитах . Известно, что элементы Alu создают нестабильность генома и влияют на экспрессию генов, а также участвуют во многих заболеваниях человека. Эпигенетические изменения, возникающие в течение жизни монозиготных близнецов в повторах Alu, приводят к увеличению нестабильности генома и, следовательно, вызывают резистентность к инсулину и диабет 2 типа и показывают, что уровни метилирования во всех четырех сайтах CpG демонстрируют увеличение метилирования Alu. Это исследование предоставляет первые доказательства того, что изменение глобального гиперметилирования ДНК связано с повышенным риском ИР независимо от установленных факторов риска. Поскольку эпигенетические модификации, возможно, обратимы, это исследование предполагает возможность изменения образа жизни или терапевтических вмешательств при резистентности к инсулину. [ 28 ]
локусы FTO
[ редактировать ]Как показали различные исследования, существует ряд генов, влияющих на риск человека заболеть диабетом 2 типа. То же самое относится и к ожирению , которое имеет несколько общих с заболеванием локусов. Оба полигенны , но можно идентифицировать по крайней мере часть регионов с помощью анализа ДНК . Среди этих регионов есть , связанный с жировой массой и ожирением ген FTO , который, как было показано, увеличивает восприимчивость как к ожирению, так и к диабету 2 типа. [ 29 ] При дальнейшем рассмотрении было обнаружено повышенный уровень метилирования в гаплотипе, связанном с диабетом 2 типа. Чтобы точно определить, какая часть гена приводит к более высокому уровню риска, одна группа исследователей провела анализ скользящего окна . Используя эту информацию, они сузили поиск до блока неравновесия по сцеплению размером 46 т.п.н. и внутри этой области обнаружили область размером 7,7 т.п.н., в которой уровни метилирования были аномально высокими. Пиросеквенирование показало, что эта разница обусловлена однонуклеотидными полиморфизмами (SNP), которые создают CpG по всему гаплотипу. [ 30 ]
В пределах этой области метилирования, специфичной для гаплотипа, размером 7,7 т.п.н. был обнаружен высококонсервативный некодирующий элемент (HCNE). Аня Рагвин, исследователь из Бергенского университета , доказала, что этот HCNE напрямую влияет на экспрессию IRX3 . Во-первых, паттерны экспрессии, обусловленные HCNE, были идентифицированы с помощью визуализации белков . Затем их сравнили с паттернами экспрессии IRX3. При сравнении выяснилось, что эти две модели совпадают. Исследователи использовали эту информацию, чтобы сделать вывод, что блок неравновесия по сцеплению гена FTO действует на IRX3. Эти результаты также были подтверждены наличием сигнатуры энхансера H3K4me1 , оставшейся как во время экспрессии, управляемой HCNE, так и во время экспрессии IRX3. [ 29 ] [ 31 ]
Таким образом, люди с высоким риском развития диабета 2 типа и ожирения имеют высоко метилированную область размером 7,7 т.п.н. в блоке неравновесного сцепления гена FTO. Это метилирование приводит к дезактивации находящегося внутри него HCNE и снижению экспрессии IRX3. Когда IRX3 был нокаутирован, произошло снижение количества β-клеток , вырабатывающих инсулин , и α-клеток , вырабатывающих глюкагон . Это внезапное падение указывает на прямую связь между геном FTO, IRX3, и диабетом 2 типа. [ 31 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Санчис-Гомар, Фабиан; Гарсия-Хименес, Хосе Луис; Гомес-Кабрера, Мари Кармен; Паллардо, Федерико В. (2014). «Митохондриальный биогенез в здоровье и болезнях. Молекулярные и терапевтические подходы» . Текущий фармацевтический дизайн . 20 (35): 5619–5633. дои : 10.2174/1381612820666140306095106 . ПМИД 24606801 .
- ^ Лян, Хуэйюнь; Уорд, Уолтер Ф. (2006). «PGC-1α: ключевой регулятор энергетического обмена» . Достижения в области физиологического образования . 30 (4): 145–151. дои : 10.1152/advan.00052.2006 . ISSN 1043-4046 . ПМИД 17108241 . S2CID 835984 .
- ^ Серф, Марлон Э. (2013). «Дисфункция бета-клеток и резистентность к инсулину» . Границы эндокринологии . 4:37 . дои : 10.3389/fendo.2013.00037 . ISSN 1664-2392 . ПМК 3608918 . ПМИД 23542897 .
- ^ Тейлор, Рой (1 апреля 2012 г.). «Инсулинорезистентность и диабет 2 типа» . Диабет . 61 (4): 778–779. дои : 10.2337/db12-0073 . ISSN 0012-1797 . ПМЦ 3314346 . ПМИД 22442298 .
- ^ Перейти обратно: а б Линг С. и др. (2008). «Эпигенетическая регуляция PPARGC1A в островках диабета 2 типа человека и влияние на секрецию инсулина» . Диабетология . 51 (4): 615–622. дои : 10.1007/s00125-007-0916-5 . ПМК 2270364 . ПМИД 18270681 .
- ^ Алибегович А.С., Зонне М.П., Хойбьер Л. и др. (2010). «Инсулинорезистентность, вызванная отсутствием физической активности, связана с множественными транскрипционными изменениями в скелетных мышцах у молодых мужчин». Американский журнал физиологии. Эндокринология и обмен веществ . 299 (5): E752–E763. дои : 10.1152/ajpendo.00590.2009 . ПМИД 20739510 .
- ^ Бронс С., Якобсен С., Нильссон Е. и др. (2010). «На метилирование дезоксирибонуклеиновой кислоты и экспрессию гена PPARGC1A в мышцах человека влияет перекармливание с высоким содержанием жиров в зависимости от веса при рождении» . J Clin Эндокринол Метаб . 95 (6): 3048–3056. дои : 10.1210/jc.2009-2413 . ПМИД 20410232 . Проверено 8 мая 2012 г.
- ^ Ян, Ли-На; Чжан, Синь; Сюй, Фан; Фань, Юань-Юань; Ге, Бяо; Го, Хуэй; Ли, Цзы-Лин (26 мая 2020 г.). «Сигнатура четырех микроРНК для выявления диабета 2 типа» . Всемирный журнал клинических случаев . 8 (10): 1923–1931. дои : 10.12998/wjcc.v8.i10.1923 . ISSN 2307-8960 . ПМЦ 7262691 . ПМИД 32518782 .
- ^ Хименес-Лусена, Роза; Камарго, Антонио; Алькала-Диас, Хуан Франциско; Ромеро-Бальдонадо, Кристина; Луке, Рауль Мигель; ван Оммен, Бен; Дельгадо-Листа, Хавьер; Ордовас, Хосе Мария; Перес-Мартинес, Пабло; Ранхель-Суньига, Ориоль Альберто; Лопес-Миранда, Хосе (2018). «Профиль циркулирующих в плазме микроРНК предсказывает сахарный диабет 2 типа и предиабет: на основе исследования CORDIOPREV» . Экспериментальная и молекулярная медицина . 50 (12): 1–12. дои : 10.1038/s12276-018-0194-y . ISSN 2092-6413 . ПМК 6312530 . ПМИД 30598522 .
- ^ Дэн, Цзяли; Го, Фейфан (3 июня 2019 г.). «МикроРНК и диабет 2 типа» . ЭксРНК . 1 (1):36.doi : 10.1186 /s41544-019-0038-5 . ISSN 2398-0060 . S2CID 189931041 .
- ^ Мэтью Н. Пой; Лена Элиассон; Ян Круцфельд; и др. (2004). «МикроРНК, специфичная для островков поджелудочной железы, регулирует секрецию инсулина». Природа . 432 (7014): 226–230. Бибкод : 2004Natur.432..226P . дои : 10.1038/nature03076 . ПМИД 15538371 . S2CID 4415988 .
- ^ Перейти обратно: а б Мухонен, Пиррко; Гарри Холтофер (2009). «Эпигенетическая и микроРНК-опосредованная регуляция при диабете» . Нефрология Диализная трансплантация . 24 (4): 1088–1096. дои : 10.1093/ndt/gfn728 . ПМЦ 2658734 . ПМИД 19145005 .
- ^ Като, Мицуо; Чжан, Джейн; Ван, Мэй; Лантинг, Линда; Юань, Ханг; Росси, Джон Дж.; Натараджан, Рама (27 февраля 2007 г.). «МикроРНК-192 в клубочках диабетических почек и ее функция в экспрессии коллагена, индуцированной TGF-β, посредством ингибирования репрессоров Е-бокса» . Труды Национальной академии наук . 104 (9): 3432–3437. Бибкод : 2007PNAS..104.3432K . дои : 10.1073/pnas.0611192104 . ISSN 0027-8424 . ПМК 1805579 . ПМИД 17360662 .
- ^ Долан, Винсент; Мерфи, Мэдлин; Садлиер, Дениз; Лаппин, Дэвид; Доран, Питер; Годсон, Кэтрин; Мартин, Финиан; О'Мира, Ивонн; Шмид, Хольгер; Хенгер, Анна; Крецлер, Матиас; Дрогетт, Алехандра; Меццано, Серджио; Брэди, Хью Р. (2005). «Экспрессия гремлина, антагониста костного морфогенетического белка, при диабетической нефропатии человека» . Американский журнал заболеваний почек . 45 (6): 1034–1039. дои : 10.1053/j.ajkd.2005.03.014 . ПМИД 15957132 .
- ^ Исав, Кристина; Кан, Сяолинь; Перальта, Эйген; Хэнсон, Элейн; Маркуссон, Эрик Г.; Равичандран, Лингаманаиду В.; Сунь, Инцин; Ку, Сонджун; Перера, Ранджан Дж.; Джайн, Рави; Дин, Николас М.; Фрейер, Сьюзен М.; Беннетт, К. Франк; Лолло, Бриджит; Гриффи, Ричард (2004). «МикроРНК-143 регулирует дифференцировку адипоцитов» . Журнал биологической химии . 279 (50): 52361–52365. дои : 10.1074/jbc.C400438200 . ПМИД 15504739 .
- ^ Энгерман Р.Л., Керн Т.С. (1987). «Прогрессирование начинающейся диабетической ретинопатии при хорошем гликемическом контроле». Диабет . 36 (7): 808–812. дои : 10.2337/диабет.36.7.808 . ПМИД 3556280 .
- ^ Чан П.С., Канвар М., Коулуру Р.А. (2010). «Сопротивление медиаторов воспаления сетчатки подавлению после восстановления хорошего гликемического контроля: новый механизм метаболической памяти» . J Осложнения диабета . 24 (1): 55–63. дои : 10.1016/j.jdiacomp.2008.10.002 . ПМК 2804951 . ПМИД 19056300 .
- ^ Рой С., Сала Р., Кальеро Э., Лоренци М. (1990). «Сверхэкспрессия фибронектина, вызванная диабетом или высоким уровнем глюкозы: феномен с памятью» . Учеб. Натл. акад. наук. США . 87 (1): 404–408. Бибкод : 1990PNAS...87..404R . дои : 10.1073/pnas.87.1.404 . ПМК 53272 . ПМИД 2296596 .
- ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час я дж Марпадга А. Редди; Рама Натараджан (январь 2011 г.). «Эпигенетические механизмы сосудистых осложнений диабета» . Сердечно-сосудистые исследования . 90 (3): 421–429. дои : 10.1093/cvr/cvr024 . ПМК 3096305 . ПМИД 21266525 .
- ^ Мяо Ф., Гонсало И.Г., Лантинг Л., Натараджан Р. (2004). «События ремоделирования хроматина in vivo, приводящие к воспалительной транскрипции генов при диабете» . J Биол Хим . 279 (17): 18091–18097. дои : 10.1074/jbc.m311786200 . ПМИД 14976218 .
- ^ Сериелло, Антония; Майкл А. Игнат; Джессика Э. Торп (2009). «Метаболическая память»: необходимо ли нечто большее, чем просто жесткий контроль уровня глюкозы для предотвращения осложнений диабета?» . Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 94 (2): 410–415. дои : 10.1210/jc.2008-1824 . ПМИД 19066300 . Проверено 8 мая 2012 г.
- ^ Перейти обратно: а б с Вильнев, LM; Р. Натараджан (2010). «Роль эпигенетики в патологии диабетических осложнений» . Американский журнал физиологии. Почечная физиология . 299 (1): 14–25. дои : 10.1152/ajprenal.00200.2010 . ПМК 2904177 . ПМИД 20462972 .
- ^ Медина Ма, Урдиалес Х.Л., Аморес-Санчес М.И. (2001). «Роль гомоцистеина в клеточном метаболизме. Старые и новые функции» . Европейский журнал биохимии . 268 (14): 3871–3882. дои : 10.1046/j.1432-1327.2001.02278.x . ПМИД 11453979 .
- ^ Рен, Джонатан Д; Гарольд Р. Гарнер (2005). «Анализ данных предлагает эпигенетический патогенез диабета 2 типа» . Журнал биомедицины и биотехнологии . 2005 (2): 104–112. Издательская корпорация Хиндави. дои : 10.1155/JBB.2005.104 . ПМК 1184044 . ПМИД 16046815 . Проверено 6 мая 2012 г.
- ^ «Ген MTHFR: метилентетрагидрофолатредуктаза» . МедлайнПлюс . Июль 2011 года . Проверено 8 мая 2012 г.
- ^ Варга, Элизабет А; Армейский штурм (2005). «Гомоцистеин и мутации MTHFR» . Тираж . 111 (19): e289–e293. дои : 10.1161/01.CIR.0000165142.37711.E7 . ПМИД 15897349 .
- ^ Топерофф Г., Аран Д., Карк Дж.Д., Розенберг М., Дубников Т., Ниссан Б., Вайнштейн Дж., Фридлендер Ю., Леви-Лахад Э., Глейзер Б., Хеллман А. (январь 2012 г.). «Общегеномное исследование выявило предрасполагающие к диабету 2-го типа вариации метилирования ДНК в периферической крови человека» . Молекулярная генетика человека . 21 (2): 371–383. дои : 10.1093/hmg/ddr472 . ПМЦ 3276288 . ПМИД 21994764 .
- ^ Цзинин Чжао; Джек Голдберг; Джеймс Д. Бремнер; Виола Ваккарино (февраль 2012 г.). «Глобальное метилирование ДНК связано с резистентностью к инсулину: исследование монозиготных близнецов» . Диабет . 61 (2): 542–546. дои : 10.2337/db11-1048 . ПМК 3266395 . ПМИД 22210312 .
- ^ Перейти обратно: а б «Отчет о генных символах: FTO» . Комитет по генной номенклатуре Хьюго . Архивировано из оригинала 24 октября 2012 г. Проверено 8 мая 2012 г.
- ^ Белл, Кристофер Дж; Сара Файнер; Сесилия М Линдгрен (2010). «Комплексный генетический и эпигенетический анализ идентифицирует специфическое для гаплотипа метилирование в локусе предрасположенности к диабету 2 типа FTO и ожирению» . ПЛОС ОДИН . 5 (11): е14040. Бибкод : 2010PLoSO...514040B . дои : 10.1371/journal.pone.0014040 . ПМК 2987816 . ПМИД 21124985 .
- ^ Перейти обратно: а б Рагвин, Аня; Энрико Моро; Дэвид Фредман (2011). «Дальняя регуляция генов связывает геномные области риска диабета 2 типа и ожирения с HHEX, SOX4 и IRX3» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 107 (10): 775–80. Бибкод : 2010PNAS..107..775R . дои : 10.1073/pnas.0911591107 . ПМЦ 2818943 . ПМИД 20080751 .
- Топеров, Гидон; Двир Аран; Джереми Д. Карк (2011). «Полногеномное исследование выявило предрасполагающие к диабету 2 типа изменения метилирования ДНК в периферической крови человека» . Молекулярная генетика человека . 21 (2): 371–383. дои : 10.1093/hmg/ddr472 . ПМЦ 3276288 . ПМИД 21994764 .