Гемоглобинопатия
| Гемоглобинопатия | |
|---|---|
| Другие имена | Гемоглобинопатии |
 | |
| Эритроциты человека с серповидноклеточной анемией | |
| Специальность | Гематология  |
Гемоглобинопатия – медицинский термин для группы наследственных заболеваний крови, связанных с гемоглобином , белком эритроцитов . [1] Это моногенные заболевания , и в большинстве случаев они наследуются как аутосомно-кодоминантные признаки. [2]
Существуют две основные группы: аномальные структурные варианты гемоглобина, вызванные мутациями в генах гемоглобина, и талассемии , которые вызваны недостаточным производством нормальных в остальном молекул гемоглобина. Основными структурными вариантами гемоглобина являются HbS, HbE и HbC. Основными типами талассемии являются альфа-талассемия и бета-талассемия . [3]
Эти два состояния могут перекрываться, поскольку некоторые состояния, вызывающие нарушения в белках гемоглобина, также влияют на их выработку. Некоторые варианты гемоглобина не вызывают патологии или анемии и поэтому часто не классифицируются как гемоглобинопатии. [4] [5]
Структурная биология гемоглобина
[ редактировать ]Нормальные гемоглобины человека представляют собой тетрамерные белки, состоящие из двух пар цепей глобина, каждая из которых содержит одну α-(альфа)-цепь и одну β-(бета)-цепь. Каждая цепь глобина связана с железосодержащим гема фрагментом . В течение жизни синтез α- и β-цепей сбалансирован, так что их соотношение относительно постоянно и не происходит избытка того или иного типа. [6]
Специфические α- и β-цепи, входящие в состав Hb, строго регулируются во время развития: [ нужна ссылка ]
- Эмбриональный гемоглобин экспрессируется уже на 4-6 неделе эмбриогенеза и исчезает примерно на восьмой неделе беременности, когда он заменяется фетальным гемоглобином . [7] [8] Эмбриональные Hbs включают:
- Hb Gower-1, состоящий из двух ζ (дзета) глобинов и двух ε (эпсилон) глобинов, т.е. ζ 2 ε 2
- Hb Gower-2, состоящий из двух α-глобинов и двух ε-глобинов (α 2 ε 2 )
- Hb Портленд, состоящий из двух ζ-глобинов и двух γ-(гамма)-глобинов (ζ 2 γ 2 ).
- Фетальный гемоглобин (HbF) вырабатывается примерно с восьми недель беременности до рождения и составляет примерно 80 процентов гемоглобина у доношенного новорожденного. Он снижается в течение первых нескольких месяцев жизни и в нормальном состоянии составляет <1 процента от общего уровня гемоглобина к раннему детскому возрасту. HbF состоит из двух α-глобинов и двух γ-глобинов (α 2 γ 2 ).
- Уровень гемоглобина взрослых (HbA) является преобладающим у детей в возрасте шести месяцев и старше; он составляет 96-97% от общего гемоглобина у лиц без гемоглобинопатии. Он состоит из двух α-глобинов и двух β-глобинов (α 2 β 2 ).
- HbA2 представляет собой второстепенный уровень гемоглобина у взрослых, который обычно составляет примерно 2,5–3,5% от общего уровня гемоглобина, начиная с шестимесячного возраста. Он состоит из двух α-глобинов и двух δ-(дельта)-глобинов (α 2 δ 2 ).
Классификация гемоглобинопатий
[ редактировать ]А) Качественный
[ редактировать ]Структурные аномалии
[ редактировать ]Варианты Hb: Структурные варианты Hb представляют собой качественные дефекты, которые вызывают изменение структуры (первичной, вторичной, третичной и/или четвертичной) молекулы Hb. Большинство вариантов гемоглобина не вызывают заболевания и чаще всего обнаруживаются случайно или при скрининге новорожденных. Подмножество вариантов Hb может вызывать тяжелое заболевание при наследовании в гомозиготном или компаунд -гетерозиготном состоянии в сочетании с другим структурным вариантом или мутацией талассемии. При возникновении клинических последствий они могут включать анемию вследствие гемолиза или полицитемию вследствие изменения сродства к кислороду аномального гемоглобина. Общие примеры вариантов гемоглобина, связанных с гемолизом, включают серповидный Hb (HbS) и HbC . белков Варианты Hb обычно можно обнаружить с помощью методов анализа ; однако методы на основе ДНК могут потребоваться для вариантов с неоднозначными или необычными результатами анализа белка. [ нужна ссылка ]
Основные функциональные последствия структурных вариантов гемоглобина можно классифицировать следующим образом: [ нужна ссылка ]
- Изменение физических свойств (растворимости). Распространенные мутации бета-глобина могут изменить растворимость молекулы Hb: HbS полимеризуется при дезоксигенировании, а HbC кристаллизуется. [9]
- молекулы гемоглобина Пониженная стабильность белка (нестабильность). Нестабильные варианты гемоглобина представляют собой мутации, которые вызывают осаждение спонтанно или при окислительном стрессе , что приводит к гемолитической анемии . Осажденный денатурированный гемоглобин может прикрепляться к внутреннему слою плазматической мембраны эритроцитов (RBC) и образовывать тельца Гейнца . [10]
- Изменение сродства к кислороду. Молекулы гемоглобина с высоким или низким сродством к кислороду с большей вероятностью, чем обычно, переходят в расслабленное (R, окси) или напряженное (Т, дезокси) состояние соответственно. Варианты с высоким сродством к кислороду (состояние R) вызывают полицитемию (например, Hb Chesapeake, Hb Montefiore). Варианты с низким сродством к кислороду могут вызывать цианоз (например, Hb Kansas, Hb Beth Israel). [11]
- Окисление гемового железа. Мутации сайта связывания гема, особенно те, которые затрагивают консервативные проксимальные или дистальные остатки гистидина , могут образовывать М-гемоглобин, в котором атом железа в геме окисляется из двухвалентного железа (Fe 2+ ) состояние к железу (Fe 3+ ) состояние, приводящее к метгемоглобинемии . [11]
Химические аномалии
[ редактировать ]- Метгемоглобинемия:
- состояние, вызванное повышенным уровнем метгемоглобина в крови. Метгемоглобин представляет собой форму гемоглобина, содержащую железо [Fe 3+ ] форма железа. Сродство трехвалентного железа к кислороду нарушено. Связывание кислорода с метгемоглобином приводит к увеличению сродства к кислороду в остальных сайтах гема, находящихся в двухвалентном состоянии внутри той же тетрамерной единицы гемоглобина. [ нужна ссылка ]
Б) Количественный
[ редактировать ]Производственные отклонения
[ редактировать ]
Вариации числа копий (например, делеция, дупликация, вставка) также являются распространенной генетической причиной нарушений гемоглобина; также могут возникать сложные перестройки и слияния генов глобина. [ нужна ссылка ]
- Талассемии. Талассемии представляют собой количественные дефекты, которые приводят к снижению уровня одного типа глобиновых цепей, создавая дисбаланс в соотношении альфа-подобных цепей и бета-подобных цепей. Как отмечалось выше, это соотношение обычно жестко регулируется, чтобы предотвратить накопление избыточных цепей глобина одного типа. Избыточные цепи, которые не могут включиться в гемоглобин, образуют нефункциональные агрегаты, которые осаждаются внутри эритроцитов. Это может привести к преждевременному разрушению эритроцитов в костном мозге (бета-талассемия) и/или в периферической крови (альфа-талассемия). Типы: [ нужна ссылка ]
- Альфа
- Бета (Майор)
- Бета (незначительная)
Варианты гемоглобина
[ редактировать ]Вариант гемоглобина не обязательно является патологией. Например, гемоглобин Валлетта и гемоглобин Марсель представляют собой два варианта гемоглобина, которые не являются патологическими. [ нужна ссылка ]
- HbS
- HbC
- HbE
- Hb Барта
- ГбД
- HbO (Hb O-араб)
- Hb G-Филадельфия
- HbH
- Hb Константная весна
- Хб ха-Шарон
- Кенийский гемоглобин [12]
- Хб Корле-Бу
- Хб Лепор
- ХбМ
- Hb Канзас [13] [14]
- HbJ
- Hb Н-Балтимор
- Хб Хоуп
- Hb Пиза
Модели электрофоретической миграции
[ редактировать ]Варианты гемоглобина можно обнаружить с помощью гель-электрофореза . [15]
Щелочной электрофорез
[ редактировать ]Обычно при щелочном электрофорезе в порядке возрастания подвижности располагаются гемоглобины A2, E=O=C, G=D=S=Lepore, F, A, K, J, Bart's, N, I и H. [ нужна ссылка ]
Обычно серповидный тест проводится на аномальных гемоглобинах, мигрирующих в положении S, чтобы увидеть, выпадает ли гемоглобин в осадок в растворе бисульфита натрия . [ нужна ссылка ]
Кислотный электрофорез
[ редактировать ]Обычно при кислотном электрофорезе в порядке возрастания подвижности располагаются гемоглобины F, A=D=G=E=O=Lepore, S и C. [ нужна ссылка ]
Вот как аномальные варианты гемоглобина выделяются и идентифицируются с помощью этих двух методов. Например, Hgb G-Philadelphia будет мигрировать с S при щелочном электрофорезе и мигрировать с A при кислотном электрофорезе соответственно. [ нужна ссылка ]
Эволюция
[ редактировать ]Некоторые гемоглобинопатии (а также родственные заболевания, такие как дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы ), по-видимому, принесли эволюционную пользу, особенно гетерозиготам , в районах, где малярия является эндемической. Малярийные паразиты живут внутри эритроцитов, но слегка нарушают нормальную клеточную функцию. У пациентов, предрасположенных к быстрому выведению эритроцитов, это может привести к раннему разрушению клеток, инфицированных паразитом, и увеличению шансов на выживание носителя этого признака. [ нужна ссылка ]
Функции гемоглобина :
- Транспорт кислорода от легких к тканям. Это происходит из-за особого взаимодействия цепей глобина, которое позволяет молекуле поглощать больше кислорода там, где его больше, и выделять кислород при низкой концентрации кислорода.
- Транспорт углекислого газа из тканей в легкие. Конечным продуктом тканевого метаболизма является кислота, которая увеличивает содержание водорода ионов в растворе. Ионы водорода соединяются с бикарбонатами с образованием воды и углекислого газа. Углекислый газ поглощается гемоглобином, что способствует этой обратимой реакции.
- Транспорт оксида азота : Оксид азота является сосудорасширяющим средством . Это помогает регулировать сосудистую реакцию во время стресса, возникающего во время воспаления.
Патология и органические структурные нарушения могут привести к любому из следующих болезненных процессов: [ нужна ссылка ]
- Анемия из-за сокращения продолжительности жизни эритроцитов из-за снижения выработки клетками, например, HbS, HbC и HbE.
- Повышенное сродство к кислороду: эритроциты не выделяют кислород легко в условиях гипоксии . Поэтому костному мозгу необходимо производить больше эритроцитов, и возникает полицитемия.
- Нестабильные гемоглобины: эритроциты легко разрушаются при стрессе, возникает гемолиз с возможной желтухой .
- Метгемоглобинемия: железо в гемовой части гемоглобина легко окисляется, что снижает способность гемоглобина связывать кислород. Образуется больше дезоксигенированного гемоглобина, и кровь становится цианотичной.
Лечение
[ редактировать ]Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) — это трансплантация мультипотентных гемопоэтических стволовых клеток, обычно полученных из костного мозга, периферической крови или пуповинной крови, для репликации внутри пациента и производства нормальных клеток крови. [16] [17] [18] [19] [20] [21] Оно может быть аутологичным (используются собственные стволовые клетки пациента), аллогенным (стволовые клетки получают от донора) или сингенным (от однояйцевого близнеца). [19] [20]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Центр по контролю и профилактике заболеваний (08 февраля 2019 г.). «Исследование гемоглобинопатий» . Центры по контролю и профилактике заболеваний . Проверено 5 мая 2019 г.
- ^ Уэзералл, диджей; Клегг, Дж. Б. (2001). «Наследственные нарушения гемоглобина: растущая глобальная проблема здравоохранения» . Бюллетень Всемирной организации здравоохранения . 79 (8): 704–712. ПМК 2566499 . ПМИД 11545326 .
- ^ «Гемоглобинопатии и талассемия» . medicalassistantonlineprograms.org/ . Архивировано из оригинала 9 января 2015 г. Проверено 7 ноября 2013 г.
- ^ «Варианты гемоглобина» . Лабораторные тесты онлайн . Американская ассоциация клинической химии. 10 ноября 2007 г. Проверено 12 октября 2008 г.
- ^ Хьюсман THJ (1996). «Программа вариантов человеческого гемоглобина» . Генный сервер Глобина . Пенсильванский государственный университет . Проверено 12 октября 2008 г.
- ^ Weatherall DJ. Новая генетика и клиническая практика, Oxford University Press, Оксфорд, 1991.
- ^ Хьюсман Т.Д. Строение и функции нормальных и аномальных гемоглобинов. В: Клиническая гематология Байера, Хиггс Д.Р., Weatherall DJ (редакторы), WB Saunders, Лондон, 1993. стр.1.
- ^ Натараджан К., Таунс Т.М., Кутлар А. Нарушения структуры гемоглобина: серповидноклеточная анемия и связанные с ней аномалии. В: Гематология Уильямса, 8-е изд., Каушанский К., Лихтман М.А., Бойтлер Э. и др. (Ред.), McGraw-Hill, 2010. стр. 48.
- ^ Итон, Уильям А.; Хофрихтер, Джеймс (1990). «Полимеризация серповидноклеточного гемоглобина». Достижения в области химии белков . 40 : 63–279. дои : 10.1016/S0065-3233(08)60287-9 . ISBN 9780120342402 . ПМИД 2195851 .
- ^ Шривастава, П.; Каэда, Дж.С.; Ропер, Д.; Вуллиами, Ти Джей; Бакли, М.; Луццато, Л. (1995). «Тяжелая гемолитическая анемия, связанная с гомозиготным состоянием по нестабильному варианту гемоглобина (Hb Бушвика)» . Кровь . 86 (5): 1977–1982. doi : 10.1182/blood.V86.5.1977.bloodjournal8651977 . ПМИД 7655024 .
- ^ Jump up to: а б Перси, MJ; Батт, Нью-Йорк; Кротти, генеральный менеджер; Драммонд, штат Вашингтон; Харрисон, К.; Джонс, Г.Л.; Тернер, М.; Уоллис, Дж.; Макмаллин, МФ (2009). «Идентификация вариантов гемоглобина с высоким сродством к кислороду при обследовании больных эритроцитозом» . Гематологическая . 94 (9): 1321–1322. doi : 10.3324/haematol.2009.008037 . ПМЦ 2738729 . ПМИД 19734427 .
- ^ Уилкокс И., Беттгер К., Грин Л., Малек А., Дэвис Л., Стейнберг М.Х., Луо Х.И., Чуй Д.Х. (январь 2009 г.). «Гемоглобин Кении состоит из альфа- и ((А) гаммабета)-слитых глобиновых цепей, что связано с наследственной персистенцией фетального гемоглобина» . Американский журнал гематологии . 84 (1): 55–8. дои : 10.1002/ajh.21308 . ПМИД 19006227 . S2CID 29114149 .
- ^ Джозеф Бонаветура и Остин Риггс, март 1968 г., «Гемоглобин Канзас, человеческий гемоглобин с нейтральной аминокислотной заменой и аномальным кислородным равновесием», Журнал биологической химии , Vol. 243, № 5, выпуск от 10 марта, стр. 980–991.
- ^ "rs33948057" . дбСНП . Национальный центр биотехнологической информации . Проверено 7 февраля 2014 г.
- ^ Грин Д.Н., Вон К.П., Крюс Б.О., Агарвал А.М. (январь 2015 г.). «Достижения в выявлении гемоглобинопатий». Клиника Химика Акта; Международный журнал клинической химии . 439 : 50–7. дои : 10.1016/j.cca.2014.10.006 . ПМИД 25314938 .
- ^ Монга I, Каур К., Дханда С. (март 2022 г.). «Возвращаясь к гемопоэзу: применение объемной и одноклеточной транскриптомики, анализирующей транскрипционную гетерогенность в гемопоэтических стволовых клетках». Брифинги по функциональной геномике . 21 (3): 159–176. дои : 10.1093/bfgp/elac002 . ПМИД 35265979 .
- ^ Набаррете, Дж. М.; Перейра, Аризона; Гарофоло, А.; Себер, А.; Венансио, AM; Грекко, CE; Бонфим, КМ; Накамура, Швейцария; Фернандес, Д.; Кампос, диджей; Оливейра, Флорида; Кусейро, ФК; Росси, ФФ; Гурмини, Дж.; Виани, К.Х.; Гутерриш, Л.Ф.; Мантовани, ЛФ; Дарриго Лг, младший; Альбукерке, Мичиган; Бруматти, М.; Невес, Массачусетс; Дюран, Н.; Виллела, Северная Каролина; Зечин, В.Г.; Фернандес, JF (2021). «Бразильский консенсус по вопросам питания при трансплантации гемопоэтических стволовых клеток: дети и подростки» . Эйнштейн . 19 : eAE5254. doi : 10.31744/einstein_journal/2021AE5254 . ПМЦ 8664291 . ПМИД 34909973 .
- ^ Форман С.Дж., Негрин Р.С., Антин Дж.Х., Аппельбаум Ф.Р. Трансплантация гемопоэтических клеток Томаса: трансплантация стволовых клеток. 5-е изд. Том. 2. Нью-Джерси: Уайли-Блэквелл; 2016. с.1416.
- ^ Jump up to: а б Фелфли Х., Хаддад Г.Г. (2014). «Гематопоэтические стволовые клетки: новые потенциальные применения в трансляционной медицине». Журнал стволовых клеток . 9 (3): 163–197. ПМИД 25157450 .
- ^ Jump up to: а б Пак Би, Ю К.Х., Ким Си (декабрь 2015 г.). «Экспансия и генерация гемопоэтических стволовых клеток: пути к прорыву» . Исследование крови . 50 (4): 194–203. дои : 10.5045/br.2015.50.4.194 . ПМК 4705045 . ПМИД 26770947 .
- ^ Махла РС (2016). «Применение стволовых клеток в регенеративной медицине и терапии заболеваний» . Международный журнал клеточной биологии . 2016 (7): 6940283. doi : 10.1155/2016/6940283 . ПМЦ 4969512 . ПМИД 27516776 .
Категория:Наследственные гемолитические анемииКатегория:Нарушения глобина и глобулиновых белков