✖


Jump to content

Иммунная толерантность

(Перенаправлено из устной толерантности )

Иммунная толерантность , также известная как иммунологическая толерантность или иммунотолерантность , относится к иммунной системы состоянию невосприимчивости к веществам или тканям, которые в противном случае вызвали бы иммунный ответ . Возникает в результате предшествующего контакта с определенным антигеном. [1] [2] и противопоставляет традиционную роль иммунной системы в устранении чужеродных антигенов. В зависимости от места индукции толерантность подразделяют на центральную толерантность , возникающую в тимусе и костном мозге , или периферическую толерантность , возникающую в других тканях и лимфатических узлах . Хотя механизмы, определяющие центральную и периферическую толерантность, различаются, их результаты аналогичны, обеспечивая модуляцию иммунной системы.

Иммунная толерантность важна для нормальной физиологии и гомеостаза . Центральная толерантность имеет решающее значение для того, чтобы иммунная система могла различать собственные и чужеродные антигены, тем самым предотвращая аутоиммунитет . Периферическая толерантность играет важную роль в предотвращении чрезмерных иммунных реакций на агенты окружающей среды, включая аллергены и микробиоту кишечника . Дефицит центральных или периферических механизмов толерантности может привести к аутоиммунным заболеваниям , таким как системная красная волчанка , [3] ревматоидный артрит , сахарный диабет 1 типа , [4] аутоиммунный полиэндокринный синдром 1 типа (АПС-1), [5] и иммунодисрегуляция, полиэндокринопатия, энтеропатия, Х-сцепленный синдром (IPEX) [6] в качестве примеров. Кроме того, нарушения иммунной толерантности участвуют в развитии астмы , атопии , [7] и воспалительные заболевания кишечника . [4]

В контексте беременности иммунная толерантность жизненно важна для вынашивания генетически отличающегося потомства , поскольку она достаточно смягчает аллоиммунный ответ, чтобы предотвратить выкидыш .

Однако иммунная толерантность не лишена недостатков. Это может обеспечить успешное заражение хозяина патогенными микробами , которым удается избежать иммунного элиминирования. [8] Кроме того, индукция периферической толерантности в локальном микроокружении представляет собой стратегию, используемую многими видами рака , чтобы избежать обнаружения и разрушения иммунной системой хозяина. [9]

Историческая справка

[ редактировать ]

Феномен иммунной толерантности был впервые описан Рэем Д. Оуэном в 1945 году, который отметил, что дизиготные близнецы крупного рогатого скота, имеющие общую плаценту, также имеют стабильную смесь эритроцитов друг друга (хотя и не обязательно 50/50) и сохраняют эту смесь. на протяжении всей жизни. [1] Хотя Оуэн не использовал термин «иммунная толерантность», его исследование показало, что организм может быть толерантным к этим чужеродным тканям. Это наблюдение было экспериментально подтверждено Лесли Брентом, Рупертом Э. Биллингемом и Питером Медаваром в 1953 году, которые показали, что путем инъекции чужеродных клеток эмбриональным или неонатальным мышам они могут принимать будущие трансплантаты от того же чужеродного донора. Однако в то время они не думали об иммунологических последствиях своей работы: как объясняет Медавар: [ нужна ссылка ]

«Мы не ставили перед собой задачу изучить иммунологические последствия явления, описанного Оуэном; напротив, доктор Х. П. Дональд побудил нас попытаться разработать надежный метод различения монозиготных близнецов от дизиготных. ... " [1]

Однако эти открытия, а также множество экспериментов с аллотрансплантатами и наблюдения за близнецовым химеризмом, которые они вдохновили, имели основополагающее значение для теорий иммунной толерантности, сформулированных сэром Фрэнком Макфарлейном Бёрнетом и Фрэнком Феннером , которые первыми предложили удаление аутореактивных лимфоцитов. для установления толерантности, которая теперь называется клональной делецией . [10] Бернету и Медавару в конечном итоге приписали «открытие приобретенной иммунной толерантности» и разделили Нобелевскую премию по физиологии и медицине в 1960 году. [1]

Определения и использование

[ редактировать ]

В своей Нобелевской лекции Медавар и Бернет определяют иммунную толерантность как «состояние безразличия или нереактивности по отношению к веществу, которое обычно должно вызывать иммунологический ответ». [1] Другие более поздние определения остались более или менее прежними. Восьмое издание «Иммунобиологии Джейнвей» определяет толерантность как «иммунологически невосприимчивость... к тканям другого человека». [2]

Иммунная толерантность включает в себя ряд физиологических механизмов, с помощью которых организм снижает или устраняет иммунный ответ на определенные агенты. Он используется для описания феномена, лежащего в основе различения своего от чужого, подавления аллергических реакций, допускающего хроническое инфицирование вместо отторжения и элиминации и предотвращения нападения материнской иммунной системы на плод.Обычно подразумевается изменение хозяина, а не антигена. [1] Хотя некоторые патогены могут эволюционировать и становиться менее вирулентными в результате совместной эволюции хозяина и патогена, [11] толерантность не относится к изменению патогена, но может использоваться для описания изменений в физиологии хозяина. Иммунная толерантность также обычно не относится к искусственно вызванной иммуносупрессии с помощью кортикостероидов, лимфотоксических химиотерапевтических агентов, сублетального облучения и т. д. Она также не относится к другим типам нереактивности, таким как иммунологический паралич. [12] В последних двух случаях физиология хозяина ухудшена, но фундаментально не изменена.

Иммунную толерантность формально дифференцируют на центральную и периферическую; [2] однако иногда используются альтернативные термины, такие как «естественная» или «приобретенная» толерантность для обозначения установления толерантности физиологическими или искусственными, экспериментальными или фармакологическими средствами. [13] Эти два метода классификации иногда путают, но они не эквивалентны: центральная или периферическая толерантность может присутствовать естественным образом или вызываться экспериментально. Эту разницу важно иметь в виду. [ нужна ссылка ]

Центральная толерантность

[ редактировать ]

Центральная толерантность относится к толерантности, устанавливаемой путем удаления клонов аутореактивных лимфоцитов до того, как они разовьются в полностью иммунокомпетентные клетки. Это происходит во время развития лимфоцитов в тимусе. [14] [15] и костный мозг для Т- и В-лимфоцитов соответственно. В этих тканях созревающие лимфоциты подвергаются воздействию аутоантигенов, представленных медуллярными эпителиальными клетками тимуса и дендритными клетками тимуса или клетками костного мозга . Аутоантигены присутствуют за счет эндогенной экспрессии, импорта антигена из периферических участков через циркулирующую кровь, а в случае стромальных клеток тимуса - экспрессии белков других нетимических тканей под действием транскрипционного фактора AIRE . [ нужна ссылка ]

Те лимфоциты, которые имеют рецепторы, прочно связывающиеся с аутоантигенами, удаляются путем индукции апоптоза аутореактивных клеток или путем индукции анергии , состояния неактивности. [16] Слабо аутореактивные В-клетки также могут оставаться в состоянии иммунологического невежества, когда они просто не реагируют на стимуляцию своих В-клеточных рецепторов. Некоторые слабо самораспознающие Т-клетки альтернативно дифференцируются в естественные регуляторные Т-клетки (клетки nTreg), которые действуют как дозорные на периферии, подавляя потенциальные случаи аутореактивности Т-клеток (см. Периферическую толерантность ниже). [2]

Порог делеции гораздо более строгий для Т-клеток, чем для В-клеток, поскольку сами по себе Т-клетки могут вызывать прямое повреждение тканей. Кроме того, для организма более выгодно позволить своим В-клеткам распознавать более широкий спектр антигенов, чтобы он мог производить антитела против большего разнообразия патогенов. Поскольку В-клетки могут быть полностью активированы только после подтверждения со стороны более самоограничивающихся Т-клеток, распознающих тот же антиген, аутореактивность остается под контролем. [16]

Этот процесс негативного отбора гарантирует, что Т- и В-клетки, которые могли бы инициировать мощный иммунный ответ на собственные ткани хозяина, будут уничтожены, сохраняя при этом способность распознавать чужеродные антигены. Это этап образования лимфоцитов, который является ключевым для предотвращения аутоиммунитета (весь процесс подробно описан здесь ). Развитие и образование лимфоцитов наиболее активно происходит при развитии плода, но продолжается на протяжении всей жизни, поскольку образуются незрелые лимфоциты, замедляясь по мере дегенерации тимуса и сокращения костного мозга во взрослой жизни. [ нужна ссылка ]

Периферийная толерантность

[ редактировать ]

Периферическая толерантность развивается после того, как Т- и В-клетки созревают и проникают в периферические ткани и лимфатические узлы. [2] Это обусловлено рядом частично перекрывающихся механизмов, которые в основном включают контроль на уровне Т-клеток, особенно CD4+ Т-хелперных клеток, которые организуют иммунные ответы и дают В-клеткам подтверждающие сигналы, необходимые им для выработки антител.Может возникнуть неадекватная реактивность по отношению к нормальному аутоантигену, который не был элиминирован в тимусе, поскольку Т-клетки, покидающие тимус, относительно, но не полностью безопасны. Некоторые из них имеют рецепторы ( TCR ), которые могут реагировать на аутоантигены, которые:

  • присутствуют в такой высокой концентрации за пределами тимуса, что могут связываться со «слабыми» рецепторами.
  • Т-клетки не обнаруживаются в тимусе (например, тканеспецифические молекулы, подобные молекулам островков Лангерганса , головного или спинного мозга, не экспрессируемые AIRE в тканях тимуса). [ нужна ссылка ]

Те аутореактивные Т-клетки, которые избегают интратимической отрицательной селекции в тимусе, могут вызвать повреждение клеток, если они не удалены или эффективно не заблокированы в периферической ткани, главным образом, клетками nTreg (см. центральную толерантность выше). [ нужна ссылка ]

Соответствующую реактивность по отношению к определенным антигенам также можно снизить путем индукции толерантности после повторного воздействия или воздействия в определенном контексте. В этих случаях происходит дифференцировка наивных CD4+-хелперных Т-клеток в индуцированные Treg-клетки (iTreg-клетки) в периферической ткани или близлежащей лимфоидной ткани (лимфоузлах, лимфоидной ткани, связанной со слизистой оболочкой и т. д.). Эта дифференцировка опосредована IL-2, продуцируемым при активации Т-клеток, и TGF-β из любого множества источников, включая толеризующие дендритные клетки (ДК), другие антигенпрезентирующие клетки или в определенных условиях окружающую ткань. [8]

Treg-клетки — не единственные клетки, которые обеспечивают периферическую толерантность. Другие регуляторные иммунные клетки включают субпопуляции Т-клеток, сходные с Treg-клетками, но фенотипически отличающиеся от них, включая клетки TR1 , которые продуцируют IL-10, но не экспрессируют Foxp3 , TGF-β -секретирующие клетки TH3 , а также другие менее изученные клетки, которые помогают создать местную толерогенную среду. [17] В-клетки также экспрессируют CD22 , неспецифический ингибитор рецептора, который подавляет активацию рецептора В-клеток. Также существует подмножество B-регуляторных клеток, которые производят IL-10 и TGF-β . [18] Некоторые ДК могут вырабатывать индоламин-2,3-диоксигеназу (IDO), которая истощает запас аминокислоты триптофана, необходимой Т-клеткам для пролиферации, и, таким образом, снижает чувствительность. ДК также обладают способностью напрямую вызывать анергию в Т-клетках, которые распознают антиген, экспрессируемый на высоких уровнях и, таким образом, презентируемый ДК в устойчивом состоянии. [19] Кроме того, FasL экспрессия иммуннопривилегированными тканями может приводить к индуцированной активации гибели Т-клеток. [20]

nTreg против клеток iTreg

[ редактировать ]

Участие Т-клеток, позже классифицированных как Treg-клетки , в иммунной толерантности было признано в 1995 году, когда на животных моделях было показано, что CD4+ CD25+ Т-клетки необходимы и достаточны для предотвращения аутоиммунитета у мышей и крыс. [17] Первоначальные наблюдения показали, что удаление тимуса новорожденной мыши привело к развитию аутоиммунитета, который можно было спасти путем трансплантации CD4+ Т-клеток. Более конкретный эксперимент по истощению и восстановлению установил фенотип этих клеток как CD4+ и CD25+. Позже в 2003 году эксперименты показали, что клетки Treg характеризуются экспрессией фактора транскрипции Foxp3 , который отвечает за супрессивный фенотип этих клеток. [17]

Предполагалось, что, поскольку наличие первоначально охарактеризованных Treg-клеток зависело от неонатального тимуса, эти клетки произошли из тимуса. Однако к середине 2000-х годов стали накапливаться доказательства конверсии наивных CD4+ Т-клеток в Treg-клетки за пределами тимуса. [8] Позже они были определены как индуцированные клетки iTreg, чтобы противопоставить их клеткам nTreg, полученным из тимуса.Оба типа Treg-клеток подавляют передачу сигналов и пролиферацию аутореактивных Т-клеток с помощью механизмов, зависящих от клеточного контакта и независимых от контакта, включая: [21]

  • Контактно-зависимый:
  • Независимый от контакта
  • Секреция TGF-β , который повышает чувствительность клеток к подавлению и способствует дифференцировке Treg-подобных клеток.
  • Секреция IL-10
  • Абсорбция цитокинов приводит к апоптозу, опосредованному цитокиновой депривацией.

Однако клетки nTreg и клетки iTreg имеют несколько важных отличительных характеристик, которые позволяют предположить, что они выполняют разные физиологические роли: [8]

  • Клетки nTreg развиваются в тимусе; Клетки iTreg развиваются за пределами тимуса в хронически воспаленных тканях, лимфатических узлах , селезенке и лимфоидной ткани, связанной с кишечником (GALT).
  • Клетки nTreg развиваются из клеток Foxp3-CD25+ CD4+, тогда как клетки iTreg развиваются из клеток Foxp3+ CD25-CD4- (обе становятся Foxp3+ CD25+CD4+).
  • Клетки nTreg при активации требуют костимуляции CD28 , тогда как клетки iTreg требуют костимуляции CTLA-4 .
  • Клетки nTreg умеренно специфичны в отношении аутоантигена, в то время как клетки iTreg распознают аллергены, комменсальные бактерии, опухолевые антигены, аллоантигены и аутоантигены в воспаленной ткани.

Толерантность в физиологии и медицине

[ редактировать ]

Толерантность к аллотрансплантату

[ редактировать ]

Иммунное распознавание несамоантигенов обычно усложняет трансплантацию и приживление чужеродной ткани из организма того же вида ( аллотрансплантаты ), что приводит к реакции трансплантата. Однако есть два общих случая, когда аллотрансплантат может быть принят. Один из них — это когда клетки или ткани прививаются к иммунопривилегированному участку, который изолирован от иммунного надзора (например, в глазу или яичках) или имеет сильные молекулярные сигналы для предотвращения опасного воспаления (например, в мозге). Второй — когда состояние толерантности было индуцировано либо в результате предыдущего воздействия антигена донора таким образом, что вызывает иммунную толерантность, а не сенсибилизацию у реципиента, либо после хронического отторжения. Длительное воздействие чужеродного антигена в результате развития плода или рождения может привести к установлению центральной толерантности, как это наблюдалось в экспериментах Медавара с аллотрансплантатами на мышах. [1] Однако в обычных случаях трансплантации такое раннее предварительное воздействие невозможно. Тем не менее, у некоторых пациентов все еще может развиться толерантность к аллотрансплантату после прекращения всей экзогенной иммуносупрессивной терапии, состояние, называемое операционной толерантностью. [22] [23] Считается, что определенную роль играют CD4+ Foxp3+ Treg-клетки, а также CD8+ CD28-регуляторные Т-клетки, которые ослабляют цитотоксический ответ на трансплантированные органы. [16] Кроме того, NK-клеток и γδT-клеток, связанных с толерантностью. у пациентов с трансплантацией печени были задействованы гены, участвующие в функционировании [23] Уникальные генные характеристики этих пациентов позволяют предположить, что их физиология может быть предрасположена к иммунной толерантности. [ нужна ссылка ]

Развитие плода

[ редактировать ]
Основная статья: Иммунная толерантность во время беременности

Генетическая структура плода иная, чем у матери, поскольку он также транслирует гены своего отца и поэтому воспринимается материнской иммунной системой как чужеродный. Женщины, родившие нескольких детей от одного отца, обычно имеют антитела против эритроцитов отца и главного комплекса гистосовместимости (MHC). белков [2] Однако мать обычно не отторгает плод, что делает его по существу физиологически переносимым аллотрансплантатом. Считается, что ткани плаценты, которые взаимодействуют с материнскими тканями, не только пытаются избежать иммунологического распознавания путем подавления идентифицирующих белков MHC, но также активно индуцируют выраженную периферическую толерантность. Клетки плацентарного трофобласта экспрессируют уникальный лейкоцитарный антиген человека (HLA-G), который ингибирует атаку материнских NK-клеток . Эти клетки также экспрессируют IDO , который подавляет реакцию материнских Т-клеток на аминокислотное голодание. Материнские Т-клетки, специфичные к отцовским антигенам, также подавляются толерогенными DC и активированными iTreg или перекрестно реагирующими nTreg. [24] Некоторые материнские Treg-клетки также выделяют растворимые фибриногеноподобные белки 2 (sFGL2), которые подавляют функцию ДК и макрофагов, участвующих в воспалении и презентации антигена реактивным Т-клеткам. [24] Эти механизмы в совокупности устанавливают иммуннопривилегированное состояние плаценты, которое защищает плод. Нарушение этой периферической толерантности приводит к выкидышу и потере плода. [25] (подробнее см. Иммунная толерантность при беременности ).

Микробиом

[ редактировать ]

Кожа и пищеварительный тракт человека и многих других организмов заселены экосистемой микроорганизмов, называемой микробиомом . Хотя у млекопитающих существует ряд защитных механизмов, позволяющих удерживать микробиоту на безопасном расстоянии, включая постоянный отбор проб и презентацию микробных антигенов местными ДК, большинство организмов не реагируют на комменсальные микроорганизмы и терпят их присутствие. Однако возникают реакции на патогенные микробы и микробы, нарушающие физиологические барьеры (эпителиальные барьеры). Считается, что за этот феномен ответственна периферическая иммунная толерантность слизистой оболочки, в частности, опосредованная клетками iTreg и толерогенными антигенпрезентирующими клетками. В частности, специализированные CD103+ DC кишечника, которые продуцируют как TGF-β, так и ретиноевую кислоту, эффективно способствуют дифференцировке клеток iTreg в лимфоидной ткани кишечника. [8] Клетки Foxp3-TR1, вырабатывающие IL-10, также присутствуют в слизистой оболочке кишечника. [2] Считается, что нарушение этой толерантности лежит в основе патогенеза воспалительных заболеваний кишечника, таких как болезнь Крона и язвенный колит . [4]

Пероральная толерантность

[ редактировать ]

Пероральная толерантность относится к определенному типу периферической толерантности, индуцируемой антигенами, вводимыми перорально и попадающими на слизистую оболочку кишечника и связанные с ней лимфоидные ткани . [13] Кишечник содержит множество несамоантигенов, способных вызывать иммунную реакцию. Иммунная система кишечника должна сдерживать реакцию на эти антигены, чтобы предотвратить постоянное воспаление. С другой стороны, тонкая стенка кишечника уязвима для проникновения патогенов. Иммунная система должна поддерживать свою чувствительность к патогенным антигенам, чтобы предотвратить инфекции. Иммунная система разработала механизмы, с помощью которых перорально принимаемые антигены могут подавлять последующие иммунные реакции на местном и системном уровне. [26] Пероральная толерантность, возможно, возникла для предотвращения реакций гиперчувствительности к пищевым белкам. [27]

Механизмы пероральной толерантности к пищевым антигенам

[ редактировать ]

Растворимые антигены в просвете кишечника транспортируются к дендритным клеткам собственной пластинки . После получения антигена эти дендритные клетки мигрируют в мезентериальные лимфатические узлы . Здесь они взаимодействуют с наивными Т-клетками и вызывают дифференцировку в регуляторные Т-клетки . Вновь дифференцированные регуляторные Т-клетки перемещаются в собственную пластинку пластинки, где подавляют иммунную реакцию против распознанных антигенов. [ нужна ссылка ]

Презентация антигена дендритным клеткам
[ редактировать ]

Дендритные клетки играют решающую роль в установлении пероральной толерантности к пищевым антигенам. Дендритные клетки кишечника не могут напрямую брать образцы антигенов, поскольку они расположены за эпителиальной стенкой. Существуют разные механизмы, с помощью которых дендритные клетки вступают в контакт с пищевыми антигенами.Растворенные антигены могут поглощаться энтероцитами . Затем антигены частично расщепляются в лизосомах . Частично деградированные антигены презентируются на MHCII , несущими MHCII после слияния лизосом с эндосомами . Везикулы, несущие MHCII, высвобождаются на базолатеральной поверхности энтероцитов. Здесь дендритные клетки могут взаимодействовать с представленными антигенами. [28] [29]

Другой путь транспорта растворимого антигена происходит через бокаловидные клетки . Пассажи антигена, ассоциированные с бокаловидными клетками (GAP), переносят низкомолекулярные растворимые антигены в CD103+ дендритные клетки . CD103+ дендритные клетки связаны с индукцией толерантности. [30]

CX3CR1+ Макрофаги распространяются между энтероцитами и непосредственно захватывают антигены из просвета кишечника. Эти макрофаги не способны перемещаться в мезентериальные лимфатические узлы. Они образуют щелевые контакты с дендритными клетками CD103+ и переносят антигены к дендритным клеткам. [31]

Регуляторные Т-клетки
[ редактировать ]

После взаимодействия с антигеном дендритные клетки CD103+ перемещаются в мезентериальные лимфатические узлы, где взаимодействуют со своей популяцией Т-клеток. В брыжеечных лимфатических узлах дендритные клетки CD103+ будут индуцировать дифференцировку наивной популяции Т-клеток в регуляторные Т-клетки Foxp3+ (iTregs). При воспалительных состояниях дендритные клетки CD103+ вместо этого будут индуцировать клетки Th1 . Локальное микроокружение определяет, действуют ли дендритные клетки CD103+ толерогенно или иммуногенно. [32] Дифференцировка в регуляторные Т-клетки зависит от TGFβ и ретиноевой кислоты . Ретиноевая кислота также программирует Т-клетки на пребывание в кишечной среде, индуцируя экспрессию CCR9 и α4β7. [33] Стромальные клетки мезентериальных лимфатических узлов также выделяют ретиноевую кислоту и необходимы для локализации в кишечнике популяции Т-клеток мезентериальных лимфатических узлов. [34] Дифференцированные регуляторные Т-клетки впоследствии мигрируют в собственную пластинку пластинки, где размножаются. Макрофаги CX3CR1+, присутствующие в этой среде, секретируют IL-10 , который необходим для увеличения популяции регуляторных Т-клеток. [35]

В собственной пластинке популяции регуляторных Т-клеток создается толерогенная среда для пищевых антигенов. Известно, что толерантность к пищевым антигенам носит системный характер. Механизм, который устанавливает эту системную толерантность, еще до конца не изучен. [26]

Другие механизмы пероральной толерантности
[ редактировать ]

Пероральная толерантность также устанавливается путем индукции анергии или делеции антигенспецифических Т-клеток. Этот процесс может происходить в печени. Печень подвергается воздействию многих пищевых антигенов через воротную вену и, следовательно, также является местом индукции пищевой толерантности. При высоком воздействии антигена плазмоцитоидные дендритные клетки печени и мезентериальных лимфатических узлов могут вызывать анергию или делецию антигенспецифических Т-клеток. Анергические Т-клетки гипочувствительны к своему специфическому антигену. [36]

Гиперчувствительность и пероральная толерантность

[ редактировать ]

Гипочувствительность, вызванная пероральным воздействием, носит системный характер и гиперчувствительности в некоторых случаях может уменьшить реакции . Записи 1829 года показывают, что американские индейцы уменьшали контактную гиперчувствительность к ядовитому плющу, потребляя листья родственных видов Rhus; однако современные попытки использовать пероральную толерантность для лечения аутоиммунных заболеваний, таких как ревматоидный артрит и другие реакции гиперчувствительности, были неоднозначными. [13] Системные эффекты пероральной толерантности можно объяснить обширной рециркуляцией иммунных клеток, примированных из одной ткани слизистой оболочки, в другую ткань слизистой оболочки, что позволяет расширить иммунитет слизистой оболочки. [37] То же самое, вероятно, происходит и с клетками, опосредующими иммунную толерантность слизистой оболочки. [ нужна ссылка ]

Реакции аллергии и гиперчувствительности в целом традиционно считаются ошибочными или чрезмерными реакциями иммунной системы, возможно, из-за нарушенных или недостаточно развитых механизмов периферической толерантности. Обычно клетки Treg , TR1 и Th3 на поверхности слизистой оболочки подавляют хелперные клетки CD4 2 типа , тучные клетки и эозинофилы , которые опосредуют аллергическую реакцию. Дефицит Treg-клеток или их локализация в слизистой оболочке связаны с астмой и атопическим дерматитом . [38] Были предприняты попытки уменьшить реакции гиперчувствительности за счет пероральной толерантности и других средств повторного воздействия. Повторное введение аллергена в медленно возрастающих дозах подкожно или сублингвально оказывается эффективным при аллергическом рините . [39] Повторное введение антибиотиков, которые могут образовывать гаптены и вызывать аллергические реакции, также может снизить аллергию на антибиотики у детей. [40]

Микроокружение опухоли

[ редактировать ]

Иммунная толерантность является важным средством, с помощью которого растущие опухоли с мутировавшими белками и измененной экспрессией антигенов предотвращают элиминацию иммунной системой хозяина. Хорошо известно, что опухоли представляют собой сложную и динамичную популяцию клеток, состоящую из трансформированных клеток, а также стромальных клеток , кровеносных сосудов, тканевых макрофагов и других иммунных инфильтратов. [9] [41] Эти клетки и их взаимодействия способствуют изменению микроокружения опухоли , которым опухоль в значительной степени манипулирует, чтобы сделать ее иммунотолерантной и избежать элиминации. Происходит накопление метаболических ферментов, подавляющих пролиферацию и активацию Т-клеток, включая IDO и аргиназу , а также высокая экспрессия лигандов, индуцирующих толерантность, таких как FasL , PD-1 , CTLA-4 и B7 . [9] [20] Фармакологические моноклональные антитела, направленные против некоторых из этих лигандов, оказались эффективными при лечении рака. [42] Везикулы опухолевого происхождения, известные как экзосомы, также способствуют дифференцировке клеток iTreg и клеток-супрессоров миелоидного происхождения (MDSC), которые также индуцируют периферическую толерантность. [9] [43] Помимо повышения иммунной толерантности, другие аспекты микроокружения способствуют уклонению от иммунитета и индукции воспаления, способствующего развитию опухоли.

Эволюция

[ редактировать ]

Хотя точная эволюционная причина развития иммунологической толерантности до конца не известна, считается, что она позволяет организмам адаптироваться к постоянно присутствующим антигенным стимулам, вместо того чтобы тратить значительные ресурсы на их постоянную борьбу. Толерантность в целом можно рассматривать как альтернативную стратегию защиты, которая фокусируется на минимизации воздействия захватчика на приспособленность хозяина, а не на уничтожении и устранении захватчика. [44] Такие усилия могут иметь непомерно высокие затраты на пригодность принимающей стороны. У растений, где эта концепция первоначально использовалась, толерантность определяется как норма реакции приспособленности хозяина на ряд паразитических нагрузок и может быть измерена по наклону линии, соответствующей этим данным. [45] Иммунная толерантность может составлять один из аспектов этой защитной стратегии, хотя были описаны и другие типы тканевой толерантности. [44]

Схема реакции нормы толерантности (после [45] ). Организмы генотипа 2 считаются более толерантными к возбудителю, чем организмы генотипа 1.

Преимущества иммунной толерантности, в частности, можно увидеть в экспериментах с мышами, инфицированными малярией, в которых более толерантные мыши обладают более высокой приспособленностью при более высоких нагрузках патогенов. Кроме того, развитие иммунной толерантности позволило бы организмам воспользоваться преимуществами наличия надежного комменсального микробиома, такими как увеличение поглощения питательных веществ и снижение колонизации патогенными бактериями.

Хотя кажется, что существование толерантности в основном носит адаптивный характер, позволяя регулировать иммунный ответ до уровня, соответствующего данному стрессору, оно имеет важные эволюционные недостатки. Некоторые инфекционные микробы используют существующие механизмы толерантности, чтобы избежать обнаружения и/или уничтожения иммунной системой хозяина. Индукция регуляторных Т-клеток , например, была отмечена при инфекциях Helicobacter pylori , Listeria monocytogenes , Brugia malayi и других червей и паразитов. [8] Другим важным недостатком существования толерантности может быть предрасположенность к прогрессированию рака. Treg-клетки ингибируют противоопухолевые NK-клетки . [46] Инъекция Treg-клеток, специфичных к опухолевому антигену, также может обратить вспять экспериментально опосредованное отторжение опухоли на основе того же антигена. [47] Предварительное существование механизмов иммунной толерантности благодаря отбору на основе его преимуществ в приспособленности облегчает его использование при росте опухоли.

Компромиссы между иммунной толерантностью и резистентностью

[ редактировать ]

Иммунная толерантность контрастирует с устойчивостью. При воздействии чужеродного антигена либо антиген уничтожается в результате стандартного иммунного ответа (резистентности), либо иммунная система адаптируется к патогену, вместо этого способствуя иммунной толерантности.

Сопротивление обычно защищает хозяина за счет паразита, в то время как толерантность снижает вред хозяину, не оказывая прямого негативного воздействия на паразита. [45] Каждая стратегия имеет свои уникальные затраты и преимущества для пригодности хозяина: [44]

Затраты Преимущества
Устранение (сопротивление)
  • Боль, отек и нарушение функции тканей вследствие воспаления.
  • Поражение тканей медиаторами воспаления (иммунопатология)
  • Высокая стоимость энергии
  • Риск аутоиммунитета, гиперчувствительности, аллергии
  • Снижает нагрузку патогенов
  • Нейтрализует токсины и уничтожает опасные организмы.
  • Предотвращает паразитизм
Толерантность
  • Прямое повреждение патогеном (токсины, пищеварение и т. д.)
  • Энергия и ресурсы, потерянные из-за патогена
  • Уменьшение повреждения тканей в результате иммунного ответа
  • Меньшее давление отбора на патогены по устойчивости
  • Способствует комменсализму
  • Более низкие затраты на электроэнергию

Эволюция работает над оптимизацией приспособленности хозяина, поэтому то, произойдет ли элиминация или толерантность, зависит от того, что принесет организму наибольшую пользу в данном сценарии. Если антиген принадлежит редкому и опасному захватчику, цена терпимости к его присутствию высока, и хозяину выгоднее его устранить. И наоборот, если опыт (организма или его предков) показал, что антиген безвреден, то было бы более выгодно терпеть присутствие антигена, а не платить за воспаление.

Несмотря на наличие механизмов как иммунной резистентности, так и толерантности, любой организм в целом может быть более склонен к толерантному или резистентному фенотипу в зависимости от индивидуальных вариаций обоих признаков из-за генетических факторов и факторов окружающей среды. [45] У мышей, инфицированных малярией, различные генетические линии мышей четко распределяются по спектру: более толерантные, но менее устойчивые, или более устойчивые, но менее толерантные. [48] Пациенты с аутоиммунными заболеваниями также часто имеют уникальную сигнатуру генов и определенные факторы риска окружающей среды, которые предрасполагают их к заболеванию. [2] Это может иметь значение для текущих усилий по выявлению того, почему некоторые люди могут быть предрасположены или защищены от аутоиммунитета , аллергии , воспалительных заболеваний кишечника и других подобных заболеваний.

См. также

[ редактировать ]

Ссылки

[ редактировать ]
  1. ^ Jump up to: а б с д и ж г Медавар П. (12 декабря 1960 г.). «Нобелевская лекция: Иммунологическая толерантность» . Нобелевская премия . Проверено 24 июля 2020 г.
  2. ^ Jump up to: а б с д и ж г час Мерфи К. (2012). «Глава 15: Аутоиммунитет и трансплантация». Иммунобиология Джейнвей (8-е изд.). Гирляндная наука. стр. 611–668 . ISBN  978-0-8153-4243-4 .
  3. ^ Чой Дж., Ким С.Т., Крафт Дж. (декабрь 2012 г.). «Патогенез системной красной волчанки – обновленная информация» . Современное мнение в иммунологии . 24 (6): 651–657. дои : 10.1016/j.coi.2012.10.004 . ПМЦ   3508331 . ПМИД   23131610 .
  4. ^ Jump up to: а б с Раунд JL, О'Коннелл RM, Мазманян СК (май 2010 г.). «Координация толерогенных иммунных ответов комменсальной микробиотой» . Журнал аутоиммунитета . 34 (3): J220–J225. дои : 10.1016/j.jaut.2009.11.007 . ПМК   3155383 . ПМИД   19963349 .
  5. ^ Перниола Р. (2012). «Экспрессия гена аутоиммунного регулятора и его связь с механизмами центральной и периферической толерантности» . Клиническая и развивающая иммунология . 2012 : 207403. дои : 10.1155/2012/207403 . ПМЦ   3485510 . ПМИД   23125865 .
  6. ^ Вербский Ю.В., Чатила Т.А. (декабрь 2013 г.). «Иммунная дисрегуляция, полиэндокринопатия, энтеропатия, Х-сцепленные (IPEX) и связанные с IPEX расстройства: развивающаяся сеть наследственных аутоиммунных заболеваний» . Современное мнение в педиатрии . 25 (6): 708–714. дои : 10.1097/mop.0000000000000029 . ПМК   4047515 . ПМИД   24240290 .
  7. ^ Маази Х., Лам Дж., Ломбарди В., Акбари О. (июнь 2013 г.). «Роль подмножеств плазмоцитоидных дендритных клеток при аллергической астме» . Аллергия . 68 (6): 695–701. дои : 10.1111/all.12166 . ПМЦ   3693732 . ПМИД   23662841 .
  8. ^ Jump up to: а б с д и ж Куротто де Лафай, Массачусетс, Лафай Джей-Джей (май 2009 г.). «Естественные и адаптивные регуляторные Т-клетки foxp3+: больше одного и того же или разделение труда?» . Иммунитет . 30 (5): 626–635. doi : 10.1016/j.immuni.2009.05.002 . ПМИД   19464985 .
  9. ^ Jump up to: а б с д Беккер Дж.К., Андерсен М.Х., Шрама Д., Тор Стратен П. (июль 2013 г.). «Иммуносупрессивные свойства микроокружения опухоли» . Иммунология рака, иммунотерапия . 62 (7): 1137–1148. дои : 10.1007/s00262-013-1434-6 . ПМЦ   11029603 . ПМИД   23666510 . S2CID   20996186 .
  10. ^ Мерфи К. (2012). «Глава 1: Основные понятия иммунологии». Иммунобиология Джейнвей (8-е изд.). Гирляндные науки. стр. 13–15 . ISBN  978-0-8153-4243-4 .
  11. ^ Феннер Ф (июнь 1983 г.). «Лекция Флори, 1983 год. Биологический контроль на примере ликвидации оспы и миксоматоза». Труды Лондонского королевского общества. Серия Б, Биологические науки . 218 (1212): 259–285. Бибкод : 1983РСПСБ.218..259Ф . дои : 10.1098/rspb.1983.0039 . ПМИД   6136042 . S2CID   20599562 .
  12. ^ Фелтон Л.Д., Кауфманн Г., Прескотт Б., Оттингер Б. (январь 1955 г.). «Исследование механизма иммунологического паралича, индуцированного у мышей пневмококковыми полисахаридами» . Журнал иммунологии . 74 (1): 17–26. дои : 10.4049/jimmunol.74.1.17 . ПМИД   13233513 . S2CID   33224134 .
  13. ^ Jump up to: а б с Jump RL, Levine AD (июль 2004 г.). «Механизмы естественной толерантности в кишечнике: последствия воспалительных заболеваний кишечника» . Воспалительные заболевания кишечника . 10 (4): 462–478. дои : 10.1097/00054725-200407000-00023 . ПМИД   15475760 . S2CID   5751200 .
  14. ^ Срент Дж., Кисимото Х. (май 2001 г.). «Тимус и центральная толерантность» . Философские труды Лондонского королевского общества. Серия Б, Биологические науки . 356 (1409): 609–616. дои : 10.1098/rstb.2001.0846 . ПМК   1088448 . ПМИД   11375064 .
  15. ^ Хогквист К.А., Болдуин Т.А., Джеймсон СК (октябрь 2005 г.). «Центральная толерантность: обучение самоконтролю в тимусе». Обзоры природы. Иммунология . 5 (10): 772–782. дои : 10.1038/nri1707 . ПМИД   16200080 . S2CID   563786 .
  16. ^ Jump up to: а б с Мерфи К. (2012). «Глава 8: Развитие и выживание лимфоцитов». Иммунобиология Джейнвей (8-е изд.). Гирляндные науки. стр. 275–334 . ISBN  978-0-8153-4243-4 .
  17. ^ Jump up to: а б с Сакагути С., Мияра М., Константино С.М., Хафлер Д.А. (июль 2010 г.). «Регуляторные Т-клетки FOXP3 + в иммунной системе человека». Обзоры природы. Иммунология . 10 (7): 490–500. дои : 10.1038/nri2785 . ПМИД   20559327 . S2CID   10861133 .
  18. ^ Вадас З., Хадж Т., Кессель А., Туби Э. (июнь 2013 г.). «В-регуляторные клетки при аутоиммунитете и иммуноопосредованном воспалении». Письма ФЭБС . 587 (13): 2074–2078. Бибкод : 2013FEBSL.587.2074V . дои : 10.1016/j.febslet.2013.05.023 . ПМИД   23707422 . S2CID   23330772 .
  19. ^ Гангули Д., Хаак С., Сисирак В., Рейзис Б. (август 2013 г.). «Роль дендритных клеток в аутоиммунитете» . Обзоры природы. Иммунология . 13 (8): 566–577. дои : 10.1038/nri3477 . ПМК   4160805 . ПМИД   23827956 .
  20. ^ Jump up to: а б Махер С., Туми Д., Кондрон С., Бушье-Хейс Д. (апрель 2002 г.). «Вызванная активацией гибель клеток: противоречивая роль Fas и лиганда Fas в иммунных привилегиях и контратаке опухоли». Иммунология и клеточная биология . 80 (2): 131–137. дои : 10.1046/j.1440-1711.2002.01068.x . ПМИД   11940113 . S2CID   13419948 .
  21. ^ Сакагути С., Винг К., Ониси Ю., Прието-Мартин П., Ямагути Т. (октябрь 2009 г.). «Регуляторные Т-клетки: как они подавляют иммунные реакции?» . Международная иммунология . 21 (10): 1105–1111. doi : 10.1093/intimm/dxp095 . ПМИД   19737784 .
  22. ^ Браза Ф., Суиллу Ж.П., Бруар С. (сентябрь 2012 г.). «Сигнатура экспрессии генов в толерантности к трансплантации». Клиника Химика Акта; Международный журнал клинической химии . 413 (17–18): 1414–1418. дои : 10.1016/j.cca.2012.04.024 . ПМИД   22580152 .
  23. ^ Jump up to: а б Гекмен Р., член парламента Эрнандес-Фуэнтес (август 2013 г.). «Биомаркеры толерантности». Современное мнение о трансплантации органов . 18 (4): 416–420. дои : 10.1097/MOT.0b013e3283636fd5 . ПМИД   23838646 . S2CID   205838923 .
  24. ^ Jump up to: а б Кларк Д.А., Чауат Дж. (декабрь 2012 г.). «Регуляторные Т-клетки и репродукция: как они это делают?». Журнал репродуктивной иммунологии . 96 (1–2): 1–7. дои : 10.1016/j.jri.2012.07.007 . ПМИД   23021867 .
  25. ^ Кристиансен О.Б. (август 2013 г.). «Репродуктивная иммунология» . Молекулярная иммунология . 55 (1): 8–15. дои : 10.1016/j.molimm.2012.08.025 . ПМЦ   1383872 . ПМИД   23062611 .
  26. ^ Jump up to: а б Пабст О, Моват А.М. (май 2012 г.). «Устная толерантность к пищевому белку» . Иммунология слизистой оболочки . 5 (3): 232–239. дои : 10.1038/ми.2012.4 . ПМК   3328017 . ПМИД   22318493 .
  27. ^ Вайнер Х.Л. (октябрь 2000 г.). «Оральная толерантность — активный иммунологический процесс, опосредованный множеством механизмов» . Журнал клинических исследований . 106 (8): 935–937. дои : 10.1172/jci11348 . ПМК   314352 . ПМИД   11032852 .
  28. ^ Маллегол Дж., Ван Нил Г., Лебретон С., Лепеллетье И., Кандаль С., Дюгав С. и др. (май 2007 г.). «Т84-кишечные эпителиальные экзосомы несут комплексы MHC класса II/пептиды, усиливающие презентацию антигена дендритными клетками». Гастроэнтерология . 132 (5): 1866–1876. дои : 10.1053/j.gastro.2007.02.043 . ПМИД   17484880 .
  29. ^ Мирон Н., Кристя В. (март 2012 г.). «Энтероциты: активные клетки, устойчивые к пище и микробным антигенам в кишечнике» . Клиническая и экспериментальная иммунология . 167 (3): 405–412. дои : 10.1111/j.1365-2249.2011.04523.x . ПМЦ   3374272 . ПМИД   22288583 .
  30. ^ Макдол Дж.Р., Уиллер Л.В., Макдональд К.Г., Ван Б., Коньюфка В., Кнооп К.А. и др. (март 2012 г.). «Бокалковые клетки доставляют люминальный антиген к CD103+ дендритным клеткам тонкой кишки» . Природа . 483 (7389): 345–349. дои : 10.1038/nature10863 . ПМЦ   3313460 . ПМИД   22422267 .
  31. ^ Мадзини Э., Массимилиано Л., Пенна Дж., Рескиньо М. (февраль 2014 г.). «Оральная толерантность может быть установлена ​​посредством переноса скармливаемых антигенов через щелевые контакты из макрофагов CX3CR1⁺ в дендритные клетки CD103⁺» . Иммунитет . 40 (2): 248–261. doi : 10.1016/j.immuni.2013.12.012 . ПМИД   24462723 .
  32. ^ Лаффонт С., Сиддики К.Р., Паури Ф. (июль 2010 г.). «Кишечное воспаление отменяет толерогенные свойства дендритных клеток MLN CD103+» . Европейский журнал иммунологии . 40 (7): 1877–1883. дои : 10.1002/eji.200939957 . ПМК   6108414 . ПМИД   20432234 .
  33. ^ Бенсон М.Дж., Пино-Лагос К., Роземблатт М., Ноэль Р.Дж. (август 2007 г.). «Полностью транс-ретиноевая кислота способствует усилению роста, дифференциации и возвращению Т-рег-клеток в кишечнике в условиях высоких уровней костимуляции» . Журнал экспериментальной медицины . 204 (8): 1765–1774. дои : 10.1084/jem.20070719 . ПМК   2118687 . ПМИД   17620363 .
  34. ^ Хаммершмидт С.И., Арендт М., Боде У., Валь Б., Креммер Э., Фёрстер Р., Пабст О. (октябрь 2008 г.). «Клетки стромальных мезентериальных лимфатических узлов необходимы для генерации Т-клеток, направляющихся в кишечник, in vivo» . Журнал экспериментальной медицины . 205 (11): 2483–2490. дои : 10.1084/jem.20080039 . ПМК   2571923 . ПМИД   18852290 .
  35. ^ Хадис У, Валь Б, Шульц О, Хардтке-Воленски М, Шипперс А, Вагнер Н и др. (февраль 2011 г.). «Кишечная толерантность требует возвращения в кишечник и экспансии регуляторных Т-клеток FoxP3+ в собственной пластинке слизистой оболочки» . Иммунитет . 34 (2): 237–246. doi : 10.1016/j.immuni.2011.01.016 . ПМИД   21333554 .
  36. ^ Губье А., Дюбуа Б., Гейт Х., Жубер Г., Виллар-Трюк Ф., Асселин-Патурель С. и др. (сентябрь 2008 г.). «Плазмоцитоидные дендритные клетки опосредуют пероральную толерантность» . Иммунитет . 29 (3): 464–475. doi : 10.1016/j.immuni.2008.06.017 . ПМЦ   3545652 . ПМИД   18789731 .
  37. ^ Мерфи К. (2012). «Глава 12: Иммунная система слизистой оболочки». Иммунобиология Джейнвей (8-е изд.). Гирляндные науки. стр. 465–502 . ISBN  978-0-8153-4243-4 .
  38. ^ Сойер О.У., Акдис М., Ринг Дж., Берендт Х., Крамери Р., Лауэнер Р., Акдис К.А. (февраль 2013 г.). «Механизмы периферической толерантности к аллергенам» . Аллергия . 68 (2): 161–170. дои : 10.1111/all.12085 . ПМИД   23253293 . S2CID   24008758 .
  39. ^ Петалас К., Дарем С.Р. (июнь 2013 г.). «Аллерген-иммунотерапия аллергического ринита» . Ринология . 51 (2): 99–110. дои : 10.4193/Рино12.086 . ПМИД   23671890 .
  40. ^ Сернадас-младший (февраль 2013 г.). «Десенсибилизация к антибиотикам у детей». Детская аллергия и иммунология . 24 (1): 3–9. дои : 10.1111/пай.12001 . ПМИД   22963144 . S2CID   27655449 .
  41. ^ Актипис К.А., Бодди А.М., Гейтенби Р.А., Браун Дж.С., Мэйли CC (декабрь 2013 г.). «Компромиссы истории жизни в эволюции рака» . Обзоры природы. Рак . 13 (12): 883–892. дои : 10.1038/nrc3606 . ПМК   4010142 . ПМИД   24213474 .
  42. ^ Рамзи АГ (август 2013 г.). «Иммунотерапия, блокирующая контрольные точки иммунитета, для активации противоопухолевого Т-клеточного иммунитета». Британский журнал гематологии . 162 (3): 313–325. дои : 10.1111/bjh.12380 . ПМИД   23691926 . S2CID   9062219 .
  43. ^ Линдау Д., Гилен П., Кроезен М., Весселинг П., Адема Г.Дж. (февраль 2013 г.). «Иммуносупрессивная опухолевая сеть: миелоидные супрессорные клетки, регуляторные Т-клетки и естественные Т-киллеры» . Иммунология . 138 (2): 105–115. дои : 10.1111/imm.12036 . ПМЦ   3575763 . ПМИД   23216602 .
  44. ^ Jump up to: а б с Меджитов Р., Шнайдер Д.С., Соареш М.П. (февраль 2012 г.). «Толерантность к болезням как стратегия защиты» . Наука . 335 (6071): 936–941. Бибкод : 2012Sci...335..936M . дои : 10.1126/science.1214935 . ПМЦ   3564547 . ПМИД   22363001 .
  45. ^ Jump up to: а б с д Роберг Л., Грэм А.Л., Рид А.Ф. (январь 2009 г.). «Разлагающееся здоровье: толерантность и устойчивость к паразитам у животных» . Философские труды Лондонского королевского общества. Серия Б, Биологические науки . 364 (1513): 37–49. дои : 10.1098/rstb.2008.0184 . ПМК   2666700 . ПМИД   18926971 .
  46. ^ Гирингелли Ф., Менар К., Мартин Ф., Зитвогель Л. (декабрь 2006 г.). «Роль регуляторных Т-клеток в контроле естественных клеток-киллеров: актуальность во время прогрессирования опухоли». Иммунологические обзоры . 214 : 229–238. дои : 10.1111/j.1600-065x.2006.00445.x . ПМИД   17100888 . S2CID   37377768 .
  47. ^ Кречмер К., Апостолу I, Джекель Э., Хазаи К., фон Бемер Х. (август 2006 г.). «Создание регуляторных Т-клеток с определенной антигенной специфичностью: роль в аутоиммунитете и раке». Иммунологические обзоры . 212 : 163–169. дои : 10.1111/j.0105-2896.2006.00411.x . ПМИД   16903913 . S2CID   19863894 .
  48. ^ Роберг Л., Сим Д., Рид А.Ф. (ноябрь 2007 г.). «Распутывание генетических вариаций для устойчивости и толерантности к инфекционным заболеваниям у животных». Наука . 318 (5851): 812–814. Бибкод : 2007Sci...318..812R . дои : 10.1126/science.1148526 . HDL : 1842/2140 . ПМИД   17975068 . S2CID   16697260 .
[ редактировать ]
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Immune_tolerance&oldid=1234038077#Oral_tolerance_and_hypersensitivity"
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: 1edc6b8efa08aa9baaa4d4495a49ce0d__1720759560
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/1e/0d/1edc6b8efa08aa9baaa4d4495a49ce0d.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
Immune tolerance - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)