Эпигенетика сна
Эпигенетика сна — это область изучения того, как эпигенетика (наследственные характеристики, не включающие изменения в последовательности ДНК) влияет на сон .
Исследования в области эпигенетики снова и снова доказывают значимость различного опыта окружающей среды. Изменения во сне могут вызвать критические изменения в эпигеноме, а изменения в эпигеноме, в свою очередь, могут оказать решающее влияние на переживания, связанные со сном. Стресс в раннем детстве может привести к изменению количества глюкокортикоидных рецепторов на всю жизнь и ухудшению сна. Кроме того, лишение сна изменяет эпигеном человека за счет изменений метилирования, гистонов и некодирующей РНК. На развитие нарушений сна, таких как бессонница, апноэ во сне и нарколепсия, могут сильно влиять эпигенетические изменения. Кроме того, были обнаружены различные методы, которые могут обратить вспять, предотвратить и лечить проблемы, связанные со сном, вызывая эпигенетические изменения.
Стресс
[ редактировать ]Воздействие стресса, особенно в раннем возрасте, оказывает существенное влияние на реакцию человека на будущие переживания стресса. Исследование эпигенетических изменений, вызванных различиями в продолжительности кормления крыс их матерью, является одним из примеров этих значительных воздействий. При исследовании эпигенома потомства крыс отмечено, что изменения эпигенома происходят на промоторе гена глюкокортикоидного рецептора (ГР) в гиппокампе. Это происходит, когда потомство в раннем возрасте подвергается значительному количеству вылизывания и ухода со стороны матери . [1] У потомства, которое подвергается значительному количеству вылизывания и ухода, развиваются различия в метилировании ДНК по сравнению с потомством, которое получает незначительное количество вылизывания и ухода. Потомство, которого мать недостаточно воспитывает, становится очень восприимчивым к стрессовой среде. Эти эпигенетические различия можно увидеть уже на первой неделе жизни и сохраняться во взрослом возрасте. [1] Однако данные показывают, что когда потомство подвергается перекрестному вскармливанию, чтобы получить достаточное количество вылизывания и ухода, эпигенетические различия обратные, что подтверждает причинно-следственную связь между материнским эффектом и эпигенетическими реакциями на стресс у потомства. Это предполагает, что эпигеном потомства может быть изменен и установлен посредством опыта ранней жизни.
Влияние стресса на сон можно предсказать задолго до рождения ребенка. Предполагается, что повышение уровня кортизола у матерей снижает количество глюкокортикоидных рецепторов (ГР) в гиппокампе ребенка, снижая физиологическую роль петли отрицательной обратной связи на оси гипоталамо-гипофиз-надпочечники (ГГН). Ось HPA важна для регулирования цикла бодрствования и сна, но работает и с другими факторами, которые также помогают модулировать сон. Когда петля отрицательной обратной связи нарушается из-за стресса, гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая ось у новорожденных становится гиперактивной, а количество кортизола в кровообращении увеличивается. [2] Однако гиперактивность оси HPA и повышенные уровни кортизола в гиппокампе могут быть обращены вспять или снижены до нормального уровня после деметилирования промотора GR гиппокампа, что еще раз доказывает участие эпигенетических механизмов в модификациях оси HPA.
Глюкокортикоиды необходимы для жизни. Они играют большую роль в большинстве физиологических функций, включая обмен веществ, кровяное давление, дыхание, иммунную систему и поведение. Острый или хронический стресс может изменить реакцию гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы. Однако этап жизни, на котором человек подвергается стрессу, будет определять масштабы последствий, с которыми он столкнется в будущем. Воздействие стресса в раннем возрасте в критический период детского развития может привести к необратимым изменениям в системах реагирования взрослых.
Лишение сна
[ редактировать ]Депривация сна является серьезной социальной проблемой. По оценкам, около 35,2% всех взрослых в США спят менее 7 часов. [3] Выбор образа жизни, состояние здоровья и употребление стимуляторов являются примерами некоторых причин, лежащих в основе лишения сна у людей. Известно, что лишение сна вызывает метаболические изменения, такие как изменение экспрессии метаболических генов и гормонов. Эти изменения в экспрессии приводят к более высокому риску ожирения, болезней сердца, инсульта и высокого кровяного давления. Эти воздействия также наблюдаются на когнитивном уровне, вызывая дефицит синаптической пластичности, снижение силы синапсов, подавление способности формировать и поддерживать воспоминания и изменения настроения. В долгосрочной перспективе эти когнитивные изменения могут перерасти в психические расстройства и нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Альцгеймера . Эпигеномные изменения, такие как изменения в метилировании ДНК , модификации гистонов и изменения в некодирующей РНК, вызванные лишением сна, могут быть причиной этих фенотипических проявлений. [4]
Метилирование CpG — это добавление метильной группы к цитозин-гуаниндинуклеотиду. Это наиболее распространенная эпигенетическая модификация, которая коррелирует со снижением экспрессии генов. Предыдущие исследования показали, что лишение сна может увеличить метилирование CpG. Одно из таких исследований на мышах показало, что лишение сна увеличивает экспрессию генов Dnmt3a1 и Dnmt3a2, которые кодируют ферменты, которые устанавливают и поддерживают метилирование CpG. Другое исследование показало, что одна ночь лишения сна вызывает гиперметилирование генов циркадных часов — CLOCK и CRY1. [4] Циркадные часы — это биохимический осциллятор в организмах, который синхронизирован с 24-часовым циклом вращения Земли и, как было обнаружено, влияет на экспрессию генов и поведение. [5] Другое исследование показало, что ген, кодирующий фермент SCD1, гиперметилируется после лишения сна; этот фермент имеет решающее значение для десатурации жирных кислот, которые участвуют в метаболизме. Нарушение метаболических путей также может повлиять на память гиппокампа. [4] Исследование дифференциально метилированных позиций, вызванных недостаточным сном, показало, что 78% дифференциально метилированных позиций были гипометилированы, однако отмечается, что влияние гипометилирования на транскрипцию зависит от местоположения CpG. Сделать вывод о точном влиянии на уровень экспрессии генов сложно. [6]
Одной посттрансляционной модификацией, которая изменяет конформацию гистонов, является ацетилирование гистонов, которое представляет собой перенос ацетильной группы от ацетил-КоА к остаткам лизина. Эта модификация способствует сборке транскрипционных факторов за счет ослабления хроматина и способности ацетильных групп действовать как сайты связывания. Связывание факторов транскрипции способствует экспрессии генов. Некоторые данные свидетельствуют о том, что лишение сна приводит к снижению ацетилирования гистонов. Исследования на крысах, лишенных сна, обнаружили снижение ацетилированных гистонов на промоторе IV BDNF, который имеет решающее значение для обучения и памяти. Модели нарушения цикла сна-бодрствования у мух и модели нейродегенеративных заболеваний предполагают, что снижение ацетилирования гистонов связано с дисфункцией нейронов. [4]
Длинные некодирующие РНК и микроРНК играют важную роль в большинстве биологических путей. Роль LncRNAs включает регуляцию сплайсинга и трансляции, а также рекрутирование эпигенетических и регуляторных компонентов для нацеливания на геномные локусы. Тот факт, что большая часть тканеспецифической РНК существует в мозге, свидетельствует о том, что LncRNA могут играть роль в функционировании нейронов. Исследования на мышах, лишенных сна, выявили влияние на уровни экспрессии нескольких LncRNA, однако для них не было обнаружено никакой функции. МикроРНК играют роль во многих неврологических процессах, таких как синаптическая пластичность. Несколько исследований связали их с циркадной экспрессией и сном. Некоторые исследования обнаружили изменения в экспрессии микроРНК после лишения сна, такие как изменение экспрессии let-7b и miR-125a, однако возможность сделать конкретные выводы по этому поводу ограничена, поскольку существует обилие как микроРНК, так и их мишеней. [4]
Нарушения сна
[ редактировать ]Существуют эпигенетические изменения, которые могут способствовать развитию различных нарушений сна.
Эпигенетике инсомнии посвящена обширная литература. Существуют аргументы в пользу того, что на бессонницу могут влиять эпигенетические явления, а бессонница имеет как механизмы сна, так и связанные с реакцией на стресс взаимодействия генов со средой, которые влияют на пластичность мозга . [7] Появляется все больше доказательств роли наследственности в развитии бессонницы, но основным фактором, определяющим развитие бессонницы у человека, является стресс. Бессонница может быть результатом эпигенетического процесса контроля механики сна и на нее могут влиять изменения пластичности мозга, вызванные воздействием стресса. [7] Установлена связь развития бессонницы с циркадными часами . Считается, что на внутреннюю систему отслеживания времени человека, циркадные часы, могут влиять динамические изменения в хроматиновых переходах. [8] Было обнаружено, что существует связь с циркадными регуляторами, ремоделированием хроматинов и клеточным метаболизмом. [8] Интересующий белок известен как центральный часовой белок CLOCK, и этот белок обладает ферментативными свойствами HAT. Центральный часовой белок CLOCK позволяет ацетилировать гистон H3, а также позволяет ацетилировать его партнера по димеризации BMAL1 по адресу K537. [9] Это ацетилирование важно для функции циркадных часов. HDAC-активность НАД(+)-зависимой регуляции фермента SIRT1 также связана с циркадными часами. Считается, что фермент SIRT1 действует как ферментативный реостат циркадной функции, отправляя преобразованные сигналы от клеточных метаболитов на циркадные часы. [9] Поэтому считается, что в основе циркадного механизма лежит метод ремоделирования хроматина, ответственный за бессонницу.
Апноэ во сне – это состояние, часто встречающееся у населения в целом. Это состояние заставляет человека несколько раз останавливать и возобновлять дыхание во время сна. Это состояние отрицательно влияет на самочувствие человека, поскольку может препятствовать получению организмом достаточного количества кислорода. [10] Современные данные указывают на то, что модификации гистонов , некодирующие РНК и метилирование ДНК являются эпигенетическими механизмами, которые участвуют в апноэ во сне. [11] Отсутствие лечения обструктивного апноэ во сне может привести к нарушениям развития, таким как когнитивные нарушения , расстройство гиперактивности и плохая успеваемость в учебе. [11] Существуют различные , опосредованные гипоксией нарушения экспрессии генов , которые объясняются сопутствующими заболеваниями обструктивного апноэ во сне вследствие эпигенетических механизмов. [11] Однако это наследственные и обратимые эпигенетические изменения, которые включают метилирование ДНК, модификации гистонов и активацию коротких и длинных некодирующих РНК, которые, как известно, являются реакцией, ведущей к гипоксии и хронической перемежающейся гипоксии . [11] На данный момент мало что известно о связи синдрома обструктивного апноэ во сне у детей и эпигенетических изменений. [11]
Бывают случаи, когда человек может чувствовать усталость в дневное время, вызывая сонливость и внезапные засыпания. Эти моменты характеризуются как хроническое расстройство сна, известное как нарколепсия. [12] Было установлено, что существует несколько генетических факторов, таких как HLA-DQB*6:02, которые, возможно, играют роль в развитии нарколепсии. [13] Обнаружено, что дифференциально-метилированные позиции, связанные с нарколепсией, более распространены в не- CpG-островках . [13] Сообщалось, что у пациентов, страдающих нарколепсией в исследовании, эти участки были гипометилированы в 95% случаев. [13] Идентифицирован ген, который может способствовать развитию этого заболевания, известный как ген CCR3 . [13] Похоже, что этот ген показывает, что как метилирование, так и однонуклеотидный полиморфизм (SNP) тесно связаны с нарколепсией. Этот ген не обязательно является основной причиной этого заболевания, и исследования показывают, что существуют и другие неопознанные генетические факторы, связанные с этим заболеванием. [13]
Эпигенетическое лечение
Аномальное функционирование дофаминергических путей связано с различными расстройствами, включая посттравматическое стрессовое расстройство. Были проведены исследования с целью изучения эпигенетических средств, с помощью которых можно уменьшить различные симптомы посттравматического стрессового расстройства, включая осознанные ночные кошмары. Учитывая, что наличие аллелей, таких как аллель D2A1, которые вызывают низкую функцию дофамина, делает человека восприимчивым к посттравматическому стрессу, лечение модуляции дофаминергических сигналов может служить способом уменьшения осознанных кошмаров у людей, страдающих посттравматическим стрессовым расстройством. [14] Кроме того, стоит учитывать решающую роль дофамина в синаптических сигналах таламических и неокортикальных нейронов, которые вызывают зрительные и моторные галлюцинации во сне. В одном исследовании использование KB200Z, агониста дофамина, облегчило негативные симптомы осознанных кошмаров у участников с историей жестокого обращения, зависимости и посттравматического стрессового расстройства. [14] Эпигенетические изменения нейропластичности можно значительно ингибировать путем воздействия на пути дофамина и вызванного травмой дефицита функциональных связей . [14] Использование нейротрансмиттеров для усиления потенциации синаптических путей, особенно в пирамидных клетках СА1 и СА3, является многообещающим способом лечения ночных кошмаров.
Лишение сна увеличивает экспрессию HDAC2 , что, в свою очередь, приводит к значительному дефициту ацетилирования гистонов. [4] Это снижение ацетилирования гистонов связано с дефицитом обучения и памяти, а также с отклонениями в циркадных часах людей. Трихостатин А оказался полезным при лечении лишения сна. [4] Поскольку трихостатин А является ингибитором HDAC, было показано, что он специфически облегчает потерю пространственной памяти, связанную с гиппокампом, путем специфического воздействия на HDAC2. [4] Снижение HDAC2 помогает обратить вспять когнитивные нарушения, связанные с эпигенетическими изменениями, вызванными хроническим лишением сна.
Помимо использования эпигенетических препаратов для лечения эпигенетических эффектов нарушений сна, также рассматривались изменения образа жизни, которые могут вызвать эпигенетические изменения. В одном исследовании у мышей, у которых наблюдалась фрагментация сна во время беременности, была обнаружена неправильная регуляция Foxo1 . [15] Foxo1 играет решающую роль в мониторинге передачи сигналов инсулина в печени. Было обнаружено, что различные модификации гистонов и увеличение эпигенетической метки 5-гидрокси-метил-CpG на Foxo1 происходят у мышей, у которых наблюдалась фрагментация гестационного сна. Однако когда мыши участвовали в физических упражнениях в раннем возрасте, эти эпигенетические эффекты были обращены вспять. Исследование предполагает, что принятие мер по обращению вспять эпигенетических изменений, вызванных гестационной фрагментацией сна, снижает восприимчивость людей к метаболическим расстройствам, таким как диабет и преэклампсия .
Необходимы дополнительные исследования для выявления биомаркеров, которые позволят диагностировать и лечить нарушения сна. Трудности возникают при разработке эпигенетического лечения из-за высокочувствительной природы эпигенома в ответ на обстоятельства его окружения. [16] Например, области промотора SCN мышей претерпели значительные изменения метилирования в ответ на небольшие изменения продолжительности дня у мышей. [16] Хотя это указывает на то, что эпигенетические изменения являются адаптивной силой, позволяющей справляться с повседневными изменениями сна, это создает проблемы при лечении поведенческих фенотипов нарушений сна, которые зависят от эпигенетической регуляции, которая легко и быстро изменяется. [16]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б Уивер И.С., Червони Н., Шампань Ф.А., Д'Алессио А.С., Шарма С., Секль Дж.Р. и др. (август 2004 г.). «Эпигенетическое программирование материнским поведением». Природная неврология . 7 (8): 847–854. дои : 10.1038/nn1276 . ПМИД 15220929 . S2CID 1649281 .
- ^ Ло Мартире В., Карузо Д., Палагини Л., Зокколи Дж., Бастианини С. (октябрь 2020 г.). «Стресс и сон: отношения на всю жизнь». Неврологические и биоповеденческие обзоры . Пренатальный стресс и расстройства головного мозга в дальнейшей жизни. 117 : 65–77. doi : 10.1016/j.neubiorev.2019.08.024 . hdl : 11585/709883 . ПМИД 31491473 . S2CID 201815750 .
- ^ «CDC – Данные и статистика – Сон и нарушения сна» . www.cdc.gov . 13 сентября 2021 г. Проверено 4 мая 2022 г.
- ^ Jump up to: а б с д и ж г час Гейн М.Э., Чаттерджи С., Абель Т. (2018). «Депривация сна и эпигеном» . Границы в нейронных цепях . 12:14 . doi : 10.3389/fncir.2018.00014 . ПМЦ 5835037 . ПМИД 29535611 .
- ^ Рённеберг Т., Мерроу М. (май 2016 г.). «Циркадные часы и здоровье человека» . Современная биология . 26 (10): Р432–Р443. дои : 10.1016/j.cub.2016.04.011 . ПМИД 27218855 . S2CID 3903348 .
- ^ Лахтинен А., Путтонен С., Ванттола П., Виитасало К., Сулкава С., Первьякова Н. и др. (февраль 2019 г.). «Особенный образец метилирования ДНК при недостаточном сне» . Научные отчеты . 9 (1): 1193. Бибкод : 2019НатСР...9.1193Л . дои : 10.1038/s41598-018-38009-0 . ПМК 6362278 . ПМИД 30718923 .
- ^ Jump up to: а б Палагини Л., Бибер К., Риман Д. (июнь 2014 г.). «Генетика бессонницы - свидетельства эпигенетических механизмов?». Обзоры медицины сна . 18 (3): 225–235. дои : 10.1016/j.smrv.2013.05.002 . ПМИД 23932332 .
- ^ Jump up to: а б Накахата Ю, Гримальди Б, Сахар С, Хираяма Дж, Сассоне-Корси П (апрель 2007 г.). «Сигнализация циркадных часов: пластичность за счет ремоделирования хроматина». Современное мнение в области клеточной биологии . 19 (2): 230–237. дои : 10.1016/j.ceb.2007.02.016 . ПМИД 17317138 .
- ^ Jump up to: а б Гримальди Б., Накахата Ю., Калузова М., Масубучи С., Сассоне-Корси П. (январь 2009 г.). «Ремоделирование хроматина, метаболизм и циркадные часы: взаимодействие CLOCK и SIRT1». Международный журнал биохимии и клеточной биологии . 41 (1): 81–86. doi : 10.1016/j.biocel.2008.08.035 . ПМИД 18817890 .
- ^ «Что такое апноэ во сне?» . Национальный институт сердца, легких и крови . 24 марта 2022 г.
- ^ Jump up to: а б с д и Чунг Э.К., Кей М.В., Шунке К.Дж. (сентябрь 2021 г.). «Эпигенетические изменения при апноэ во сне у детей» . Международный журнал молекулярных наук . 22 (17): 9523. doi : 10.3390/ijms22179523 . ПМЦ 8430725 . ПМИД 34502428 .
- ^ «Нарколепсия – Симптомы и причины» . Клиника Мэйо . Проверено 28 марта 2022 г.
- ^ Jump up to: а б с д и Симада М., Миягава Т., Тойода Х., Токунага К., Хонда М. (апрель 2018 г.). «Общеэпигеномное ассоциативное исследование метилирования ДНК при нарколепсии: интегрированный генетический и эпигенетический подход» . Спать . 41 (4). doi : 10.1093/sleep/zsy019 . ПМИД 29425374 .
- ^ Jump up to: а б с Блюм К., Маклафлин Т., Модестино Э.Дж., Барон Д., Боуиррат А., Брюэр Р. и др. (февраль 2021 г.). «Эпигенетическое восстановление ужасающих осознанных сновидений путем усиления функциональной связи вознаграждения мозга и индукции дофаминергической гомеостатической сигнализации» . Современная психофармакология . 10 (3): 170–180. дои : 10.2174/2211556010666210215153513 . ПМЦ 8547281 . ПМИД 34707968 .
- ^ Муцков В., Халифа А., Ван Ю., Каррерас А., Нобрега М.А., Гозал Д. (март 2015 г.). «Физическая активность в раннем возрасте обращает вспять метаболические и эпигенетические нарушения регуляции Foxo1, вызванные гестационным нарушением сна» . Американский журнал физиологии. Регуляторная, интегративная и сравнительная физиология . 308 (5): R419–R430. дои : 10.1152/ajpregu.00426.2014 . ПМЦ 4346758 . ПМИД 25568076 .
- ^ Jump up to: а б с Газерани П (2020). «Эпигенетика нарушений сна» . Сон и здоровье . 4 (3): 1–25. дои : 10.21926/obm.neurobiol.2003071 . S2CID 225243376 . Проверено 11 апреля 2022 г.