Маннан-связывающий лектин
| МБЛ2 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Идентификаторы | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Псевдонимы | MBL2 , COLEC1, HSMBPC, MBL, MBL2D, MBP, MBP-C, MBP1, MBPD, маннозосвязывающий лектин 2 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Внешние идентификаторы | Опустить : 154545 ; МГИ : 96924 ; Гомологен : 110436 ; Генные карты : MBL2 ; ОМА : MBL2 — ортологи | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Викиданные | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Маннозосвязывающий лектин ( MBL ), также называемый маннансвязывающим лектином или маннансвязывающим белком ( MBP ), представляет собой лектин , который играет важную роль во врожденном иммунитете. [ 5 ] [ 6 ] как опсонин и через лектиновый путь .
Структура
[ редактировать ]MBL имеет олигомерную структуру (400-700 кДа), построенную из субъединиц, содержащих три предположительно идентичные пептидные цепи массой около 30 кДа каждая.
Хотя MBL может образовывать несколько олигомерных форм, есть указания на то, что димеры и тримеры биологически неактивны как опсонин, и для активации комплемента необходима, по крайней мере, тетрамерная форма. [ 7 ]
Гены и полиморфизмы
[ редактировать ]Ген MBL2 человека расположен на хромосоме 10q11.2-q21. [ 8 ] У мышей есть два гомологичных гена, но у человека первый из них утерян. В печени был обнаружен низкий уровень экспрессии псевдогена 1 MBL1 (MBL1P1). Псевдоген кодирует укороченный белок из 51 аминокислоты, гомологичный изоформе MBLA у грызунов и некоторых приматов. [ 9 ]
Структурные мутации в экзоне 1 гена MBL2 человека в кодоне 52 (от Arg до Cys, аллель D), кодоне 54 (от Gly до Asp, аллель B) и кодоне 57 (от Gly до Glu, аллель C) также независимо снижают уровень функционального MBL сыворотки путем разрушения коллагеновой структуры белка. [ 10 ] Кроме того, несколько нуклеотидных замен в промоторной области гена MBL2 в положении -550 (полиморфизм H/L), -221 (полиморфизм X/Y) и -427, -349, -336, del (от -324 до -329) , -70 и +4 (полиморфизмы P/Q) влияют на концентрацию маннан-связывающего лектина в сыворотке. Как частота структурных мутаций, так и полиморфизмы промоторов, которые находятся в сильном неравновесии по сцеплению, различаются среди этнических групп, что приводит к семи основным гаплотипам: HYPA, LYQA, LYPA, LXPA, LYPB, LYQC и HYPD. Различия в распределении этих гаплотипов являются основной причиной межрасовых различий в уровнях MBL в сыворотке. И HYPA, и LYQA представляют собой гаплотипы с высокой продукцией, гаплотип с промежуточной продукцией LYPA и гаплотип с низкой продукцией LXPA, тогда как LYPB, LYQC и HYPD являются дефектными гаплотипами, которые вызывают серьезный дефицит маннан-связывающего лектина. [ 11 ] Такой полиморфизм также присутствует в экзоне 4. [ 12 ]
Гены MBL2 и MBL1P1 неоднократно подвергались воздействию на протяжении всей эволюции приматов. Последний в конечном итоге замолчал из-за мутаций в остатках глицина коллагеноподобной области. Он был избирательно отключен в ходе эволюции посредством тех же молекулярных механизмов, которые вызывают появление аллелей варианта MBL2 у человека, что позволяет предположить эволюционный отбор в пользу генов с низкой продукцией MBL. [ 10 ]
Посттрансляционные модификации
[ редактировать ]В гепатоцитах крысы маннан-связывающий лектин синтезируется в шероховатой эндоплазматической сети . Находясь в аппарате Гольджи , он претерпевает две различные посттрансляционные модификации и собирается в высокомолекулярные мультимерные комплексы. Модификации производят MBL в нескольких формах с немного различной молекулярной массой и pI от 5,7 до 6,2. [ 13 ] Протеолитическое расщепление также приводило к удалению 20-аминокислотного N-концевого сигнального пептида, [ 14 ] а также были обнаружены гидроксилирование и гликозилирование. [ 13 ] Некоторые остатки цистеина могут превращаться в дегидроаланин. [ 15 ]
Функция
[ редактировать ]MBL принадлежит к классу коллекционинов суперсемейства C-типа лектинов , функция которых, по-видимому, заключается в распознавании образов на первой линии защиты у преиммунного хозяина. MBL распознает углеводные структуры, обнаруженные на поверхности большого количества патогенных микроорганизмов, включая бактерии , вирусы , простейшие и грибы . Связывание маннан-связывающего лектина с микроорганизмом приводит к активации лектинового пути системы комплемента .
Другая важная функция маннан-связывающего лектина заключается в том, что эта молекула связывает стареющие [ 16 ] и апоптотических клеток и усиливает поглощение целых, неповрежденных апоптотических клеток, а также клеточного мусора фагоцитами . [ 17 ] [ 18 ]
Активация
[ редактировать ]Система комплемента может быть активирована тремя путями: классическим путем , альтернативным путем и лектиновым путем . Одним из способов активации недавно открытого лектинового пути является использование маннозосвязывающего белка лектина. MBL связывается с углеводами (а точнее, с остатками D-маннозы и L-фукозы), обнаруженными на поверхности многих патогенов.
Например, было показано, что MBL связывается с:
- дрожжи , такие как Candida albicans [ 19 ] [ 20 ]
- вирусы, такие как ВИЧ [ 21 ] и грипп А
- многие бактерии , в том числе сальмонеллы и стрептококки
- паразиты, такие как Leishmania
- SARS-CoV-2 [ 22 ] [ 23 ]
Комплексы
[ редактировать ]MBL в крови находится в комплексе (связанном) с сериновой протеазой MASP (сериновая протеаза, ассоциированная с MBL). Существует три MASP: MASP-1, MASP-2 и MASP-3, которые имеют протеазные домены. Существуют также sMAP (также называемые MAp19) и MAp44, которые не имеют протеазных доменов и считаются регуляторными молекулами MASP. MASP также образуют комплексы с фиколинами , которые функционально и структурно сходны с MBL, за исключением того, что фиколины распознают свои мишени через фибриноген-подобные домены, в отличие от MBL.
Чтобы активировать систему комплемента, когда MBL связывается со своей мишенью (например, маннозой на поверхности бактерии), белок MASP расщепляет белок крови C4 на C4a и C4b. Фрагменты C4b могут затем связываться с поверхностью бактерии и инициировать образование C3-конвертазы .
Последующий каскад комплемента, катализируемый C3-конвертазой, приводит к созданию мембраноатакующего комплекса , который вызывает лизис возбудителя, а также самоизменение в контексте апоптотических и некротических клеток.
Комплекс MBL/MASP-1 также обладает тромбиноподобной активностью (тромбин свертывает фибрин, вызывая образование тромбов). Мыши, у которых генетически отсутствует MBL или MASP-1/3 (но не MASP-2/sMAP), имеют увеличенное время кровотечения в экспериментальных моделях травм, хотя мыши считаются нормальными, если нет повреждения организма.
Клиническое значение
[ редактировать ]Он вырабатывается в печени в ответ на инфекцию и является частью многих других факторов, называемых белками острой фазы . [ 24 ] Были также высказаны предположения об экспрессии и функции в других органах. [ 25 ] Сообщалось, что три структурных полиморфизма экзона 1 вызывают восприимчивость к различным распространенным инфекциям, включая менингококковую инфекцию . [ 26 ] [ 27 ] Однако были представлены данные, свидетельствующие об отсутствии вредного воздействия этих вариантов на менингококковую инфекцию. [ 28 ] Дефицит маннан-связывающего лектина очень распространен у людей, примерно у 10% людей имеется этот дефицит. [ 29 ]
Внешние ссылки
[ редактировать ]- Маннан-связывание + лектин в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Перейти обратно: а б с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000165471 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ Перейти обратно: а б с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000024863 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ Фрейзер И.П., Козиел Х., Иезекович Р.А. (1998). «Сывороточный маннозо-связывающий белок и маннозный рецептор макрофагов представляют собой молекулы распознавания образов, которые связывают врожденный и адаптивный иммунитет» . Семин. Иммунол . 10 (5): 363–72. дои : 10.1006/smim.1998.0141 . ПМИД 9799711 .
- ^ Уортли Д.Л., Барди П.Г., Маллиган К.Г. (2005). «Маннозосвязывающий лектин: биология и клиническое значение». Журнал внутренней медицины . 35 (9): 548–55. дои : 10.1111/j.1445-5994.2005.00908.x . ПМИД 16105157 . S2CID 40041919 .
- ^ Шериф С., Чанг С.И., Иезекович Р.А. (ноябрь 1994 г.). «Домен распознавания углеводов человеческого маннозосвязывающего белка тримеризуется посредством тройной альфа-спирали». Нат. Структура. Биол . 1 (11): 789–94. дои : 10.1038/nsb1194-789 . ПМИД 7634089 . S2CID 5871944 .
- ^ Састри К., Герман Г.А., Дэй Л., Дейньян Э., Брунс Дж., Мортон К.С., Изековиц Р.А. (октябрь 1989 г.). «Ген человеческого маннозосвязывающего белка. Структура экзона показывает его эволюционное родство с геном сурфактанта легких человека и локализацию на хромосоме 10» . Дж. Эксп. Мед . 170 (4): 1175–89. дои : 10.1084/jem.170.4.1175 . ПМК 2189467 . ПМИД 2477486 .
- ^ Го Н., Могс Т., Веремович С., Мортон К.С., Састри К.Н. (март 1998 г.). «Человеческий ортолог гена резус-маннозосвязывающего белка-А представляет собой экспрессируемый псевдоген, который локализуется на хромосоме 10». Мамм. Геном . 9 (3): 246–9. дои : 10.1007/s003359900735 . ПМИД 9501312 . S2CID 12065976 .
- ^ Перейти обратно: а б Зайфарт Дж., Гарред П., Мэдсен Х.О. (2005). «Инволюция» маннозосвязывающего лектина» . Молекулярная генетика человека . 14 (19): 2859–69. дои : 10.1093/hmg/ddi318 . ПМИД 16115813 .
- ^ Интернет-менделевское наследование у человека (OMIM): дефицит маннозосвязывающего белка - 614372
- ^ Торальф, Берниг; Виллемейн, Бреунис; Нанетт, Брауэр; Эми, Хатчинсон; Роберт, Уэлч; Дирк, Роос; Тако, Куиджперс; Стивен, Чанок. «Анализ генетических вариаций локуса MBL2 у голландских европеоидов показывает, что 3'-гаплотипы могут изменять циркулирующие уровни маннозо-связывающего лектина». Хум Жене . 118 (3–4): 404. doi : 10.1007/s00439-005-0053-5 . ПМИД 16208516 .
- ^ Перейти обратно: а б Колли К.Дж., Бэнцигер Дж.Ю. (1987). «Идентификация посттрансляционных модификаций лектина, специфичного для ядра. лектин, специфичный для ядра, содержит остатки гидроксипролина, гидроксилизина и глюкозилгалактозилгидроксилизина» . J Биол Хим . 262 (21): 10290–5. дои : 10.1016/S0021-9258(18)61111-1 . ПМИД 3611062 .
- ^ «Предшественник маннозосвязывающего белка С [Homo sapiens]» . Проверено 03 января 2012 г.
- ^ Йенсен П.Х., Лаурсен И., Маттисен Ф., Хойруп П. (2007). «Посттрансляционные модификации маннан-связывающего лектина в плазме человека и рекомбинантного маннан-связывающего лектина человека». Biochimica et Biophysical Acta (BBA) - Белки и протеомика . 1774 (3): 335–44. дои : 10.1016/j.bbapap.2006.12.008 . ПМИД 17289451 .
- ^ Томайуоло Р., Руокко А., Салапете С., Карру С., Баджо Дж., Франчески С., Зинеллу А., Вопель Дж., Беллия С., Ло Сассо Б., Чаччо М., Кастальдо Г., Дейана Л. (март 2012 г.). «Активность маннозосвязывающего лектина (MBL) у долгожителей» . Стареющая клетка . 11 (3): 394–400. дои : 10.1111/j.1474-9726.2012.00793.x . ПМЦ 3935210 . ПМИД 22239660 .
- ^ Огден К.А., деКателино А., Хоффманн П.Р., Брэттон Д., Гебрехивет Б., Фадок В.А., Хенсон П.М. (сентябрь 2001 г.). «Взаимодействие C1q и маннозо-связывающего лектина с кальретикулином и CD91 на клеточной поверхности инициирует макропиноцитоз и поглощение апоптотических клеток» . Дж. Эксп. Мед . 194 (6): 781–95. дои : 10.1084/jem.194.6.781 . ПМК 2195958 . ПМИД 11560994 .
- ^ Стюарт Л.М., Такахаши К., Ши Л., Сэвилл Дж., Иезекович Р.А. (март 2005 г.). «Мыши с дефицитом маннозосвязывающего лектина демонстрируют дефектный клиренс апоптотических клеток, но не имеют аутоиммунного фенотипа» . Дж. Иммунол . 174 (6): 3220–6. дои : 10.4049/jimmunol.174.6.3220 . ПМИД 15749852 .
- ^ Шото, Л; Парни, М; Франсуа, Н.; Бертен, Б; Фьюмери, М; Дюбукуа, Л; Такахаши, К; Коломбель, Дж. Ф.; Жуо, Т; Пулен, Д; Сендид, Б; Джавхара, С. (7 октября 2015 г.). «Роль маннозосвязывающего лектина в гомеостазе кишечника и устранении грибков» . Иммунология слизистой оболочки . 9 (3): 767–776. дои : 10.1038/ми.2015.100 . ISSN 1933-0219 . ПМИД 26442658 .
- ^ де Йонг М.А., Френд Л.Е., Тилен Б., Тейлор М.Е., Флуитсма Д., Бёкхаут Т., Гейтенбек Т.Б. (март 2010 г.). «Лектин C-типа Лангерин представляет собой рецептор бета-глюкана в клетках Лангерганса человека, который распознает условно-патогенные и патогенные грибы» . Крот. Иммунол . 47 (6): 1216–25. дои : 10.1016/j.molimm.2009.12.016 . ПМЦ 2837148 . ПМИД 20097424 .
- ^ Джи Икс, Гевурц Х., Спир Г.Т. (февраль 2005 г.). «Маннозосвязывающий лектин (MBL) и ВИЧ». Мол. Иммунол . 42 (2): 145–52. дои : 10.1016/j.molimm.2004.06.015 . ПМИД 15488604 .
- ^ Эрикссон (2020). «Маннозосвязывающий лектин связан с тромбозом и коагулопатией у пациентов в критическом состоянии с COVID-19» . Тромбоз и гемостаз . 120 (12): 1720–1724. дои : 10.1055/s-0040-1715835 . ПМК 7869044 . ПМИД 32871607 .
- ^ Стравалачи, Маттео; Пагани, Изабель; Парабоски, Эльвезия Мария; Педотти, Маттиа; Дони, Андреа; Скавелло, Франческо; Мапелли, Сара Н.; Сирони, Марина; Перуккини, Кьяра; Варани, Лука; Маткович, Милош; Кавалли, Андреа; Чезана, Даниэла; Галлина, Пьерангела; Педемонте, Николетта (февраль 2022 г.). «Распознавание и ингибирование SARS-CoV-2 с помощью молекул распознавания образов гуморального врожденного иммунитета» . Природная иммунология . 23 (2): 275–286. doi : 10.1038/s41590-021-01114-w . ISSN 1529-2908 . ПМИД 35102342 .
- ^ Герперс, БЛ; Эндеман, Х; де Йонг, BAW; де Йонг, Б.М.; Граттерс, Дж. К.; Бисма, ДХ; вам Вельцен-Блад, Х (июнь 2009 г.). «Реактивность маннозосвязывающего лектина в острой фазе при внебольничной пневмонии сильно зависит от генотипов MBL2» . Клин Эксп Иммунол . 156 (3): 488–94. дои : 10.1111/j.1365-2249.2009.03929.x . ПМК 2691978 . ПМИД 19438602 .
- ^ Уортли Д.Л., Барди П.Г., Гордон Д.Л., Маллиган К.Г. (октябрь 2006 г.). «Маннозосвязывающий лектин и заболевания кишечника и печени» . Мир Дж. Гастроэнтерол . 12 (40): 6420–8. дои : 10.3748/wjg.v12.i40.6420 . ПМК 4100630 . ПМИД 17072973 .
- ^ Хибберд, ML; Сумия, М.; Саммерфилд, Дж.А.; Буй, Р.; Левин, М. (1999). «Ассоциация вариантов гена маннозосвязывающего лектина с восприимчивостью к менингококковой инфекции». Ланцет . 353 (9158): 1049–53. дои : 10.1016/S0140-6736(98)08350-0 . ПМИД 10199352 . S2CID 6306870 .
- ^ Фабер, Дж.; Шюсслер, Т.; Финн, А.; Мердок, К.; Зенц, В.; Хабермель, П.; Мейер, CU; Забель, Бу; Шмитт, HJ; Зепп, Ф.; Кнуф, М. (2007). «Возрастная ассоциация мутаций маннозосвязывающего лектина человека с восприимчивостью к инвазивному менингококковому заболеванию в детстве». Журнал детских инфекционных заболеваний . 26 (3): 243–246. дои : 10.1097/01.inf.0000256751.76218.7c . ПМИД 17484222 . S2CID 32019568 .
- ^ Брэдли, DT; Бурк, ТВ; Фэрли, диджей; Заимствовать, Р.; Шилдс, доктор медицины; Янг, И.С.; Зипфель, П.Ф.; Хьюз, А.Э. (2012). «Генетическая восприимчивость к инвазивному менингококковому заболеванию: структурные полиморфизмы MBL2, пересмотренные в большом исследовании случай-контроль и систематическом обзоре» . Международный журнал иммуногенетики . 39 (4): 328–337. дои : 10.1111/j.1744-313X.2012.01095.x . ПМИД 22296677 . S2CID 205900750 . [ постоянная мертвая ссылка ]
- ^ Тиль, С.; Фредериксен, доктор медицинских наук; Дженсениус, JC (январь 2006 г.). «Клинические проявления дефицита маннансвязывающего лектина» . Молекулярная иммунология . 43 (1–2): 86–96. дои : 10.1016/j.molimm.2005.06.018 . ПМЦ 7132399 . ПМИД 16023210 .
галерея PDB |
|---|
