Эльбасвир/Гразопревир
| Сочетание | |
|---|---|
| Эльбасвир | NS5A Ингибитор |
| Гразопревир | NS3 / 4A Ингибитор протеазы |
| Клинические данные | |
| Торговые названия | Зепатир |
| AHFS / Drugs.com | сапатьер |
| Данные лицензии | |
| Маршруты администрация | Через рот |
| код АТС | |
| Юридический статус | |
| Юридический статус | |
| Идентификаторы | |
| Номер CAS | |
| ПабХим CID | |
| КЕГГ | |
Элбасвир/гразопревир , продаваемый под торговой маркой Zepatier , представляет собой комбинацию с фиксированной дозой для лечения гепатита С , содержащую элбасвир (ингибитор гепатита С вируса белка NS5A ) и гразопревир ( ингибитор NS3 / 4A ). Он используется для лечения инфекции генотипов 1 или 4 хронического вируса гепатита С (ВГС) как у пациентов, ранее не получавших лечение, так и у пациентов, ранее проходивших лечение. [ 3 ]
И элбасвир, и гразопревир были разработаны компанией Merck & Co. США Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) одобрило препарат в январе 2016 года. [ 5 ]
Медицинское использование
[ редактировать ]Элбасвир/гразопревир получил одобрение FDA в январе 2016 года. Его показанием является лечение хронического гепатита С генотипов 1 и 4 у взрослых. Гепатит С — глобальное заболевание, которым инфицировано более 150 миллионов человек во всем мире, особенно старшего поколения. [ 6 ] [ 3 ] Гепатит С вызывает воспаление печени, которое в конечном итоге приводит к ухудшению функции печени или даже к ее недостаточности. [ 7 ] Зепатир также показан для лечения с использованием рибавирина или без него. [ 5 ] Зепатир продемонстрировал достаточную эффективность, чтобы его можно было рассматривать в качестве терапии первой линии для пациентов, впервые поступивших с GT 1a и 1b, с циррозом печени или без него. Рекомендуется ненаивным пациентам тех же генотипов, в дополнение к пациентам GT4. [ 8 ]
Взаимодействие и противопоказания
[ редактировать ]Гразопревир транспортируется переносчиками растворенных веществ белками- SLCO1B1 и SLCO1B3 . Лекарственные средства, ингибирующие этот белок, такие как рифампицин , циклоспорин и ряд препаратов против ВИЧ ( атазанавир , дарунавир , лопинавир , саквинавир , типранавир , кобицистат ), могут вызывать значительное повышение уровня гразопревира в плазме крови. Поэтому комбинация элбасвира/гразопревира с этими препаратами противопоказана. [ 9 ] [ 10 ]
И элбасвир, и гразопревир расщепляются ферментом печени CYP3A4 . Комбинация с препаратами, индуцирующими этот фермент, такими как эфавиренз , карбамазепин или зверобой , противопоказана, поскольку может привести к неэффективно низким уровням элбасвира и гразопревира в плазме. Комбинация с ингибиторами CYP3A4 может повысить уровень препарата в плазме и не рекомендуется производителем. [ 9 ]
Побочные эффекты
[ редактировать ]Общие побочные эффекты во время лечения включают чувство усталости, тошноту, снижение аппетита и головную боль. наблюдалось снижение количества эритроцитов В некоторых случаях при одновременном применении с рибавирином . [ 3 ] [ 9 ] Наиболее важными рисками являются повышение аланиновой трансаминазы , гипербилирубинемия, развитие лекарственной устойчивости и лекарственное взаимодействие. [ 11 ]
Фармакология
[ редактировать ]Механизм действия
[ редактировать ]Эльбасвир нацелен на белок NS5A, который эффективно предотвращает транскрипцию РНК ВГС , а также предотвращает сборку вириона . «Средние значения EC50 варьируются от 0,2 до 3600 пмоль/л в зависимости от генотипа». [ 12 ] Гразопревир является ингибитором протеазы, нацеленным на сериновую протеазу NS3/4A вируса гепатита С. Эффективно гразопревир предотвращает расщепление полипротеинов, необходимых для репликации. [ 12 ]
Фармакокинетика
[ редактировать ]Клинические исследования
[ редактировать ]В 2015 году сообщалось о 2-й фазе исследования безопасности и эффективности C-SALVAGE. Одно рандомизированное открытое исследование было проведено на пациентах, у которых ранее было неэффективно лечение рибавирином/пегинтерфероном. УВО24 наблюдался у 96% пациентов, и только у 3 человек случился рецидив. [ 13 ]
Дополнительные исследования фазы II были рассмотрены под названиями: C-SWIFT, C-WORTHY и C-WORTHY Coinfection. [ 14 ] В первом исследовании изучались более короткие периоды дозирования — 4, 6 или 8 недель. C-SWIFT показал, что чем дольше время лечения, тем лучше результаты УВО среди пациентов. [ 15 ] В исследовании C-WORTHY элбасвир сочетали с гразопревиром и дополнительно рибавирином в случаях цирроза печени. [ 16 ] Эта группа пациентов наиболее устойчива к лечению, и исследование показало, что рибавирин не улучшил эффект. [ 16 ] В исследовании C-WORTHY Coinfection изучали пациентов с ВГС и ВИЧ. [ 17 ] Лечение пациентов с моноинфекцией и пациентов с коинфекцией привело к улучшению SRV12 у пациентов с коинфекцией, также получавших рибривин, в 97%. [ 17 ]
Результаты исследования III фазы препарата были опубликованы в 2016 году. Результаты исследования C-EDGE IBLD показывают высокие показатели устойчивого вирусологического ответа (УВО) после завершения назначенного лечения. Это было исследовано через 12 недель после (SRV12). Профили безопасности соответствовали предыдущим исследованиям. Данное исследование было рандомизированным, двойным слепым и плацебо-контролируемым. У 93% пациентов, включенных в эти исследования, был выявлен УВО12, и они были излечены от вируса. [ 18 ]
Исследование C-EDGE CO-STAR показало высокий УВО через 24 недели. Это исследование подтвердило результаты исследований предыдущего года. Исследование было двойным слепым и плацебо-контролируемым. Пациенты имели ВГС GT1, GT4 или GT6 и получали опиоидную терапию. Более 96% пациентов достигли УВО24. Это исследование способствовало изучению частоты повторного заражения ВГС у пациентов, получающих инъекционное лечение опиоидами. Это демографическая группа, которую медицинское сообщество обычно не хочет лечить из-за опасений повторного заражения и соблюдения режима лечения. [ 18 ]
Общество и культура
[ редактировать ]Патенты
[ редактировать ]Патент США № 8871759 был опубликован в 2014 году на указанные соединения, полезные для ингибиторов NS5A вируса гепатита С. Патент защищает рецептуру препарата Merck и другие связанные с ним солевые формы, гидраты, сольваты, пролекарства и изомеры. [ 19 ] Патент США № 7973040 был опубликован в 2011 году. Патент защищает изобретение Merck макроциклического соединения в формуле в качестве ингибитора протеазы NS3. В патенте описывается состав соединения и его солей, а также его использование и потенциальные последствия для противовирусного лечения гепатита С. [ 20 ]
Коммерциализация
[ редактировать ]Комбинация элбасвир/гразопревир была одобрена FDA в США и одобрена для использования в Европейском Союзе, Канаде, Японии, Австралии, Саудовской Аравии, Израиле и Швейцарии. [ 21 ] Зепатир — один из немногих неинтерфероновых методов лечения, доступных на рынке. Конкурирующие препараты включают Harvoni от Gilead (софосбувир и ледипасвир) и Viekira Pak от AbbVie (омбитасвир, паритапревир и ритонавир). [ 22 ] Прогноз продаж Zepatier составляет $636 млн в 2016 году и вырастет до $1,5 млрд к 2020 году. [ 23 ] С выпуском Zepatier компанией Merck в начале 2016 года цены на акции в первом и втором кварталах резко выросли, но, как ожидается, они немного снизятся. Zepatier не имеет такого сильного присутствия на рынке, как другие конкурирующие препараты против гепатита С. [ 24 ]
Экономика
[ редактировать ]Ориентировочная стоимость 12-недельного лечения элбасвиром/гразопревиром превышает 54 600 долларов США. Другие методы лечения, которые действуют аналогичным образом, требуют более высоких затрат. Некоторые методы лечения гепатита С стоят дешевле, в некоторых случаях всего 8400 долларов. Дополнительные затраты на рибавирин могут составить от 500 до 900 долларов. Однако эти более дешевые рецепты основаны на лечении интерфероном и не нацелены на каждый генотип ВГС. Эти схемы были приоритетным лечением до 2011 года. Двумя примерами таких методов лечения являются альфа-2а и альфа-2b стоимостью 9250 и 8400 долларов США соответственно. [ 25 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ «Лекарства, отпускаемые по рецепту: регистрация новых химических веществ в Австралии, 2016» . Управление терапевтических товаров (TGA) . 21 июня 2022 г. Проверено 10 апреля 2023 г.
- ^ «Разрешения на новые лекарства Министерства здравоохранения Канады: основные события 2016 г.» . Здоровье Канады . 14 марта 2017 года . Проверено 7 апреля 2024 г.
- ^ Jump up to: а б с д «Зепатьер-элбасвир и гразопревир таблетки, покрытые пленочной оболочкой» . ДейлиМед . 25 мая 2022 г. Проверено 20 мая 2023 г.
- ^ «Сепатьер ЭПАР» . Европейское агентство по лекарственным средствам . 17 сентября 2018 года. Архивировано из оригинала 8 июля 2022 года . Проверено 8 июля 2022 г.
- ^ Jump up to: а б «FDA одобрило препарат Зепатиер для лечения хронического гепатита С генотипов 1 и 4» . США Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) (пресс-релиз). 28 января 2016 г. Архивировано из оригинала 23 апреля 2019 г. . Проверено 31 января 2016 г.
- ^ «Информационный бюллетень ВОЗ» . Всемирная организация здравоохранения . 2016. Архивировано из оригинала 2 мая 2004 года.
- ^ Белл А.М., Вагнер Дж.Л., Барбер К.Э., Стовер К.Р. (2016). «Элбасвир/Гразопревир: обзор новейшего средства в борьбе с гепатитом С» . Международный журнал гепатологии . 2016 : 3852126. doi : 10.1155/2016/3852126 . ПМЦ 4925941 . ПМИД 27403342 .
- ^ AASLD-IDSA (2016). «Рекомендации по тестированию, ведению и лечению гепатита С» . Рекомендации по ВГС . Архивировано из оригинала 25 июля 2017 года . Проверено 20 ноября 2016 г. .
- ^ Jump up to: а б с Хаберфельд Х, изд. Австрийский кодекс (на немецком языке). Вена: Издательство австрийского фармацевта.
- ^ Профессиональная информация о лекарствах FDA о Zepatier.
- ^ «Отчет об общественной оценке Европы» (PDF) . Европейское агентство лекарственных средств. Архивировано (PDF) из оригинала 18 декабря 2017 года . Проверено 16 декабря 2017 г.
- ^ Jump up to: а б Китинг GM (апрель 2016 г.). «Элбасвир/Гразопревир: первое глобальное одобрение». Наркотики . 76 (5): 617–24. дои : 10.1007/s40265-016-0558-3 . ПМИД 26943930 . S2CID 772093 .
- ^ Бути М., Гордон С.С., Цукерман Э., Лавитц Э., Каллеха Дж.Л., Хофер Х. и др. (январь 2016 г.). «Гразопревир, элбасвир и рибавирин при хронической инфекции, вызванной вирусом гепатита С генотипа 1, после неэффективности пегилированного интерферона и рибавирина с ингибитором протеазы предыдущего поколения: окончательные 24-недельные результаты C-SALVAGE» . Клинические инфекционные болезни . 62 (1): 32–6. дои : 10.1093/cid/civ722 . ПМИД 26371152 .
- ^ «Элбасвир-Гразопревир Зепатир – Клинические исследования» . Гепатит С онлайн . 1 апреля 2022 г. Проверено 20 мая 2023 г.
- ^ Зейзем С., Галиб Р., Редди К.Р., Покрос П.Дж., Бен Ари З., Чжао Ю. и др. (июль 2015 г.). «Комбинированная терапия гразопревир-элбасвир для пациентов с циррозом и нециррозом печени, ранее не получавших лечения, с хроническим вирусным гепатитом С, генотипом 1, 4 или 6: рандомизированное исследование». Анналы внутренней медицины . 163 (1): 1–13. дои : 10.7326/M15-0785 . ПМИД 25909356 . S2CID 7893871 .
- ^ Jump up to: а б Ловитц Э., Гейн Э., Перлман Б., Тэм Э., Гескьер В., Гайадер Д. и др. (март 2015 г.). «Эффективность и безопасность 12-недельного лечения по сравнению с 18-недельным лечением гразопревиром (МК-5172) и элбасвиром (МК-8742) с рибавирином или без него при инфекции генотипа 1 вируса гепатита С у ранее не получавших лечения пациентов с циррозом печени и пациентов с предыдущим нулевым ответом на или без цирроза печени (C-WORTHY): рандомизированное открытое исследование фазы 2». Ланцет . 385 (9973): 1075–86. дои : 10.1016/S0140-6736(14)61795-5 . ПМИД 25467591 .
- ^ Jump up to: а б Сулковски М., Хезоде С., Герстофт Дж., Вирлинг Дж. М., Маллолас Дж., Пол С. и др. (март 2015 г.). «Эффективность и безопасность 8-недельного лечения по сравнению с 12-недельным лечением гразопревиром (МК-5172) и элбасвиром (МК-8742) с рибавирином или без него у пациентов с моноинфекцией вируса гепатита С генотипа 1 и коинфекцией ВИЧ/вируса гепатита С. (C-WORTHY): рандомизированное открытое исследование фазы 2». Ланцет . 385 (9973): 1087–97. дои : 10.1016/S0140-6736(14)61793-1 . ПМИД 25467560 .
- ^ Jump up to: а б «Merck объявляет результаты третьей фазы исследований препарата Зепатир (Элбасвир и Гразопревир) у пациентов с хроническим гепатитом С на Международном конгрессе по печени» (пресс-релиз). Мерк. 16 апреля 2016 г. Архивировано из оригинала 26 декабря 2016 г. Получено 19 ноября 2016 г. - через Business Wire.
- ^ Патент США 8871759 , Крейг А. Коберн, «Ингибиторы репликации вируса гепатита С», опубликован 28 октября 2014 г., передан компании Merck Sharp & Dohme Corp.
- ^ Патент США 7973040 , Стивен Харпер, Винченцо Сумма, Найджел Дж. Ливертон, Джон А. МакКоли, «Макроциклические соединения хиноксалина как ингибиторы протеазы HCV NS3», опубликован 5 июля 2011 г., передан компании Merck Sharp & Dohme Corp.
- ^ «Merck объявляет о презентации новых результатов применения Зепатира (Элбасвира и Гразопревира) у пациентов с хроническим гепатитом С на конференции по печени» (пресс-релиз). Мерк. 12 ноября 2016 года. Архивировано из оригинала 21 ноября 2016 года . Проверено 20 ноября 2016 г. - через Business Wire.
- ^ Ван Арнум П. «Наблюдение за блокбастерами: ключевые участники рынка в 2016 году» . ДКАТ подключение . Архивировано из оригинала 21 ноября 2016 года . Проверено 19 ноября 2016 г.
- ^ Бизли Д. (29 января 2016 г.). «FDA одобряет новую таблетку компании Merck против гепатита С» . Рейтер . Томас Рейтер. Архивировано из оригинала 21 ноября 2016 г. Проверено 19 ноября 2016 г.
- ^ «Merck показывает хорошие результаты за второй квартал, но впереди неспокойная вода» . Современное здравоохранение. Ассошиэйтед Пресс. 29 июля 2016 г. Архивировано из оригинала 9 июля 2022 г. Проверено 21 ноября 2016 г.
- ^ Спах Д.Х., Ким Х.Н. «Лекарственные средства для лечения ВГС» . Архивировано из оригинала 28 ноября 2016 г. Проверено 20 ноября 2016 г.
