Маннан-связывающий лектин
| МБЛ2 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Идентификаторы | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Псевдонимы | MBL2 , COLEC1, HSMBPC, MBL, MBL2D, MBP, MBP-C, MBP1, MBPD, маннозосвязывающий лектин 2 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Внешние идентификаторы | Опустить : 154545 ; МГИ : 96924 ; Гомологен : 110436 ; Генные карты : MBL2 ; OMA : MBL2 — ортологи | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Викиданные | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Маннозосвязывающий лектин ( MBL ), также называемый маннансвязывающим лектином или маннансвязывающим белком ( MBP ), представляет собой лектин , который играет важную роль во врожденном иммунитете. [ 5 ] [ 6 ] как опсонин и через лектиновый путь .
Структура
[ редактировать ]MBL имеет олигомерную структуру (400-700 кДа), построенную из субъединиц, содержащих три предположительно идентичные пептидные цепи массой около 30 кДа каждая.
Хотя MBL может образовывать несколько олигомерных форм, есть указания на то, что димеры и тримеры биологически неактивны как опсонин, и для активации комплемента необходима, по крайней мере, тетрамерная форма. [ 7 ]
Гены и полиморфизмы
[ редактировать ]Ген MBL2 человека расположен на хромосоме 10q11.2-q21. [ 8 ] У мышей есть два гомологичных гена, но у человека первый из них утерян. В печени был обнаружен низкий уровень экспрессии псевдогена 1 MBL1 (MBL1P1). Псевдоген кодирует укороченный белок из 51 аминокислоты, гомологичный изоформе MBLA у грызунов и некоторых приматов. [ 9 ]
Структурные мутации в экзоне 1 гена MBL2 человека в кодоне 52 (от Arg до Cys, аллель D), кодоне 54 (от Gly до Asp, аллель B) и кодоне 57 (от Gly до Glu, аллель C) также независимо снижают уровень функционального MBL сыворотки путем разрушения коллагеновой структуры белка. [ 10 ] Кроме того, несколько нуклеотидных замен в промоторной области гена MBL2 в положении -550 (полиморфизм H/L), -221 (полиморфизм X/Y) и -427, -349, -336, del (от -324 до -329) , -70 и +4 (полиморфизмы P/Q) влияют на концентрацию маннан-связывающего лектина в сыворотке. Как частота структурных мутаций, так и полиморфизмы промоторов, которые находятся в сильном неравновесии по сцеплению, различаются среди этнических групп, что приводит к семи основным гаплотипам: HYPA, LYQA, LYPA, LXPA, LYPB, LYQC и HYPD. Различия в распределении этих гаплотипов являются основной причиной межрасовых различий в уровнях MBL в сыворотке. И HYPA, и LYQA представляют собой высокопродуктивные гаплотипы, промежуточный гаплотип LYPA и низкопродуктивный гаплотип LXPA, тогда как LYPB, LYQC и HYPD представляют собой дефектные гаплотипы, которые вызывают серьезный дефицит маннан-связывающего лектина. [ 11 ] Такой полиморфизм также присутствует в экзоне 4. [ 12 ]
Гены MBL2 и MBL1P1 неоднократно подвергались воздействию на протяжении всей эволюции приматов. Последний в конечном итоге замолчал из-за мутаций в остатках глицина коллагеноподобной области. Он был избирательно отключен в ходе эволюции посредством тех же молекулярных механизмов, которые вызывают появление аллелей варианта MBL2 у человека, что предполагает эволюционный отбор в пользу генов с низкой продукцией MBL. [ 10 ]
Посттрансляционные модификации
[ редактировать ]В гепатоцитах крысы маннан-связывающий лектин синтезируется в шероховатой эндоплазматической сети . Находясь в аппарате Гольджи , он претерпевает две различные посттрансляционные модификации и собирается в высокомолекулярные мультимерные комплексы. Модификации производят MBL в нескольких формах с немного различной молекулярной массой и pI от 5,7 до 6,2. [ 13 ] Протеолитическое расщепление также приводило к удалению 20-аминокислотного N-концевого сигнального пептида, [ 14 ] а также были обнаружены гидроксилирование и гликозилирование. [ 13 ] Некоторые остатки цистеина могут превращаться в дегидроаланин. [ 15 ]
Функция
[ редактировать ]MBL принадлежит к классу коллекционинов суперсемейства C-типа лектинов , функция которых, по-видимому, заключается в распознавании образов на первой линии защиты у преиммунного хозяина. MBL распознает углеводные структуры, обнаруженные на поверхности большого количества патогенных микроорганизмов, включая бактерии , вирусы , простейшие и грибы . Связывание маннан-связывающего лектина с микроорганизмом приводит к активации лектинового пути системы комплемента .
Другая важная функция маннан-связывающего лектина заключается в том, что эта молекула связывает стареющие [ 16 ] и апоптотических клеток и усиливает поглощение целых, неповрежденных апоптотических клеток, а также клеточного мусора фагоцитами . [ 17 ] [ 18 ]
Активация
[ редактировать ]Система комплемента может быть активирована тремя путями: классическим путем , альтернативным путем и лектиновым путем . Одним из способов активации недавно открытого лектинового пути является использование маннозосвязывающего белка лектина. MBL связывается с углеводами (а точнее, с остатками D-маннозы и L-фукозы), обнаруженными на поверхности многих патогенов.
Например, было показано, что MBL связывается с:
- дрожжи , такие как Candida albicans [ 19 ] [ 20 ]
- вирусы, такие как ВИЧ [ 21 ] и грипп А
- многие бактерии , в том числе сальмонеллы и стрептококки
- паразиты, такие как Leishmania
- SARS-CoV-2 [ 22 ] [ 23 ]
Комплексы
[ редактировать ]MBL в крови находится в комплексе (связанном) с сериновой протеазой MASP (сериновая протеаза, ассоциированная с MBL). Существует три MASP: MASP-1, MASP-2 и MASP-3, которые имеют протеазные домены. Существуют также sMAP (также называемые MAp19) и MAp44, которые не имеют протеазных доменов и считаются регуляторными молекулами MASP. MASP также образуют комплексы с фиколинами , которые функционально и структурно сходны с MBL, за исключением того, что фиколины распознают свои мишени через фибриноген-подобные домены, в отличие от MBL.
Чтобы активировать систему комплемента, когда MBL связывается со своей мишенью (например, маннозой на поверхности бактерии), белок MASP расщепляет белок крови C4 на C4a и C4b. Затем фрагменты C4b могут связываться с поверхностью бактерии и инициировать образование C3-конвертазы .
Последующий каскад комплемента, катализируемый C3-конвертазой, приводит к созданию мембраноатакующего комплекса , который вызывает лизис возбудителя, а также самоизменение в контексте апоптотических и некротических клеток.
Комплекс MBL/MASP-1 также обладает тромбиноподобной активностью (тромбин свертывает фибрин, вызывая образование тромбов). Мыши, у которых генетически отсутствует MBL или MASP-1/3 (но не MASP-2/sMAP), имеют увеличенное время кровотечения в экспериментальных моделях травм, хотя мыши считаются нормальными, если нет повреждения организма.
Клиническое значение
[ редактировать ]Он вырабатывается в печени в ответ на инфекцию и является частью многих других факторов, называемых белками острой фазы . [ 24 ] Были также высказаны предположения об экспрессии и функции в других органах. [ 25 ] Сообщалось, что три структурных полиморфизма экзона 1 вызывают восприимчивость к различным распространенным инфекциям, включая менингококковую инфекцию . [ 26 ] [ 27 ] Однако были представлены данные, свидетельствующие об отсутствии вредного воздействия этих вариантов на менингококковую инфекцию. [ 28 ] Дефицит маннан-связывающего лектина очень распространен у людей, примерно у 10% людей имеется этот дефицит. [ 29 ]
Внешние ссылки
[ редактировать ]- Маннан-связывание + лектин в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Перейти обратно: а б с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000165471 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ Перейти обратно: а б с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000024863 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ Фрейзер И.П., Козиел Х., Иезекович Р.А. (1998). «Сывороточный маннозо-связывающий белок и маннозный рецептор макрофагов представляют собой молекулы распознавания образов, которые связывают врожденный и адаптивный иммунитет» . Семин. Иммунол . 10 (5): 363–72. дои : 10.1006/smim.1998.0141 . ПМИД 9799711 .
- ^ Уортли Д.Л., Барди П.Г., Маллиган К.Г. (2005). «Маннозосвязывающий лектин: биология и клиническое значение». Журнал внутренней медицины . 35 (9): 548–55. дои : 10.1111/j.1445-5994.2005.00908.x . ПМИД 16105157 . S2CID 40041919 .
- ^ Шериф С., Чанг С.И., Иезековиц Р.А. (ноябрь 1994 г.). «Домен распознавания углеводов человеческого маннозосвязывающего белка тримеризуется посредством тройной альфа-спирали». Нат. Структура. Биол . 1 (11): 789–94. дои : 10.1038/nsb1194-789 . ПМИД 7634089 . S2CID 5871944 .
- ^ Састри К., Герман Г.А., Дэй Л., Дейньян Э., Брунс Дж., Мортон К.С., Изековиц Р.А. (октябрь 1989 г.). «Ген человеческого маннозосвязывающего белка. Структура экзона показывает его эволюционное родство с геном сурфактанта легких человека и локализацию на хромосоме 10» . Дж. Эксп. Мед . 170 (4): 1175–89. дои : 10.1084/jem.170.4.1175 . ПМК 2189467 . ПМИД 2477486 .
- ^ Го Н., Могс Т., Веремович С., Мортон К.С., Састри К.Н. (март 1998 г.). «Человеческий ортолог гена резус-маннозосвязывающего белка-А представляет собой экспрессируемый псевдоген, который локализуется на хромосоме 10». Мамм. Геном . 9 (3): 246–9. дои : 10.1007/s003359900735 . ПМИД 9501312 . S2CID 12065976 .
- ^ Перейти обратно: а б Зайфарт Дж., Гарред П., Мэдсен Х.О. (2005). «Инволюция» маннозосвязывающего лектина» . Молекулярная генетика человека . 14 (19): 2859–69. дои : 10.1093/hmg/ddi318 . ПМИД 16115813 .
- ^ Интернет-менделевское наследование у человека (OMIM): дефицит маннозосвязывающего белка - 614372
- ^ Торальф, Берниг; Виллемейн, Бреунис; Нанетт, Брауэр; Эми, Хатчинсон; Роберт, Уэлч; Дирк, Роос; Тако, Куиджперс; Стивен, Чанок. «Анализ генетических вариаций локуса MBL2 у голландских европеоидов показывает, что 3'-гаплотипы могут изменять циркулирующие уровни маннозо-связывающего лектина». Хум Жене . 118 (3–4): 404. doi : 10.1007/s00439-005-0053-5 . ПМИД 16208516 .
- ^ Перейти обратно: а б Колли К.Дж., Бэнцигер Дж.Ю. (1987). «Идентификация посттрансляционных модификаций лектина, специфичного для ядра. лектин, специфичный для ядра, содержит остатки гидроксипролина, гидроксилизина и глюкозилгалактозилгидроксилизина» . J Биол Хим . 262 (21): 10290–5. дои : 10.1016/S0021-9258(18)61111-1 . ПМИД 3611062 .
- ^ «Предшественник маннозосвязывающего белка С [Homo sapiens]» . Проверено 03 января 2012 г.
- ^ Йенсен П.Х., Лаурсен И., Маттисен Ф., Хойруп П. (2007). «Посттрансляционные модификации маннан-связывающего лектина в плазме человека и рекомбинантного маннан-связывающего лектина человека». Biochimica et Biophysical Acta (BBA) - Белки и протеомика . 1774 (3): 335–44. дои : 10.1016/j.bbapap.2006.12.008 . ПМИД 17289451 .
- ^ Томайуоло Р., Руокко А, Салапете С, Карру С, Баджо Г, Франчески С, Зинеллу А, Ваупель Дж, Беллия С, Ло Сассо Б, Чаччо М, Кастальдо Г, Дейана Л (март 2012 г.). «Активность маннозосвязывающего лектина (MBL) у долгожителей» . Стареющая клетка . 11 (3): 394–400. дои : 10.1111/j.1474-9726.2012.00793.x . ПМЦ 3935210 . ПМИД 22239660 .
- ^ Огден К.А., деКателино А., Хоффманн П.Р., Брэттон Д., Гебрехивет Б., Фадок В.А., Хенсон П.М. (сентябрь 2001 г.). «Взаимодействие C1q и маннозо-связывающего лектина с кальретикулином и CD91 на клеточной поверхности инициирует макропиноцитоз и поглощение апоптотических клеток» . Дж. Эксп. Мед . 194 (6): 781–95. дои : 10.1084/jem.194.6.781 . ПМК 2195958 . ПМИД 11560994 .
- ^ Стюарт Л.М., Такахаши К., Ши Л., Сэвилл Дж., Иезекович Р.А. (март 2005 г.). «Мыши с дефицитом маннозосвязывающего лектина демонстрируют дефектный клиренс апоптотических клеток, но не имеют аутоиммунного фенотипа» . Дж. Иммунол . 174 (6): 3220–6. дои : 10.4049/jimmunol.174.6.3220 . ПМИД 15749852 .
- ^ Шото, Л; Парни, М; Франсуа, Н.; Бертен, Б; Фьюмери, М; Дубукуа, Л; Такахаши, К; Коломбель, Дж. Ф.; Жуо, Т; Пулен, Д; Сендид, Б; Джавхара, С. (7 октября 2015 г.). «Роль маннозосвязывающего лектина в гомеостазе кишечника и устранении грибков» . Иммунология слизистой оболочки . 9 (3): 767–776. дои : 10.1038/ми.2015.100 . ISSN 1933-0219 . ПМИД 26442658 .
- ^ де Йонг М.А., Френд Л.Е., Тилен Б., Тейлор М.Е., Флуитсма Д., Бёкхаут Т., Гейтенбек Т.Б. (март 2010 г.). «Лектин C-типа Лангерин представляет собой рецептор бета-глюкана в клетках Лангерганса человека, который распознает условно-патогенные и патогенные грибы» . Крот. Иммунол . 47 (6): 1216–25. дои : 10.1016/j.molimm.2009.12.016 . ПМЦ 2837148 . ПМИД 20097424 .
- ^ Джи Икс, Гевурц Х., Спир Г.Т. (февраль 2005 г.). «Маннозосвязывающий лектин (MBL) и ВИЧ». Мол. Иммунол . 42 (2): 145–52. дои : 10.1016/j.molimm.2004.06.015 . ПМИД 15488604 .
- ^ Эрикссон (2020). «Маннозосвязывающий лектин связан с тромбозом и коагулопатией у пациентов в критическом состоянии с COVID-19» . Тромбоз и гемостаз . 120 (12): 1720–1724. дои : 10.1055/s-0040-1715835 . ПМК 7869044 . ПМИД 32871607 .
- ^ Стравалачи, Маттео; Пагани, Изабель; Парабоски, Эльвезия Мария; Педотти, Маттиа; Дони, Андреа; Скавелло, Франческо; Мапелли, Сара Н.; Сирони, Марина; Перуккини, Кьяра; Варани, Лука; Маткович, Милош; Кавалли, Андреа; Чезана, Даниэла; Галлина, Пьерангела; Педемонте, Николетта (февраль 2022 г.). «Распознавание и ингибирование SARS-CoV-2 с помощью молекул распознавания образов гуморального врожденного иммунитета» . Природная иммунология . 23 (2): 275–286. дои : 10.1038/s41590-021-01114-w . ISSN 1529-2908 . ПМИД 35102342 .
- ^ Герперс, БЛ; Эндеман, Х; де Йонг, BAW; де Йонг, Б.М.; Граттерс, Дж. К.; Бисма, ДХ; вам Вельцен-Блад, Х (июнь 2009 г.). «Реактивность маннозосвязывающего лектина в острой фазе при внебольничной пневмонии сильно зависит от генотипов MBL2» . Клин Эксп Иммунол . 156 (3): 488–94. дои : 10.1111/j.1365-2249.2009.03929.x . ПМК 2691978 . ПМИД 19438602 .
- ^ Уортли Д.Л., Барди П.Г., Гордон Д.Л., Маллиган К.Г. (октябрь 2006 г.). «Маннозосвязывающий лектин и заболевания кишечника и печени» . Мир Дж. Гастроэнтерол . 12 (40): 6420–8. дои : 10.3748/wjg.v12.i40.6420 . ПМК 4100630 . ПМИД 17072973 .
- ^ Хибберд, ML; Сумия, М.; Саммерфилд, Дж.А.; Буй, Р.; Левин, М. (1999). «Ассоциация вариантов гена маннозосвязывающего лектина с восприимчивостью к менингококковой инфекции». Ланцет . 353 (9158): 1049–53. дои : 10.1016/S0140-6736(98)08350-0 . ПМИД 10199352 . S2CID 6306870 .
- ^ Фабер, Дж.; Шюсслер, Т.; Финн, А.; Мердок, К.; Зенц, В.; Хабермель, П.; Мейер, CU; Забель, Бу; Шмитт, HJ; Зепп, Ф.; Кнуф, М. (2007). «Возрастная ассоциация мутаций маннозосвязывающего лектина человека с восприимчивостью к инвазивному менингококковому заболеванию в детстве». Журнал детских инфекционных заболеваний . 26 (3): 243–246. дои : 10.1097/01.inf.0000256751.76218.7c . ПМИД 17484222 . S2CID 32019568 .
- ^ Брэдли, DT; Бурк, ТВ; Фэрли, диджей; Заимствовать, Р.; Шилдс, доктор медицины; Янг, И.С.; Зипфель, П.Ф.; Хьюз, А.Э. (2012). «Генетическая предрасположенность к инвазивному менингококковому заболеванию: структурные полиморфизмы MBL2, вновь рассмотренные в большом исследовании «случай-контроль» и систематическом обзоре» . Международный журнал иммуногенетики . 39 (4): 328–337. дои : 10.1111/j.1744-313X.2012.01095.x . ПМИД 22296677 . S2CID 205900750 . [ постоянная мертвая ссылка ]
- ^ Тиль, С.; Фредериксен, доктор медицинских наук; Дженсениус, JC (январь 2006 г.). «Клинические проявления дефицита маннансвязывающего лектина» . Молекулярная иммунология . 43 (1–2): 86–96. дои : 10.1016/j.molimm.2005.06.018 . ПМЦ 7132399 . ПМИД 16023210 .
галерея PDB |
|---|
