✖


Jump to content

Первичный миелофиброз

(Перенаправлено с Миелосклероза )
«Миелофиброз» перенаправляется сюда. Не следует путать с фибромиалгией .

Первичный миелофиброз
Другие имена ПМФ, явный ПМФ, миелофиброз
Специальность Онкология и гематология

Первичный миелофиброз ( ПМФ ) является редким костного мозга раком крови . [ 1 ] (ВОЗ) классифицирует его Всемирная организация здравоохранения как тип миелопролиферативного новообразования , группы раковых заболеваний, при которых происходит активация и рост мутировавших клеток в костном мозге . Чаще всего это связано с соматической мутацией генов JAK2 , CALR или MPL . При ПМФ костные части костного мозга реконструируются в ходе процесса, называемого остеосклерозом; кроме того, фибробласты секретируют белки коллагена и ретикулина, которые в совокупности называются ( фиброз ). Эти два патологических процесса нарушают нормальную функцию костного мозга, что приводит к снижению выработки клеток крови, таких как эритроциты (красные клетки), гранулоциты и мегакариоциты , причем последние клетки ответственны за выработку тромбоцитов .

Признаки и симптомы включают лихорадку, ночную потливость, боль в костях, усталость и боль в животе. Повышенная инфекция, кровотечения и увеличение селезенки ( спленомегалия ) также являются признаками заболевания. Пациенты с миелофиброзом имеют повышенный риск острого мейлоидного лейкоза и выраженной недостаточности костного мозга.

В 2016 году префиброзный первичный миелофиброз был официально классифицирован как отдельное состояние, которое у многих пациентов прогрессирует до явной ПМФ, причем основным диагностическим отличием является степень фиброза. [ 2 ]

Признаки и симптомы

[ редактировать ]

Основным признаком первичного миелофиброза является фиброз костного мозга. [ 3 ] но это часто сопровождается:

Причины

[ редактировать ]

Основная причина ПМФ почти всегда связана с приобретенной мутацией JAK2 , CALR или MPL в гемопоэтических стволовых клетках/клетках-предшественниках в костном мозге. [ 5 ] Существует связь между мутациями генов JAK2 , CALR или MPL и миелофиброзом. [ 6 ] Примерно 90% больных миелофиброзом имеют одну из этих мутаций; У 10% нет мутаций в этих трех генах. Эти мутации неспецифичны для миелофиброза, но наблюдаются при других миелопролиферативных новообразованиях, в частности при истинной полицитемии и эссенциальной тромбоцитемии . [ 3 ]

Белок JAK2 мутирует, создавая риск возникновения варианта белка с аминокислотной заменой, обычно называемого V617F; мутация, вызывающая этот вариант, обнаруживается примерно у половины людей с первичным миелофиброзом. [ 7 ] Замена V617F представляет собой замену аминокислоты валина на фенилаланин в положении 617 белка JAK2. Янус-киназы (JAK) представляют собой нерецепторную тирозинкиназную часть сигнального пути, активируемую рецепторами, которые распознают цитокины и факторы роста. К ним относятся рецепторы эритропоэтина , тромбопоэтина , большинства интерлейкинов и интерферона . [ 7 ] Мутации JAK2 играют значительную роль в патогенезе всех миелопролиферативных новообразований, поскольку все выявленные мутации вызывают конститутивную активацию пути, контролирующего выработку клеток крови, возникающих из гемопоэтических стволовых клеток . Замещение V617F также делает гемопоэтические клетки более чувствительными к факторам роста, которые используют JAK2 для передачи сигнала , включая эритропоэтин и тромбопоэтин . [ 8 ]

Ген MPL кодирует белок, который действует как рецептор тромбопоэтина — фактора роста, усиливающего выработку тромбоцитов. Мутация в этом гене, приводящая к замене W515L, приводит к образованию рецептора тромбопоэтина, который конститутивно активен даже в отсутствие тромбоэтина. аномальные мегакариоциты В костном мозге преобладают , и выработка тромбоцитов увеличивается. Мутантные мегакариоциты также выделяют факторы роста, которые стимулируют другие клетки костного мозга, включая фибробласты, клетки, которые стимулируются к секреции избыточного коллагена . [ 9 ] путем секреции PDGF и TGF-β1 . [ 10 ]

Механизм

[ редактировать ]

Миелофиброз — клональное неопластическое нарушение кроветворения , образования клеточных компонентов крови. Это одно из миелопролиферативных заболеваний , заболеваний костного мозга, при которых на определенном этапе образуются избыточные клетки. Продукция цитокинов, таких как фактор роста фибробластов , аномальным клоном гемопоэтических клеток (особенно мегакариоцитами ) [ 11 ] приводит к замене кроветворной ткани костного мозга соединительной тканью посредством коллагенового фиброза . Уменьшение кроветворной ткани ухудшает способность пациента генерировать новые клетки крови, что приводит к прогрессирующей панцитопении , дефициту всех типов клеток крови. Однако пролиферация фибробластов и отложение коллагена являются вторичным явлением, а сами фибробласты не являются частью аномального клеточного клона. [ нужна ссылка ]

При первичном миелофиброзе происходит прогрессирующее рубцевание или фиброз костного мозга по причинам, изложенным выше. Результатом является экстрамедуллярный гемопоэз , то есть образование клеток крови, происходящее не в костном мозге, поскольку гемопоэтические клетки вынуждены мигрировать в другие области, особенно в печень и селезенку . Это вызывает увеличение этих органов. В печени аномальный размер называется гепатомегалией . Увеличение селезенки называется спленомегалией , что также способствует возникновению панцитопении, особенно тромбоцитопении и анемии . Другим осложнением экстрамедуллярного кроветворения является пойкилоцитоз , или наличие эритроцитов аномальной формы . [ нужна ссылка ]

Миелофиброз может быть поздним осложнением других миелопролиферативных заболеваний, таких как истинная полицитемия и, реже, эссенциальная тромбоцитемия . В этих случаях миелофиброз возникает в результате соматической эволюции аномального клона гемопоэтических стволовых клеток, вызвавшего исходное заболевание. В некоторых случаях развитие миелофиброза после этих нарушений может быть ускорено пероральным химиотерапевтическим препаратом гидроксимочевиной . [ 12 ]

Участки кроветворения

[ редактировать ]

Основным местом экстрамедуллярного кроветворения при миелофиброзе является селезенка , которая обычно значительно увеличена, иногда ее масса достигает 4000 г. В результате массивного увеличения селезенки часто возникают множественные субкапсулярные инфаркты селезенки, означающие, что из-за прекращения поступления кислорода в селезенку происходит частичная или полная гибель тканей. На клеточном уровне селезенка содержит предшественники эритроцитов, предшественники гранулоцитов и мегакариоциты , причем мегакариоциты выделяются своим количеством и причудливой формой. Считается, что мегакариоциты участвуют в возникновении вторичного фиброза, наблюдаемого при этом состоянии, как обсуждалось выше в разделе «Механизм». необычная активность эритроцитов , лейкоцитов или тромбоцитов . Иногда наблюдается Печень часто умеренно увеличена, с очагами экстрамедуллярного кроветворения. Микроскопически в лимфатических узлах также присутствуют очаги кроветворения, но их недостаточно, чтобы вызвать увеличение. [ нужна ссылка ]

Имеются также сообщения о кроветворении, происходящем в легких . Эти случаи связаны с гипертензией в легочных артериях . [ 13 ]

Костный мозг в типичном случае гиперклеточный и диффузно фиброзный . Как на ранних, так и на поздних стадиях заболевания мегакариоциты часто выделяются и обычно диспластичны . [ нужна ссылка ]

Диагностика

[ редактировать ]

Эпидемиологически заболевание обычно развивается медленно и преимущественно наблюдается у людей старше 50 лет. [ 14 ]

Диагноз ставят на основании биопсии костного мозга . Фиброз 2 или 3 степени определяет явный ПМФ, тогда как степень 0 или 1 определяет префиброзный первичный миелофиброз . [ нужна ссылка ]

Физикальное обследование брюшной полости может выявить увеличение селезенки , печени или того и другого . [ 3 ] Биопсия костного мозга показывает фиброз костного мозга. На ранних стадиях этот фиброз характеризуется разбросанными линейными волокнами ретикулина.

Уход

[ редактировать ]

Одним из известных методов лечения является аллогенная трансплантация стволовых клеток , но этот подход сопряжен со значительными рисками. [ 15 ] Другие варианты лечения в основном носят поддерживающий характер и не изменяют течение заболевания (за возможным исключением руксолитиниба , как описано ниже). [ 16 ] Эти варианты могут включать обычную фолиевую кислоту , [ 17 ] аллопуринол [ 18 ] или переливание крови . [ 19 ] дексаметазон , альфа- интерферон и гидроксимочевина (также известная как гидроксикарбамид). Определенную роль могут играть [ 20 ] [ 21 ] [ 22 ]

леналидомид и талидомид Для его лечения можно использовать , хотя периферическая нейропатия является частым неприятным побочным эффектом. [ 22 ]

Спленэктомию иногда рассматривают как вариант лечения пациентов с миелофиброзом, у которых массивная спленомегалия способствует анемии из-за гиперспленизма , особенно если у них есть острая потребность в переливании крови . Однако спленэктомия при массивной спленомегалии является процедурой высокого риска: в некоторых исследованиях риск смертности достигает 3%. [ 23 ]

США В ноябре 2011 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) одобрило руксолитиниб (Джакафи) для лечения миелофиброза промежуточного или высокого риска. [ 24 ] [ 25 ] Руксолитиниб служит ингибитором JAK 1 и 2. Данные двух исследований руксолитиниба III фазы показали, что лечение значительно уменьшало объем селезенки, улучшало симптомы миелофиброза и было связано со значительным улучшением общей выживаемости по сравнению с плацебо. [ 26 ] [ 27 ] Однако благотворное влияние руксолитиниба на выживаемость недавно было поставлено под сомнение. [ 28 ]

В августе 2019 года FDA одобрило федратиниб (Инребик) для лечения взрослых с первичным или вторичным (пост-истинная полицитемия или постэссенциальная тромбоцитемия) миелофиброзом (МФ) среднего-2 или высокого риска. [ 29 ]

В марте 2022 года FDA одобрило пакритиниб (Вонджо) с показанием для лечения взрослых с первичным или вторичным миелофиброзом среднего или высокого риска и уровнем тромбоцитов (клеток свертывания крови) ниже 50 000/мкл. [ 30 ]

Момелотиниб (Оджаара) был одобрен для медицинского применения в США в сентябре 2023 года. [ 31 ] Он показан для лечения миелофиброза промежуточного или высокого риска, включая первичный миелофиброз или вторичный миелофиброз [пост-истинная полицитемия и постэссенциальная тромбоцитемия], у взрослых с анемией . [ 31 ] [ 32 ]

История

[ редактировать ]

Миелофиброз впервые описал в 1879 году Густав Хейк . [ 33 ] [ 34 ] Эпонимами заболевания являются болезнь Хейка-Ассмана или болезнь Ассмана, по Герберту Ассману . [ 35 ] который опубликовал описание под термином «остеосклероз» в 1907 году. [ 36 ]

охарактеризовал его как миелопролиферативное В 1951 году Уильям Дамешек состояние . [ 37 ] [ 38 ]

Заболевание было также известно как миелофиброз с миелоидной метаплазией и агногенной миелоидной метаплазией. [ 39 ] Всемирная организация здравоохранения использовала название « хронический идиопатический миелофиброз» до 2008 года, когда было принято название « первичный миелофиброз» .

В 2016 году ВОЗ пересмотрела свою классификацию миелопролиферативных новообразований , чтобы определить префиброзный первичный миелофиброз как отдельную клиническую единицу от манифестного ПМФ. [ 2 ]

Ссылки

[ редактировать ]
  1. ^ «Факты о миелофиброзе» (PDF) . Общество лейкемии и лимфомы . Проверено 5 октября 2014 г.
  2. ^ Jump up to: а б Финацци Дж., Ваннуччи А.М., Барбуи Т. (ноябрь 2018 г.). «Префиброзный миелофиброз: алгоритм лечения 2018» . Журнал рака крови . 8 (11): 104. дои : 10.1038/s41408-018-0142-z . ПМК   6221891 . ПМИД   30405096 .
  3. ^ Jump up to: а б с Теффери А. (сентябрь 2014 г.). «Первичный миелофиброз: обновленная информация о диагностике, стратификации риска и лечении за 2014 год» . Американский журнал гематологии . 89 (9): 915–925. дои : 10.1002/ajh.23703 . ПМИД   25124313 . S2CID   26059182 .
  4. ^ Джеймс В.Д., Элстон Д.М., Бергер Т.Г., Эндрюс Г.К. (2006). Болезни кожи Эндрюса: клиническая дерматология . Сондерс Эльзевир. ISBN  978-0-7216-2921-6 .
  5. ^ «Первичный миелофиброз» . НОРД (Национальная организация по редким заболеваниям) . Проверено 20 июля 2020 г.
  6. ^ Теффери А., Лашо Т.Л., Финке С.М., Кнудсон Р.А., Кеттерлинг Р., Хансон CH и др. (июль 2014 г.). «CALR против JAK2 против миелофиброза с мутацией MPL или трижды негативного: клинические, цитогенетические и молекулярные сравнения». Лейкемия . 28 (7): 1472–1477. дои : 10.1038/leu.2014.3 . ПМИД   24402162 . S2CID   52852665 .
  7. ^ Jump up to: а б Стаерк Дж., Константинеску С.Н. (июль 2012 г.). «Путь JAK-STAT и гемопоэтические стволовые клетки с точки зрения JAK2 V617F» . ЖАК-СТАТ . 1 (3): 184–190. дои : 10.4161/jkst.22071 . ПМК   3670242 . ПМИД   24058768 .
  8. ^ Им Н.К., Кралович Р. (декабрь 2013 г.). «Генетическая основа MPN: за пределами JAK2-V617F». Текущие отчеты о гематологических злокачественных новообразованиях . 8 (4): 299–306. дои : 10.1007/s11899-013-0184-z . ПМИД   24190690 . S2CID   31976721 .
  9. ^ Теффери А. (июнь 2010 г.). «Новые мутации и их функциональная и клиническая значимость при миелопролиферативных новообразованиях: JAK2, MPL, TET2, ASXL1, CBL, IDH и IKZF1» . Лейкемия . 24 (6): 1128–1138. дои : 10.1038/leu.2010.69 . ПМК   3035972 . ПМИД   20428194 .
  10. ^ Шмитц Б., Тиле Дж., Витте О., Кауфманн Р., Викенхаузер С., Фишер Р. (июль 1995 г.). «Влияние цитокинов (IL-1 альфа, IL-3, IL-11, GM-CSF) на взаимодействия мегакариоцитов и фибробластов в нормальном костном мозге человека». Европейский журнал гематологии . 55 (1): 24–32. дои : 10.1111/j.1600-0609.1995.tb00229.x . ПМИД   7615047 . S2CID   10085331 .
  11. ^ Чжоу Дж.М., Ли С.И., Теффери А. (июнь 2003 г.). «Имуногистохимические исследования костного мозга ангиогенных цитокинов и их рецепторов при миелофиброзе с миелоидной метаплазией». Исследования лейкемии . 27 (6): 499–504. дои : 10.1016/S0145-2126(02)00268-0 . ПМИД   12648509 .
  12. ^ Наджан Ю., Рейн Дж.Д. (ноябрь 1997 г.). «Лечение истинной полицитемии: применение гидроксимочевины и пипобромана у 292 пациентов в возрасте до 65 лет» . Кровь . 90 (9): 3370–3377. дои : 10.1182/blood.V90.9.3370 . ПМИД   9345019 .
  13. ^ Троу Т.К., Ардженто А.С., Рубиновиц А.Н., Декер Р. (декабрь 2010 г.). «71-летняя женщина с миелофиброзом, гипоксемией и легочной гипертензией». Грудь . 138 (6): 1506–1510. дои : 10.1378/сундук.10-0973 . ПМИД   21138888 .
  14. ^ Первичный миелофиброз , Merck.
  15. ^ Сервантес Ф. (март 2005 г.). «Современное лечение миелофиброза» . Британский журнал гематологии . 128 (5): 583–592. дои : 10.1111/j.1365-2141.2004.05301.x . ПМИД   15725078 . S2CID   32940012 .
  16. ^ Крегер Н., Меса РА (март 2008 г.). «Выбор между терапией стволовыми клетками и лекарствами при миелофиброзе» . Лейкемия . 22 (3): 474–486. дои : 10.1038/sj.leu.2405080 . ПМИД   18185525 .
  17. ^ Венер С., Новембрино С., Катена Ф.Б., Фракчиолла Н.С., Джанелли У., Сави Ф. и др. (ноябрь 2010 г.). «Окислительный стресс увеличивается при первичном и постполицитемическом миелофиброзе» . Экспериментальная гематология . 38 (11): 1058–1065. дои : 10.1016/j.exphem.2010.07.005 . ПМИД   20655352 .
  18. ^ Сринивасайя Н., Зия МК, Мураликришнан В. (декабрь 2010 г.). «Перитонит при миелофиброзе: поучительная история» . Международная организация по гепатобилиарным и поджелудочным заболеваниям . 9 (6): 651–653. ПМИД   21134837 . Архивировано из оригинала 5 октября 2011 года . Проверено 5 апреля 2011 г.
  19. ^ Теффери А., Сирагуса С., Хусейн К., Швагер С.М., Хансон К.А., Парданани А. и др. (январь 2010 г.). «Зависимость от переливания крови при поступлении и ее приобретение в первый год постановки диагноза одинаково вредны для выживания при первичном миелофиброзе - прогностическая значимость не зависит от IPSS или кариотипа» . Американский журнал гематологии . 85 (1): 14–17. дои : 10.1002/ajh.21574 . ПМИД   20029953 .
  20. ^ Барози Г (2011). «Традиционная и исследовательская терапия первичного миелофиброза». Миелопролиферативные новообразования . стр. 117–138. дои : 10.1007/978-1-60761-266-7_6 . ISBN  978-1-60761-265-0 .
  21. ^ Спивак Дж.Л., Хассельбальх Х. (март 2011 г.). «Гидроксикарбамид: руководство пользователя при хронических миелопролиферативных заболеваниях». Экспертный обзор противораковой терапии . 11 (3): 403–414. дои : 10.1586/эра.11.10 . ПМИД   21417854 . S2CID   22568536 .
  22. ^ Jump up to: а б Лейси MQ, Теффери А. (апрель 2011 г.). «Терапия помалидомидом при множественной миеломе и миелофиброзе: обновленная информация». Лейкемия и лимфома . 52 (4): 560–566. дои : 10.3109/10428194.2011.552139 . ПМИД   21338284 . S2CID   7011964 .
  23. ^ Баругола Дж., Каваллини А., Липари Дж., Арматура Г., Мантовани В., Баджо Э. (декабрь 2010 г.). «Роль спленэктомии при миелофиброзе с миелоидной метаплазией». Минерва Хирургика . 65 (6): 619–625. ПМИД   21224796 .
  24. ^ «FDA одобрило препарат Джакафи (руксолитиниб) компании Incyte для лечения пациентов с миелофиброзом» (пресс-релиз). Инцит. Архивировано из оригинала 24 июня 2017 года . Проверено 2 января 2012 г.
  25. ^ Маккалистер Э., Усдин С. (5 декабря 2011 г.). «Профессиональный суд». БиоСентьюри . 5:12 .
  26. ^ Харрисон С., Киладжян Дж.Дж., Аль-Али Х.К., Гисслингер Х., Вальцман Р., Стальбовская В. и др. (март 2012 г.). «Ингибирование JAK руксолитинибом в сравнении с лучшей доступной терапией миелофиброза». Медицинский журнал Новой Англии . 366 (9): 787–798. дои : 10.1056/NEJMoa1110556 . hdl : 2158/605459 . ПМИД   22375970 .
  27. ^ Верстовсек С., Меса Р.А., Готлиб Дж., Леви Р.С., Гупта В., ДиПерсио Дж.Ф. и др. (март 2012 г.). «Двойное слепое плацебо-контролируемое исследование руксолитиниба при миелофиброзе» . Медицинский журнал Новой Англии . 366 (9): 799–807. дои : 10.1056/NEJMoa1110557 . ПМЦ   4822164 . ПМИД   22375971 .
  28. ^ Сервантес Ф., Перейра А. (февраль 2017 г.). «Продлевает ли руксолитиниб выживаемость пациентов с миелофиброзом?» . Кровь . 129 (7): 832–837. дои : 10.1182/blood-2016-11-731604 . ПМИД   28031182 .
  29. ^ «FDA одобряет федратиниб для лечения миелофиброза» . США Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA). 16 августа 2019 г.
  30. ^ «FDA одобрило препарат для взрослых с редкой формой заболевания костного мозга» . США Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) . 1 марта 2022 года . Проверено 3 марта 2022 г. Общественное достояние В данную статью включен текст из этого источника, находящегося в свободном доступе .
  31. ^ Jump up to: а б «Сводка новостей FDA: 19 сентября 2023 г.» . США Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) (пресс-релиз). 19 сентября 2023 г. Проверено 20 сентября 2023 г. Общественное достояние В данную статью включен текст из этого источника, находящегося в свободном доступе .
  32. ^ «Утверждения новых лекарственных препаратов на 2023 год» . США Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) . 15 сентября 2023 г. Проверено 20 сентября 2023 г. Общественное достояние В данную статью включен текст из этого источника, находящегося в свободном доступе .
  33. ^ Лихтман М.А. (июль 2005 г.). «Это хронический идиопатический миелофиброз, миелофиброз с миелоидной метаплазией, хронический мегакариоцитарно-гранулоцитарный миелоз или хронический мегакариоцитарный лейкоз? Дальнейшие размышления о нозологии клональных миелоидных заболеваний» . Лейкемия . 19 (7): 1139–1141. дои : 10.1038/sj.leu.2403804 . ПМИД   15902283 . S2CID   20399830 .
  34. ^ Сайгин Д., Табиб Т., Биттар Х.Э., Валензи Э., Сембрат Дж., Чан С.Ю. и др. (1879). «Транскрипционное профилирование популяций клеток легких при идиопатической легочной артериальной гипертензии» . Легочное кровообращение . 10 (1): 475–496. дои : 10.1007/BF01878089 . ПМК   7052475 . ПМИД   32166015 . S2CID   32911188 .
  35. ^ Synd/2799 в Who Named It? ,
  36. ^ Анселл СМ (1 января 2008 г.). Редкие гематологические злокачественные новообразования . Спрингер Сайенс+Бизнес Медиа, ООО. стр. 28–. ISBN  978-0-387-73744-7 .
  37. ^ Карп Дж.Э. (2007). Острый миелогенный лейкоз . Хумана Пресс. стр. 385–. ISBN  978-1-58829-621-4 . Проверено 13 ноября 2010 г.
  38. ^ Дамешек В. (апрель 1951 г.). «Некоторые размышления о миелопролиферативных синдромах» . Кровь . 6 (4): 372–375. дои : 10.1182/blood.V6.4.372.372 . ПМИД   14820991 .
  39. ^ Теффери А (2003). «Забытое миелопролиферативное заболевание: миелоидная метаплазия». Онколог . 8 (3): 225–231. doi : 10.1634/теонколог.8-3-225 . ПМИД   12773744 . S2CID   33814200 .
[ редактировать ]
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Primary_myelofibrosis&oldid=1238354997"
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: 4584323999cf72d275de0dc129fb0893__1722680100
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/45/93/4584323999cf72d275de0dc129fb0893.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
Primary myelofibrosis - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)