Аспросин
| Фибриллин 1 | |||
|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||
| Символ | ФБН1 | ||
| ген NCBI | 2200 | ||
| HGNC | 3603 | ||
| МОЙ БОГ | 134797 | ||
| RefSeq | НП_000129 | ||
| ЮниПрот | P35555 | ||
| Другие данные | |||
| Локус | Хр. 15 q21.1 | ||
| |||
Аспросин — это белковый гормон, вырабатываемый млекопитающими в тканях ( белой жировой ткани ), который стимулирует печень высвобождать глюкозу в кровоток. Аспросин кодируется геном FBN1 в составе белка профибриллина и высвобождается с С-конца последнего путем специфического протеолиза . В печени аспросин активирует быстрое высвобождение глюкозы посредством зависимого от циклического аденозинмонофосфата ( цАМФ ) пути . [ 1 ]
Открытие
[ редактировать ]Аспросин был впервые идентифицирован доктором Атулом Чопрой и его коллегами из Медицинского колледжа Бэйлора как продукт C-концевого расщепления профибриллина, продукта гена FBN1 . Они обнаружили мутации в FBN1 гене у двух пациентов с врожденной частичной липодистрофией и прогероидной внешностью. [ 1 ] [ 2 ] Двумя пациентами были Лиззи Веласкес и Эбби Соломон. [ 3 ] [ 4 ] Было замечено, что укорочение белка FBN1 у этих пациентов имело два последствия для продукции белка: мутантный/усеченный белок фибриллина и очень низкие уровни аспросина в плазме (из постулируемого доминантного отрицательного эффекта). [ 1 ] [ 5 ] [ 6 ] С тех пор это состояние получило название синдром марфаноид-прогероид-липодистрофия или неонатальный прогероидный синдром (НПС). [ 7 ]
Расщепление профибриллина и секреция аспросина
[ редактировать ]Аспросиновый механизм начинается с расщепления профибриллина. Хотя конкретное клеточное расположение расщепления профибриллина в значительной степени неизвестно, предполагается, что оно происходит между транс-сетью Гольджи и поверхностью клетки или при фибриллина-1 секреции . Фурин расщепляет аспросин по мотиву RCK/RR в С-концевом домене. Это событие расщепления важно, поскольку оно необходимо для включения фибриллина-1 во внеклеточный матрикс. Поскольку фурин экспрессируется во множестве клеточных линий и тканей, наличие или отсутствие этого фермента не сужает возможные места секреции аспросина.
Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что аспросин секретируется белой жировой тканью , которая составляет 5–50% массы тела человека и, как уже известно, секретирует адипокины, такие как лептин и адипонектин . Хотя FBN1 экспрессируется во многих тканях, его самая высокая экспрессия как у людей, так и у мышей наблюдается в белой жировой ткани. Однако, поскольку FBN1 (и, следовательно, аспросин) широко экспрессируется во многих тканях человека, вполне вероятно, что белая жировая ткань не является единственным источником аспросина в плазме. Имеются доказательства, связывающие секрецию аспрозина из дермальных фибробластов человека дикого типа, что позволяет предположить, что он может секретироваться кожей. [ 1 ] Было также обнаружено, что β-клетки поджелудочной железы MIN6 и первичные островки человека, содержащие β-клетки, секретируют аспросин, и что секреция индуцируется пальмитатом дозозависимым образом. [ 8 ] Аспросин также был обнаружен в образцах слюны.
Функция
[ редактировать ]Попадая в кровообращение, аспросин поражает печень и мозг.
Функция печени
[ редактировать ]Печень сохраняет избыток глюкозы в виде гликогена после еды в ответ на инсулин . Между приемами пищи (или во время голодания) печень стимулирует расщепление этого гликогена с высвобождением глюкозы ( гликогенолиз ), а также синтезирует новую глюкозу ( глюконеогенез ); эта глюкоза высвобождается в кровоток для поддержания нормальной функции мозга и других органов, которые сжигают глюкозу для получения энергии. Гликогенолиз и глюконеогенез стимулируются такими гормонами, как глюкагон , которые активируют путь циклического АМФ в гепатоцитах печени, и этот цАМФ способствует активации метаболических ферментов, ведущих к выработке и высвобождению глюкозы; Аспросин, по-видимому, использует ту же самую систему контроля. [ 9 ] [ 10 ]
Сообщалось, что аспросин стимулирует высвобождение глюкозы из гепатоцитов, а уровни аспрозина в плазме у мышей с ожирением, получавших большое количество жиров, почти удваиваются. [ 1 ] Однако в исследовании 2019 года фармацевтическая группа по репликации сообщила о своей неспособности воспроизвести эти два ключевых наблюдения с использованием нескольких форм рекомбинантного аспросина, что позволяет предположить, что проблемы с чистотой реагента могли быть ответственны за эффект, наблюдавшийся в первоначальном исследовании аспросина. [ 11 ] Тем не менее, третья группа сообщила в 2019 году, что они идентифицировали рецептор аспрозина, обонятельных рецепторов семейство GPCR, экспрессируемое на гепатоцитах печени , и показали, что уровни аспрозина в плазме повышаются при голодании и диете с высоким содержанием жиров, а также что аспрозин стимулирует высвобождение глюкозы у нормальных мышей. (тем самым подтверждая оригинальное исследование), но мыши, лишенные этого рецептора, не могли реагировать на аспросин, высвобождая глюкозу. [ 12 ] Печеночный рецептор аспрозина — OR4M1. С тех пор три дополнительных исследования подтвердили глюкогенную функцию аспросина. [ 13 ] [ 14 ] [ 15 ]
Функция в мозге
[ редактировать ]Аспросин также может выходить из кровотока и преодолевать гематоэнцефалический барьер, чтобы функционировать в мозге. Первым признаком того, что аспросин на самом деле является белком спинномозговой жидкости (СМЖ), помимо того, что он является белком плазмы, было наблюдение аспрозина в спинномозговой жидкости крыс в концентрациях, в 5-10 раз меньших, чем в плазме. Кроме того, внутривенно введенный аспросин продемонстрировал поразительную способность преодолевать гематоэнцефалический барьер и проникать в спинномозговую жидкость. [ 2 ]
Центральный механизм регуляции аппетита осуществляется через орексигенные нейроны AgRP и анорексигенные нейроны POMC в дугообразном ядре гипоталамуса . Аспросин напрямую активирует орексигенные нейроны AgRP и, используя нейротрансмиттер ГАМК, косвенно ингибирует анорексигенные нейроны POMC. [ 2 ]
эффекты аспросина Орексигенные опосредуются путем связывания с дельта-рецептором протеинтирозинфосфатазы ( PTPRD ). [ 16 ] Генетическая абляция PTPRD приводит к крайней худобе и потере аппетита. Более конкретно, устойчивость к ожирению, вызванному диетой, может возникать за счет потери PTPRD в AgRP нейронах . Когда аспросин связывается с PTPRD, это приводит к дефосфорилированию и дезактивации Stat3. PTPRD высоко выражен во всем мозге, особенно в мозжечке и полушариях мозжечка. PTPRD также высоко выражен в коронарных артериях, аорте и яичниках.
Классификация
[ редактировать ]Аспросин представляет собой белковый гормон, но он уникален по своему образованию и представляет собой продукт C-концевого расщепления большого белка внеклеточного матрикса. Таким образом, было предположено, что он принадлежит к новому подклассу белковых гормонов: каудаминам. Его отнесли к этому подклассу вместе с гормонами: эндостатином , эндотрофином и плацензином. [ 17 ] Члены этого класса происходят в результате расщепления, которое также генерирует гораздо более крупный, функционально несвязанный, негормональный белок. Подкласс получил название caudamins от латинского слова cauda, означающего «хвост».
Клиническое значение
[ редактировать ]Аспросин
[ редактировать ]Ожирение характеризуется общим увеличением ожирения, и, учитывая, что аспросин секретируется жировой тканью, неудивительно, что как люди, страдающие ожирением, так и мыши демонстрируют патологически повышенные уровни аспрозина по сравнению с контрольными субъектами. У пациентов с инсулинорезистентностью и ожирением наблюдаются повышенные уровни аспросина в сыворотке крови. [ 1 ] и пациентки с синдромом поликистозных яичников имеют особенно высокие уровни в сыворотке. [ 18 ] У пациентов с ожирением, перенесших бариатрическую операцию с целью снижения веса, после операции наблюдается снижение уровня аспросина в сыворотке крови. [ 19 ]
Таким образом, аспрозин-индуцированная гиперфагия и выработка глюкозы в печени могут быть механизмами, приводящими к развитию метаболического синдрома. [ 20 ]
Фибриллин-1
[ редактировать ]Фибриллин-1 важен для формирования эластических волокон в соединительных тканях, а у пациентов с мутациями гена FBN1 наблюдается синдром Марфана . [ 21 ] У лиц с синдромом марфаноид-прогероид-липодистрофия (MPL) наблюдается дефицит аспрозина из-за мутаций, затрагивающих карбокси-конец белка профибриллина-1 и его процессинг в фибриллин-1 и аспросин. [ 1 ] [ 22 ]
Терапевтический потенциал
[ редактировать ]В ходе испытаний на фармакологическое истощение аспрозина на животных предварительные результаты показали возможность его терапевтического использования при лечении диабета 2 типа и ожирения . [ 23 ] Например, Чопра и его коллеги заметили, что когда антитела, нацеленные на аспросин, вводились мышам с диабетом, уровни глюкозы и инсулина в крови улучшались. [ 1 ] [ 5 ]
Моноклональное антитело против аспрозина
[ редактировать ]Мишра и его коллеги продемонстрировали, что моноклональные антитела против аспрозина ( моноклональные антитела ) представляют собой терапию двойного эффекта, нацеленную на два ключевых компонента метаболического синдрома – избыточное питание и нагрузку на глюкозу в плазме. В частности, было показано, что моноклональные антитела против аспрозина снижают уровень глюкозы в крови, аппетит и массу тела в различных экологических и генетических моделях метаболического синдрома. Эти результаты привели к попыткам оптимизировать и разработать моноклональные антитела против аспрозина клинического уровня для использования у людей. [ 24 ]
Сообщалось также, что аспросин преодолевает гематоэнцефалический барьер и регулирует нейроны в гипоталамусе головного мозга, которые, как известно, регулируют голод и сытость , а ингибирование аспрозина у мышей, страдающих ожирением, снижает потребление пищи и приводит к снижению массы тела. [ 2 ] [ 25 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час Ромер С., Дюрршмид С., Бурна Дж., Констебль П., Джайн М., Ся Ф. и др. (апрель 2016 г.). «Аспросин, глюкогенный белковый гормон, индуцируемый натощак» . Клетка . 165 (3): 566–579. дои : 10.1016/j.cell.2016.02.063 . ПМЦ 4852710 . ПМИД 27087445 .
- ^ Перейти обратно: а б с д Дюрршмид С., Хе Ю., Ван С., Ли С., Бурна Дж.К., Ромер С. и др. (декабрь 2017 г.). «Аспросин — орексигенный гормон центрального действия» . Природная медицина . 23 (12): 1444–1453. дои : 10.1038/нм.4432 . ПМК 5720914 . ПМИД 29106398 .
- ^ Кеннеди П. (25 ноября 2016 г.). «Тонкий ген» . Нью-Йорк Таймс . Проверено 22 мая 2017 г.
- ^ Бордо, Сара (директор); Кампо, Майкл (писатель); Веласкес, Лиззи (Звезда) (2015). Храброе сердце: История Лиззи Веласкес . Событие происходит с 45:50 до 50:36.
- ^ Перейти обратно: а б Патхак, Дипали (14 апреля 2016 г.). «Открытие апросина, нового гормона, может иметь потенциальное значение в лечении диабета» . Хьюстон, Техас: Медицинский колледж Бэйлора . Проверено 18 апреля 2016 г.
- ^ Коглан А. (14 апреля 2016 г.). «Недавно открытый гормон может бороться с диабетом 2 типа и ожирением» . Новый учёный . Проверено 20 апреля 2016 г.
- ^ «Неонатальный прогероидный синдром | Информационный центр по генетическим и редким заболеваниям (GARD) – программа NCATS» . Rarediseases.info.nih.gov . Архивировано из оригинала 27 октября 2021 г. Проверено 25 октября 2021 г.
- ^ Ли Т., Юн С., Чон Дж.Х., Юнг Т.В. (апрель 2019 г.). «Аспросин ухудшает секрецию инсулина в ответ на глюкозу и жизнеспособность посредством TLR4/JNK-опосредованного воспаления». Молекулярная и клеточная эндокринология . 486 : 96–104. дои : 10.1016/j.mce.2019.03.001 . ПМИД 30853600 . S2CID 72334358 .
- ^ Левин Р. (1986). «Моносахариды в здоровье и болезни». Ежегодный обзор питания . 6 : 211–224. дои : 10.1146/annurev.nu.06.070186.001235 . ПМИД 3524617 .
- ^ Рёдер П.В., Ву Б, Лю Ю, Хан В (март 2016 г.). «Панкреатическая регуляция гомеостаза глюкозы» . Экспериментальная и молекулярная медицина . 48 (3 марта): с219. дои : 10.1038/emm.2016.6 . ПМЦ 4892884 . ПМИД 26964835 .
- ^ фон Херрат М., Паньи П.П., Гроув К., Кристоферссон Г., Тан-Кристенсен М., Карлсен А.Е., Петерсен Дж.С. (апрель 2019 г.). «Отчеты о доклинических повторных исследованиях метаболизма и диабета» . Клеточный метаболизм . 29 (4): 795–802. дои : 10.1016/j.cmet.2019.02.004 . ПМИД 30879984 .
- ^ Ли Э, Шан Х, Чен Л, Лонг А, Чжан Ю, Лю Ю и др. (август 2019 г.). «OLFR734 опосредует метаболизм глюкозы как рецептор апросина» . Клеточный метаболизм . 30 (2): 319–328.e8. doi : 10.1016/j.cmet.2019.05.022 . ПМИД 31230984 .
- ^ Ю Ю, Хэ Дж. Х., Ху Л. Л., Цзян Л. Л., Фанг Л., Яо Г. Д. и др. (июнь 2020 г.). «Плаценсин — это глюкогенный гормон, секретируемый плацентой человека» . Отчеты ЭМБО . 21 (6): e49530. дои : 10.15252/эмбр.201949530 . ПМЦ 7271319 . ПМИД 32329225 .
- ^ Чжан Ю, Чжу З, Чжай В, Би Ю, Инь Ю, Чжан В (март 2021 г.). «Экспрессия и очистка аспрозина в Pichia Pastoris и исследование его увеличения активности поглощения глюкозы в скелетных мышцах посредством активации AMPK». Ферментные и микробные технологии . 144 : 109737. doi : 10.1016/j.enzmictec.2020.109737 . ПМИД 33541572 . S2CID 231818554 .
- ^ Хеким М.Г., Келестемур М.М., Булмус Ф.Г., Билгин Б., Булут Ф., Гокдере Е. и др. (март 2021 г.). «Аспросин, новый глюкогенный адипокин: потенциальное терапевтическое значение при сахарном диабете». Архив физиологии и биохимии . 129 (5): 1038–1044. дои : 10.1080/13813455.2021.1894178 . ПМИД 33663304 . S2CID 232122209 .
- ^ Мишра И., Се В.Р., Бурнат Дж.К., Хе Ю., Ван С., Сильва Э.С. и др. (апрель 2022 г.). «Протеиновый тирозинфосфатазный рецептор δ служит орексигенным рецептором аспрозина» . Клеточный метаболизм . 34 (4): 549–563.e8. дои : 10.1016/j.cmet.2022.02.012 . ПМЦ 8986618 . ПМИД 35298903 .
- ^ Басу Б., Джайн М., Чопра А.Р. (декабрь 2021 г.). «Каудамины, новый подкласс белковых гормонов» . Тенденции в эндокринологии и обмене веществ . 32 (12): 1007–1014. дои : 10.1016/j.tem.2021.09.005 . ПМЦ 8585694 . ПМИД 34666940 . S2CID 238996604 .
- ^ Алан М., Гурлек Б., Йилмаз А., Аксит М., Асланипур Б., Гулхан И. и др. (март 2019 г.). «Аспросин: новый пептидный гормон, связанный с резистентностью к инсулину у женщин с синдромом поликистозных яичников». Гинекологическая эндокринология . 35 (3): 220–223. дои : 10.1080/09513590.2018.1512967 . ПМИД 30325247 . S2CID 53290102 .
- ^ Wang CY, Lin TA, Liu KH, Liao CH, Liu YY, Wu VC и др. (май 2019 г.). «Уровни аспросина в сыворотке и результаты бариатрической хирургии у взрослых, страдающих ожирением». Международный журнал ожирения . 43 (5): 1019–1025. дои : 10.1038/s41366-018-0248-1 . ПМИД 30459402 . S2CID 53872918 .
- ^ Юань М, Ли В, Чжу Ю, Ю Б, Ву Дж (2020). «Аспросин: новый игрок в области метаболических заболеваний» . Границы эндокринологии . 11:64 . дои : 10.3389/fendo.2020.00064 . ПМК 7045041 . ПМИД 32153505 .
- ^ «Что такое синдром Марфана?» . НХЛБИ, НИЗ . 1 октября 2010 года. Архивировано из оригинала 6 мая 2016 года . Проверено 16 мая 2016 г.
- ^ Гренс К. (15 апреля 2016 г.). «Недавно открытый гормон объясняет болезнь» . Ученый . Проверено 18 апреля 2016 г.
- ^ Гринхилл С (июнь 2016 г.). «Печень: Аспросин - новый гормон, участвующий в высвобождении глюкозы в печени». Обзоры природы. Эндокринология . 12 (6): 312. дои : 10.1038/nrendo.2016.66 . ПМИД 27125501 . S2CID 37629594 .
- ^ Мишра И., Дюрршмид С., Ку З., Хе Ю., Се В., Сильва Э.С. и др. (апрель 2021 г.). Исалес М., Заиди С., Исалес С. (ред.). «Аспросин-нейтрализующие антитела как лечение метаболического синдрома» . электронная жизнь . 10 : е63784. doi : 10.7554/eLife.63784 . ПМК 8102062 . ПМИД 33904407 .
- ^ Бейтлер Л.Р., Найт З.А. (февраль 2018 г.). «В центре внимания аппетит» . Нейрон . 97 (4): 739–741. дои : 10.1016/j.neuron.2018.01.050 . ПМЦ 5965268 . ПМИД 29470967 .
Дальнейшее чтение
[ редактировать ]- Гарг А, Син С (май 2014 г.). «Гетерозиготные мутации FBN1 de novo в крайней С-концевой области вызывают прогероидную фибриллинопатию» . Американский журнал медицинской генетики. Часть А. 164А (5): 1341–1345. дои : 10.1002/ajmg.a.36449 . ПМЦ 7597435 . ПМИД 24665001 .
- О'Нил Б., Симха В., Кота В., Гарг А. (июль 2007 г.). «Распределение жира в организме и метаболические параметры у пациентов с неонатальным прогероидным синдромом». Американский журнал медицинской генетики. Часть А. 143А (13): 1421–1430. дои : 10.1002/ajmg.a.31840 . ПМИД 17523150 . S2CID 22978603 .
- Дэвис М.Р., Арнер Э., Даффи Ч.Р., Де Соуза П.А., Дальман И., Арнер П., Саммерс К.М. (сентябрь 2016 г.). «Экспрессия FBN1 во время адипогенеза: значение фенотипа липодистрофии при синдроме Марфана и связанных с ним состояниях» . начальный. Молекулярная генетика и обмен веществ . 119 (1–2): 174–185. дои : 10.1016/j.ymgme.2016.06.009 . ПМК 5044862 . ПМИД 27386756 .
- Дэвис М.Р., Арнер Э., Даффи Ч.Р., Де Соуза П.А., Дальман И., Арнер П., Саммерс К.М. (сентябрь 2016 г.). «Наборы данных генов, коэкспрессируемых с FBN1 в жировой ткани мыши и во время адипогенеза человека» . начальный. Данные вкратце . 8 : 851–857. Бибкод : 2016DIB.....8..851D . дои : 10.1016/j.dib.2016.06.055 . ПМЦ 4959917 . ПМИД 27508231 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- «Запись OMIM — № 616914 — СИНДРОМ ЛИПОДИСТРОФИИ МАРФАНА; МФЛС» . omim.org . Проверено 6 декабря 2016 г.