мир-184
| мир-184 | |
|---|---|
 Вторичная структура и сохранение последовательности микроРНК миР-184 | |
| Идентификаторы | |
| Символ | мир-184 |
| Рфам | RF00657 |
| семейство miRBase | МИПФ0000059 |
| Ген NCBI | 406960 |
| HGNC | 31555 |
| МОЙ БОГ | 613146 |
| Другие данные | |
| РНК Тип | микроРНК |
| Домен(ы) | Эукариоты ; Хордовые |
| PDB Структуры | ПДБе |
В молекулярной биологии микроРНК miR-184 представляет собой короткую некодирующую молекулу РНК. МикроРНК (миРНК) функционируют как посттранскрипционные регуляторы уровня экспрессии других генов по нескольким механизмам. [ 1 ] Описано несколько мишеней для миР-184, в том числе медиаторов неврологического развития, апоптоза , и было высказано предположение, что миР-184 играет важную роль в развитии. [ 2 ]
МикроРНК могут связываться с тремя главными нетранслируемыми участками (3'UTR) целевой информационной РНК (мРНК). [ 3 ] Связывание микроРНК может препятствовать трансляции мРНК, способствуя деградации или индуцируя деаденилирование . [ 4 ]
Геномное расположение
[ редактировать ]миР-184 представляет собой однокопийный ген, эволюционно консервативный на уровне нуклеотидов от мух до человека. [ 5 ] У людей миР-184 расположена в области 25.1 на q-плече хромосомы 15 , а ее соответствующий транскрипт сравнительно мал (84 п.о.) и не кодируется рядом с другими кластеризованными миРНК. [ 6 ] В геноме мыши миР-184 расположена в импринтированном локусе на хромосоме 9 мыши на расстоянии 55 т.п.н. от ближайшего кодирующего гена. [ 7 ]
Геномная область, непосредственно окружающая миР-184, не содержит классического CpG-островка , но содержит несколько последовательностей, богатых CpG, которые подходят для связывания MBD1. [ 8 ]
Выражение
[ редактировать ]миР-184 демонстрирует характер экспрессии, специфичный для ткани и развития. У млекопитающих зрелая миР-184 особенно богата в головном мозге и семенниках. [ 7 ] вместе с эпителием роговицы. [ 9 ] Деполяризация корковых нейронов приводит к экспрессии pri-miR-184 аллель-специфичным образом. [ 7 ] Высокая экспрессия наблюдается в супрабазальных клетках эпителия роговицы на мышиной модели, наряду с экспрессией в семенниках и ткани головного мозга мыши. [ 7 ] [ 9 ] У рыбок данио он экспрессируется в хрусталике, инкубационной железе и эпидермисе (показано нозерн-блоттингом). [ 10 ] миР-184 экспрессируется повсеместно в эмбрионах, личинках и взрослых особях дрозофилы, и характер ее экспрессии демонстрирует динамические изменения во время развития эмбриона, особенно в центральной нервной системе. [ 2 ] [ 5 ] Однако характер временной и пространственной экспрессии миР-184 все еще обсуждается.
Роль в нейрональных клетках
[ редактировать ]К. Лю и др. показали, что метил-CpG-связывающий белок 1 (MBD1) регулирует экспрессию нескольких микроРНК во взрослых нервных стволовых клетках/клетках-предшественниках (aNSCs) и, в частности, что миР-184 напрямую репрессируется MBD1. Высокие уровни миР-184 способствуют пролиферации клеток, но ингибируют дифференцировку аНСК, тогда как ингибирование миР-184 спасает фенотипы, связанные с дефицитом MBD1. [ 11 ]
Известно, что Numblike (Numbl) играет важную роль в функционировании эмбриональных нервных стволовых клеток и развитии коры головного мозга и был идентифицирован как нижестоящая мишень миР-184. [ 12 ] [ 13 ] Было обнаружено, что экзогенно экспрессируемый Numbl может устранить дефицит пролиферации и дифференцировки НСК, возникающий либо в результате повышенного уровня миР-184, либо в результате дефицита MBD1. [ 11 ]
Другие цели
[ редактировать ]Анализ первичного транскрипта миР-184 (при-мир-184) в нескольких тканях мышей выявил специфическую экспрессию в мозге и семенниках . Его экспрессия подавляется связыванием метил-CpG-связывающего белка 2 (MeCP2) с его промотором, но усиливается за счет высвобождения MeCP2 после деполяризации , что указывает на связь между микроРНК и путями метилирования ДНК. [ 7 ] Дж. Ю и др. продемонстрировали, что липидная фосфатаза SH2-содержащая фосфоинозитид-5'-фосфатаза 2 (SHIP2) является мишенью миРНК-205 (миР-205) в эпителиальных клетках и что специфичная для эпителия роговицы миР-184 может препятствовать способности миР-205 205 для подавления уровней SHIP2. Механизм, с помощью которого миР-184 отрицательно регулирует миР-205, по-видимому, уникален и является первым примером того, как одна миРНК отрицательно регулирует другую для поддержания уровней целевого белка. миР-184 не влияет напрямую на трансляцию SHIP2, но вместо этого предотвращает взаимодействие миР-205 с мРНК SHIP2. Считается , что вмешательство в функцию миР-205 с помощью синтетического антагомира или посредством эктопической экспрессии миР-184 приводит к скоординированному подавлению сигнального пути Akt посредством индукции SHIP2. [ 14 ]
Р. Вайцель и др. показали, что миР-184 опосредует регуляцию трансляции NFAT1 в пуповинной крови (UCB), что приводит к притуплению аллогенных ответов. CD4+ Т-клетках трансплантата [ 15 ]
Дж. Робертс и др. обнаружили, что миР-184 подавляет экспрессию Argonaute 2 в эпидермальных кератиноцитах. [ 16 ] Аналогичным образом, Таттикота и др. показали, что миР-184 снижает уровни Argonaute 2 в линии бета-островков поджелудочной железы мышей MIN6. [ 17 ]
Более того, миР-184 играет множество ролей в развитии зародышевой линии самок дрозофилы. [ 18 ]
Наконец, недавнее исследование выявило, что миР-184 необходима для эмбриональной фиксации плюрипотентных стволовых клеток в роговице. [ 19 ]
Актуальность заболевания
[ редактировать ]- • Единственная базовая мутация в зародышевой области миР-184 вызывает синдром EDICT, наследственное заболевание глаз. [ 20 ]
- • Мутация, изменяющая семенную область миР-184, вызывает семейный кератоконус с катарактой. [ 21 ]
- • Прямой синдром . [ 7 ]
- • Несколько форм рака (см. ниже), включая повышение уровня миР-184 при плоскоклеточном раке языка. [ 22 ] Полностью транс-ретиноевая кислота индуцирует экспрессию миР-184 в клеточной линии нейробластомы , а эктопическая миР-184 вызывает апоптоз. [ 23 ]
- • миР-184 участвует в ишемией сетчатки, вызванной неоваскуляризации . [ 24 ]
Ангиогенез и рак
[ редактировать ]Считается, что нарушение регуляции экспрессии микроРНК играет роль в аномальной экспрессии генов в раковых клетках, а микроРНК-184 участвует в нескольких формах рака. [ 22 ] [ 25 ] Было обнаружено, что MYCN способствует онкогенезу, частично за счет репрессии миР-184, что приводит к повышению уровня серин/треониновой киназы AKT2. AKT2 является основным эффектором путей фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K), одного из наиболее мощных путей выживания при раке, и является прямой мишенью миР-184. Было высказано предположение, что MYCN оказывает онкогенный эффект, частично защищая мРНК AKT2 от деградации миР-184, позволяя пути PI3K оставаться функциональным. [ 26 ]
Было обнаружено, что уровень миР-184 значительно увеличивается в опухолевых клетках по сравнению с нормальными эпителиальными клетками языка. Высокие уровни миР-184 были обнаружены не только в опухолевых тканях, но и в плазме пациентов с плоскоклеточным раком языка (SCC). Снижение уровня миР-184 в плазме наблюдалось у пациентов после хирургического удаления первичной опухоли, что позволяет предположить, что это потенциальная онкогенная миРНК при плоскоклеточном раке языка. Ингибирование миР-184 способствует апоптозу, а также препятствует пролиферации клеток в культивируемых клетках SCC языка. [ 27 ] Более того, чрезмерная экспрессия миР-184 в клеточных линиях нейробластомы приводит к апоптозу. [ 23 ] Экспрессия SND1 регулируется миР-184 в глиомах. [ 28 ]
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Каллен БР (декабрь 2004 г.). «Транскрипция и процессинг предшественников микроРНК человека» . Мол. Клетка . 16 (6): 861–5. doi : 10.1016/j.molcel.2004.12.002 . ПМИД 15610730 .
- ^ Jump up to: а б Ли П, Пэн Дж, Ху Дж, Сюй З, Се В, Юань Л (март 2010 г.). «Локализованный образец экспрессии миР-184 у дрозофилы». Мол Биол Представитель . 38 (1): 355–8. дои : 10.1007/s11033-010-0115-1 . ПМИД 20339929 . S2CID 2939105 .
- ^ Хутвагнер Г., Замор П.Д. (апрель 2002 г.). «РНКи: природа не терпит двухцепочечных». Курс. Мнение. Жене. Дев . 12 (2): 225–32. дои : 10.1016/S0959-437X(02)00290-3 . ПМИД 11893497 .
- ^ Хутвагнер Г., Замор П.Д. (сентябрь 2002 г.). «МикроРНК в ферментном комплексе РНКи с множественным оборотом». Наука . 297 (5589): 2056–60. Бибкод : 2002Sci...297.2056H . дои : 10.1126/science.1073827 . ПМИД 12154197 . S2CID 16969059 .
- ^ Jump up to: а б Абобейкер А.А., Томанчак П., Патель Н., Рубин Г.М., Лай Э.К. (декабрь 2005 г.). «МикроРНК дрозофилы демонстрируют разнообразные паттерны пространственной экспрессии во время эмбрионального развития» . Учеб. Натл. акад. наук. США . 102 (50): 18017–22. Бибкод : 2005PNAS..10218017A . дои : 10.1073/pnas.0508823102 . ПМК 1306796 . ПМИД 16330759 .
- ^ Вейцель Р.П., Лесневски М.Л., Греко Нью-Джерси, Лафлин М.Дж. (октябрь 2010 г.). «Снижение связывания белка метил-CpG, способствующее экспрессии миР-184 в CD4 (+) Т-клетках пуповинной крови» . Лейкемия . 25 (1): 169–72. дои : 10.1038/leu.2010.227 . ПМИД 20927133 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж Номура Т., Кимура М., Хории Т. и др. (апрель 2008 г.). «MeCP2-зависимая репрессия импринтированной миР-184, высвобождаемой в результате деполяризации» . Хм. Мол. Жене . 17 (8): 1192–9. дои : 10.1093/hmg/ddn011 . ПМИД 18203756 .
- ^ Йоргенсен HF, Бен-Порат I, Bird AP (апрель 2004 г.). «Mbd1 рекрутируется как в метилированные, так и в неметилированные CpG через отдельные ДНК-связывающие домены» . Мол. Клетка. Биол . 24 (8): 3387–95. дои : 10.1128/mcb.24.8.3387-3395.2004 . ПМК 381685 . ПМИД 15060159 .
- ^ Jump up to: а б Райан Д.Г., Оливейра-Фернандес М., Лавкер Р.М. (2006). «МикроРНК глаза млекопитающих демонстрируют отчетливую и перекрывающуюся тканевую специфичность». Мол. Вис . 12 : 1175–84. ПМИД 17102797 .
- ^ Винхольдс Э., Клоостерман В.П., Миска Э. и др. (июль 2005 г.). «Экспрессия микроРНК в эмбриональном развитии рыбок данио». Наука . 309 (5732): 310–1. Бибкод : 2005Sci...309..310W . дои : 10.1126/science.1114519 . ПМИД 15919954 . S2CID 38939571 .
- ^ Jump up to: а б Лю С., Тенг ЗК, Сантистеван, штат Нью-Джерси, и др. (май 2010 г.). «Эпигенетическая регуляция миР-184 с помощью MBD1 управляет пролиферацией и дифференцировкой нервных стволовых клеток» . Клеточная стволовая клетка . 6 (5): 433–44. дои : 10.1016/j.stem.2010.02.017 . ПМЦ 2867837 . ПМИД 20452318 .
- ^ Ли Х.С., Ван Д., Шен Ц. и др. (декабрь 2003 г.). «Инактивация Numb и Numblike в эмбриональном дорсальном переднем мозге ухудшает нейрогенез и нарушает кортикальный морфогенез» . Нейрон . 40 (6): 1105–18. дои : 10.1016/S0896-6273(03)00755-4 . ПМИД 14687546 .
- ^ Петерсен П.Х., Цзоу К., Хван Дж.К., Ян Ю.Н., Чжун В. (октябрь 2002 г.). «Поддержание клеток-предшественников требует онемения и онемения во время нейрогенеза мышей». Природа . 419 (6910): 929–34. Бибкод : 2002Natur.419..929P . дои : 10.1038/nature01124 . ПМИД 12410312 . S2CID 4412567 .
- ^ Ю Дж., Райан Д.Г., Гециос С., Оливейра-Фернандес М., Фатима А., Лавкер Р.М. (декабрь 2008 г.). «МикроРНК-184 противодействует микроРНК-205, поддерживая уровни SHIP2 в эпителии» . Учеб. Натл. акад. наук. США 105 (49): 19300–5. Бибкод : 2008PNAS..10519300Y . дои : 10.1073/pnas.0803992105 . ПМЦ 2587229 . ПМИД 19033458 .
- ^ Вайцель Р.П., Лесневский М.Л., Хаверник П. и др. (июнь 2009 г.). «МикроРНК 184 регулирует экспрессию NFAT1 в CD4+ Т-клетках пуповинной крови» . Кровь . 113 (26): 6648–57. дои : 10.1182/кровь-2008-09-181156 . ПМК 2710921 . ПМИД 19286996 .
- ^ Робертс Дж.К., Уоррен Р.Б., Гриффитс К.Э., Росс К. (2013). «Экспрессия микроРНК-184 в кератиноцитах подавляет аргонавт 2». Дж. Селл. Физиол . 228 (12): 2314–23. дои : 10.1002/jcp.24401 . ПМИД 23696368 . S2CID 206052733 .
- ^ Таттикота С.Г., Ратжен Т., Маканульти С.Дж., Весселс Х.Х., Акерман И., ван де Бунт М., Хауссер Дж., Эсгерра Дж.Л., Мусал А., Панди А.К., Ю Икс, Чен В., Эррера П.Л., Джонсон П.Р., О'Кэрролл Д., Элиассон Л, Заволан М, Глойн А.Л., Феррер Дж., Шалом-Фейерштейн Р., Абердам Д., Пой МН (2014). «Argonaute2 опосредует компенсаторное расширение β-клеток поджелудочной железы» . Клеточные метаб . 19 (1): 122–34. дои : 10.1016/j.cmet.2013.11.015 . ПМЦ 3945818 . ПМИД 24361012 .
- ^ Иовино Н, Пане А, Галлия У (июль 2009 г.). «МиР-184 играет множество ролей в развитии зародышевой линии самок дрозофилы». Дев. Клетка . 17 (1): 123–33. дои : 10.1016/j.devcel.2009.06.008 . hdl : 21.11116/0000-0007-F64E-D . ПМИД 19619497 .
- ^ Шалом-Фейерштейн Р., Серрор Л., Де Ла Форест Дивонн С., Пети I, Абердам Е., Камарго Л., Дамур О., Вигуру К., Соломон А., Гаджиоли С., Ицковиц-Элдор Дж., Ахмад С., Абердам Д. (май 2012 г.). «Модель плюрипотентных стволовых клеток раскрывает важную роль миР-450b-5p и миР-184 в спецификации эмбрионального клона роговицы» . Стволовые клетки . 30 (5): 898–909. дои : 10.1002/stem.1068 . ПМИД 22367714 .
- ^ Илифф Б.В., Риазуддин С.А., Готч Дж.Д. (январь 2012 г.), «Одноосновательная замена в семенной области миР-184 вызывает синдром EDICT» , Invest. Офтальмол. Вис. наук. , 53 (1): 348–53, doi : 10.1167/iovs.11-8783 , PMC 3292370 , PMID 22131394
- ^ Хьюз А.Е., Брэдли Д.Т., Кэмпбелл М., Лехнер Дж., Дэш Д.П., Симпсон Д.А., Уиллоуби CE (2011). «Мутация, изменяющая семенную область миР-184, вызывает семейный кератоконус с катарактой» . Американский журнал генетики человека . 89 (5): 628–33. дои : 10.1016/j.ajhg.2011.09.014 . ПМЦ 3213395 . ПМИД 21996275 .
- ^ Jump up to: а б Вонг Т.С., Лю К.Б., Вонг Б.И., Нг Р.В., Юэнь А.П., Вэй В.И. (май 2008 г.). «Зрелая миР-184 как потенциальная онкогенная микроРНК плоскоклеточного рака языка» . Клин. Рак Рез. 14 (9): 2588–92. дои : 10.1158/1078-0432.CCR-07-0666 . ПМИД 18451220 .
- ^ Jump up to: а б Чен Ю, Столлингс Р.Л. (февраль 2007 г.). «Различные закономерности экспрессии микроРНК при нейробластоме коррелируют с прогнозом, дифференцировкой и апоптозом» . Рак Рез. 67 (3): 976–83. дои : 10.1158/0008-5472.CAN-06-3667 . ПМИД 17283129 .
- ^ Шен Дж., Ян Х., Се Б. и др. (июль 2008 г.). «МикроРНК регулируют неоваскуляризацию глаза» . Мол. Там. 16 (7): 1208–16. дои : 10.1038/mt.2008.104 . ПМК 3033219 . ПМИД 18500251 .
- ^ Хаяшита Ю., Осада Х., Татемацу Ю. и др. (ноябрь 2005 г.). «Полицистронный кластер микроРНК, миР-17-92, сверхэкспрессируется при раке легких человека и усиливает пролиферацию клеток» . Рак Рез. 65 (21): 9628–32. doi : 10.1158/0008-5472.CAN-05-2352 . ПМИД 16266980 .
- ^ Фоли Н.Х., Брей И.М., Тивнан А. и др. (2010). «МикроРНК-184 ингибирует выживаемость клеток нейробластомы посредством воздействия на серин/треониновую киназу AKT2» . Мол. Рак . 9:83 . дои : 10.1186/1476-4598-9-83 . ПМК 2864218 . ПМИД 20409325 .
- ^ Вонг Т.С., Хо В.К., Чан Дж.И., Нг Р.В., Вэй В.И. (2009). «Зрелая миР-184 и плоскоклеточный рак языка» . Научный мировой журнал . 9 : 130–2. дои : 10.1100/tsw.2009.12 . ПМЦ 5823126 . ПМИД 19219377 .
- ^ Эмдад Л., Янич А., Альзуби М.А., Ху Б., Сантекадур П.К., Менезес М.Е., Шен С.Н., Дас СК, Саркар Д., Фишер П.Б. (2015). «Подавление миР-184 в злокачественных глиомах активирует SND1 и способствует агрессивности опухоли» . Нейроонкология . 17 (3): 419–29. дои : 10.1093/neuonc/nou220 . ПМЦ 4483100 . ПМИД 25216670 .