✖


Jump to content

Семейство предшественников микроРНК mir-26

Edit links
Семейство предшественников микроРНК mir-26
Предсказанная вторичная структура и сохранение последовательности мир-26
Идентификаторы
Символ мне-26
Рфам RF00244
miRBase МИ0000083
семейство miRBase МИПФ0000043
Другие данные
РНК Тип Гены ; микроРНК
Домен(ы) Эукариоты
ИДТИ ПОЙДИТЕ: 0035195 ПОЙДИТЕ: 0035068
ТАК ТАК: 0001244
PDB Структуры ПДБе

Происхождение

[ редактировать ]

МикроРНК миР-26 представляет собой небольшую некодирующую РНК , которая участвует в регуляции экспрессии генов . Семейство миР-26 состоит из миР-26а-1, миР-26а-2 и миР-26b, расположенных в хромосомах 3, 12 и 2 соответственно. [ 1 ] Пре-миР-26 со структурой «стебель-петля» процессируется в зрелую миР-26 с помощью ряда ферментов внутриядерной и интрацитоплазмы. Зрелая миРНК миР-26а-1 и миР-26а-2 обладает одинаковой последовательностью, за исключением двух разных нуклеотидов в зрелой миР-26b. [ 2 ] миР-26, по-видимому, представляет собой для позвоночных. специфичную микроРНК, [ 3 ] [ 4 ] и в настоящее время предсказан или экспериментально подтвержден у многих видов позвоночных ( MIPF0000043 ).

Выражения

[ редактировать ]

Экспрессия миР-26 индуцируется в ответ на гипоксию и усиливается во время дифференцировки гладкомышечных клеток (ГМК). [ 5 ] и нейрогенез . [ 6 ] Более того, уровень миР-26 постоянно снижается при широком спектре злокачественных опухолей, таких как гепатоцеллюлярная карцинома , [ 7 ] рак носоглотки , [ 8 ] [ 9 ] рак легких , [ 10 ] и рак молочной железы . [ 11 ] [ 12 ] Напротив, миР-26а сверхэкспрессируется в глиоме высокой степени злокачественности. [ 13 ] и холангиокарцинома . [ 14 ] Повышенная экспрессия миР-26b зарегистрирована при опухоли гипофиза. [ 15 ] и рак мочевого пузыря . [ 16 ] миР-26 становится критическим регулятором канцерогенеза и прогрессирования опухоли, действуя либо как онкогены, либо как гены-супрессоры опухолей при различных видах рака.

роли миР-26а

[ редактировать ]
Дифференциация гладкомышечных клеток (ГМК)
Обнаружено, что уровень миРНК-26a значительно повышается во время дифференцировки SMC и снижается при формировании аневризмы брюшной аорты (ААА). Ингибирование микроРНК-26а ускоряет дифференцировку ГМК, а также способствует апоптозу, ингибируя при этом пролиферацию и миграцию. Сверхэкспрессия микроРНК-26а притупляет дифференцировку. МикроРНК-26а нацелена на экспрессию SMAD-1 и SMAD-4, членов сигнального каскада суперсемейства TGF-β . Ингибирование микроРНК-26а увеличивает экспрессию генов SMAD-1 и SMAD-4, тогда как сверхэкспрессия ингибирует SMAD-1. [ 5 ]
Гепатоцеллюлярная карцинома
Было обнаружено, что миР-26а индуцирует остановку клеточного цикла в в фазе G1 человека клетках гепатоцеллюлярной карциномы , отчасти за счет прямого подавления циклина D2 и циклина E2 . [ 17 ] миР-26а также напрямую подавляет экспрессию альфа-рецептора эстрогена (Erα). [ 18 ] Сверхэкспрессия миР-26а приводит к негативной регуляции как пролиферации клеток, так и клеточного цикла. [ 18 ] Терапевтическая доставка миР-26а с использованием аденоассоциированного вируса (AAV) способна ингибировать образование раковых клеток, а также индуцировать опухолеспецифический апоптоз и обеспечивать значительную защиту от прогрессирования заболевания без токсичности. [ 17 ]
Носоглоточная карцинома
Уровень экспрессии миР-26a обычно снижается в носоглоточной карциномы образцах и клеточных линиях . Он напрямую подавляет экспрессию онкогена EZH2 (энхансер гомолога 2 zeste), [ 9 ] что, в свою очередь, вызывает ингибирование роста клеток и прогрессирования клеточного цикла. миР-26а снова подавляет онкогенез в клетках носоглотки in vivo с подавлением экспрессии c-myc , циклинов D3 и E2, а также циклин-зависимых киназ CDK4 и CDK6. стр. 14 АРФ и стр.21 ЦИПИ Экспрессия ингибитора CDK, наоборот, усиливается, главным образом, за счет экспрессии EZH2. [ 9 ]
Рак молочной железы
В образцах и клеточных линиях рака молочной железы наблюдается снижение экспрессии миР-26а, и было показано, что она функционально противодействует канцерогенезу молочной железы человека . миР-26а напрямую регулирует экспрессию метадерина (MTDH) и EZH2. [ 12 ] Кроме того, он индуцирует апоптоз, ингибирование образования колоний и онкогенез клеток рака молочной железы in vivo . Было показано, что снижение экспрессии MTDH и EZH2 сопровождается усилением апоптоза, тогда как повторная экспрессия MTDH частично обращает проапоптотический эффект миР-26a. [ 12 ]
Рак легких
миР-26а играет важную роль в качестве антионкогена в молекулярном механизме рака легких человека. Экспрессия миР-26а в тканях рака легкого человека снижается по сравнению с нормальными тканями. Между тем, сверхэкспрессия миР-26а в клеточной линии рака легких человека A549 резко ингибирует пролиферацию клеток, блокирует фазовый переход G1/S, индуцирует апоптоз и ингибирует метастазирование и инвазию клеток in vitro. Энхансер гомолога 2 zeste (EZH2) является потенциальной мишенью миР-26a. [ 19 ]
Глиома
миР-26а может служить онкогеном в канцерогенезе глиомы . Было обнаружено, что он сверхэкспрессируется в подмножестве глиом высокой степени злокачественности и непосредственно нацелен на транскрипт PTEN . Сверхэкспрессия миР-26а в глиоме в первую очередь является результатом амплификации локуса миР-26а-2, геномного события, тесно связанного с потерей моноаллельного PTEN. Опосредованная миР-26а репрессия PTEN в модели глиомы мышей одновременно усиливает образование опухоли de novo и предотвращает потеря гетерозиготности и локуса PTEN. [ 13 ]
Лимфома Беркитта
миР-26а играет роль потенциального опухолевого супрессора при MYC -индуцированной лимфоме. Обнаружено, что уровень миР-26a снижается в первичной лимфомы Беркитта клеточных линиях человека и MYC-зависимой лимфомы. Эктопическая экспрессия миР-26а влияет на развитие клеточного цикла, воздействуя на настоящий онкоген EZH2 , который представляет собой полисотовый белок и глобальный регулятор экспрессии генов. MYC модулирует гены, важные для онкогенеза, посредством дерегуляции микроРНК, миР-26а, способствует лимфомогенезу, управляемому MYC. [ 20 ]
Холангиокарцинома человека
миР-26а способствует росту холангиокарциномы путем ингибирования GSK-3β и последующей активации β-катенина . Ткани и клеточные линии холангиокарциномы человека имеют повышенные уровни миР-26а по сравнению с нераковыми эпителиальными клетками желчных путей. Сверхэкспрессия миР-26а увеличивает пролиферацию клеток холангиокарциномы и образование колоний in vitro, тогда как истощение миР-26 снижает эти параметры. Сверхэкспрессия миР-26а клетками холангиокарциномы увеличивает рост опухоли у мышей с тяжелым комбинированным иммунодефицитом. мРНК GSK-3β является непосредственной мишенью миР-26а, опосредованное миР-26а восстановление GSK-3β приводит к активации β-катенина и индукции нескольких нижестоящих генов, включая c-Myc , циклинD1 и , активируемый пролифератором пероксисом рецептор δ . . Истощение β-катенина частично предотвращает индуцированную миР-26а пролиферацию опухолевых клеток и образование колоний. [ 14 ]
Меланома
Замена миР-26а предлагается в качестве потенциальной терапевтической стратегии метастатической меланомы . Уровень экспрессии mir-26a сильно снижен в клетках меланомы по сравнению с первичными меланоцитами . Обработка клеточных линий меланомы миметиком миР-26а способствовала значительной и быстрой гибели в результате апоптоза. Предполагается, что mir-26a способствует этому апоптозу путем подавления экспрессии белка BAG4/Silencer of Death Domains (SODD) посредством связывания 3'UTR SODD. [ 21 ] [1

роли миР-26б

[ редактировать ]
Гипоксия
миР-26 участвует в реакциях на низкий уровень кислорода и, как было показано, подавляет апоптоз клеток в условиях гипоксии. Предполагаемый механизм этого — прямое нацеливание миР-26 на проапоптотический белок BAK1. [ 22 ]
Нейрональная дифференциация
Экспрессия генов, которые при активации индуцируют дифференцировку нейральных стволовых клеток в нейроны , подавляется группой фосфатаз, известных как малые фосфатазы с карбокси-концевым доменом полимеразы II (CTDSP). Наряду с другими фосфатазами, CTDSP составляют важные компоненты белкового комплекса REST (репрессорный элемент 1, подавляющий транскрипционный фактор)/NRSF (нейрон-рестриктивный сайленсинговый фактор). [ 6 ] Этот комплекс REST/NRSF контролирует активацию генов, которые, в свою очередь, отвечают за контроль дифференцировки нервных стволовых клеток. миР-26b, кодируемая в интроне первичного транскрипта CTDSP2, нацеливает и подавляет экспрессию CTDSP2. Было обнаружено, что [ 1 ] Генерация зрелой миР-26b активируется во время нейрогенеза, и между миР-26b и CTDSP2 в нейрональных стволовых клетках существует неактивная петля отрицательной обратной связи с ингибированием миР-26b на уровне предшественников. [ 6 ]
Гепатоцеллюлярная карцинома
miR-26a/b действуют синергически с генами своего хозяина, CTDSPL , CTDSP2 и CTDSP1 , блокируя переход G1/S путем активации белка pRb в клетках рака печени MHCC-97L , HepG2 и HuH7 . [ 23 ] Пациенты, опухоли которых имеют низкую экспрессию миР-26, имеют более короткую общую выживаемость, но лучший ответ на терапию интерфероном-альфа , чем пациенты, опухоли которых имеют высокую экспрессию микроРНК. [ 7 ]
Эпителиальные клетки носоглотки (CNE)
Уровень экспрессии миР-26b более чем в 38 раз снижается при карциноме клеток эпителия носоглотки (CNE) в условиях гипоксии, индуцированной десферриоксамином (DFOM). Уровни экспрессии белка miR-26b и COX-2 обратно коррелируют в клетках CNE, обработанных DFOM. Сверхэкспрессия миР-26b в клетках CNE, обработанных DFOM, ингибирует пролиферацию клеток посредством нацеливания на ЦОГ-2. [ 8 ]
Рак молочной железы
миР-26b играет защитную роль в молекулярной этиологии рака молочной железы человека, способствуя апоптозу. Экспрессия миР-26b снижается при раке молочной железы человека и семи клеточных линиях рака молочной железы человека: MCF7 , HCC1937 , MDA-MB-231 , MDA-MB-468 , MDA-MB-453 , BT-549 и BT-474 . Сверхэкспрессия миР-26b снижает жизнеспособность и запускает апоптоз клеток MCF7 рака молочной железы человека. SLC7A11 идентифицирован как прямая мишень миР-26b, и его экспрессия значительно увеличивается как в клеточных линиях рака молочной железы, так и в клинических образцах. [ 11 ]
Колоректальный рак
Экспрессия миР-26b значительно снижена в эмбриональных стволовых клеток линиях HUES-17s и клетках линии колоректального рака (CRC) LoVo по сравнению с другими тремя линиями колоректальных клеток SW480 , HT29 и Caco-2 . Сверхэкспрессия экспрессии миР-26b с помощью трансфекции, имитирующей миР-26, приводит к значительному подавлению роста клеток и индукции апоптоза в клетках LoVo in vitro, а также к ингибированию роста опухоли in vivo. Четыре гена (TAF12, PTP4A1, CHFR и ALS2CR2) с пересечением являются мишенями миР-26b. Регуляторные пути миР-26b в значительной степени связаны с инвазивностью и метастазированием клеток CRC. [ 24 ]
Глиома
миР-26b может действовать как супрессор опухоли при глиоме . В клетках глиомы обнаружен низкий уровень экспрессии миР-26b. Уровень миР-26b обратно коррелирует со степенью глиомы. EphA2 является прямой мишенью миР-26b. Сверхэкспрессия миР-26b в клетках глиомы подавляет эндогенный уровень белка EphA2. Эктопическая экспрессия миР-26b ингибирует пролиферацию, миграцию, инвазию и васкулогенную мимикрию клеток глиомы человека. [ 25 ]
Опухоли гипофиза, продуцирующие гормон роста (GH).
Было обнаружено, что миР-26b напрямую нацеливается и регулирует экспрессию гена-супрессора опухоли PTEN , мутации которого приводят к активации сигнального пути PI3K/AKT, увеличению выживаемости клеток и началу онкогенеза . [ 15 ] Регуляция PTEN с помощью миР-26b обнаруживает прямое влияние миР-26b на поведение опухоли клеток гипофиза, при этом ингибирование миР-26b подавляет рост опухоли гипофиза в ксенотрансплантатах . Другая микроРНК, предшественник микроРНК miR-128 | miR-128, регулирует экспрессию гена BMI1, который подавляет уровни экспрессии PTEN путем связывания с его промоторной областью. Ингибирование экспрессии миР-26b наряду с активацией миР-128 подавляет колониеобразующую способность и инвазивность опухолевых клеток гипофиза. [ 15 ]

Ссылки

[ редактировать ]
  1. ^ Перейти обратно: а б Хан Дж., Денли А.М., Гейдж Ф.Х. (2012). «Враг внутри: интронная миР-26b подавляет свой ген-хозяин, ctdsp2, чтобы регулировать нейрогенез» . Генс Дев . 26 (1): 6–10. дои : 10.1101/gad.184416.111 . ПМЦ   3258967 . ПМИД   22215805 .
  2. ^ Гао Дж, Лю ЦГ (2011). «Роль миР-26 в опухолях и нормальных тканях (обзор)» . Онкол Летт . 2 (6): 1019–1023. дои : 10.3892/ол.2011.413 . ПМК   3406571 . ПМИД   22848262 .
  3. ^ Лагос-Кинтана, М; Раухут Р; Лендекель В; Тушл Т (2001). «Идентификация новых генов, кодирующих малые экспрессируемые РНК». Наука . 294 (5543): 853–858. дои : 10.1126/science.1064921 . hdl : 11858/00-001M-0000-0012-F65F-2 . ПМИД   11679670 . S2CID   18101169 .
  4. ^ Лагос-Кинтана, М; Раухут Р; Ялчин А; Мейер Дж; Лендекель В; Тушл Т (2002). «Идентификация тканеспецифичных микроРНК у мышей». Курр Биол . 12 (9): 735–739. дои : 10.1016/S0960-9822(02)00809-6 . hdl : 11858/00-001M-0000-0010-94EF-7 . ПМИД   12007417 . S2CID   7901788 .
  5. ^ Перейти обратно: а б Липер Н.Дж., Райесдана А., Кодзима Ю., Чун Х.Дж., Азума Дж., Мэгдефессел Л. и др. (2011). «МикроРНК-26а является новым регулятором функции гладкомышечных клеток сосудов» . J Клеточная Физиол . 226 (4): 1035–43. дои : 10.1002/jcp.22422 . ПМК   3108574 . ПМИД   20857419 .
  6. ^ Перейти обратно: а б с Дилл Х., Линдер Б., Фер А., Фишер Ю. (2012). «Интронная миР-26b контролирует дифференцировку нейронов путем репрессии транскрипта хозяина, ctdsp2» . Генс Дев . 26 (1): 25–30. дои : 10.1101/gad.177774.111 . ПМЦ   3258962 . ПМИД   22215807 .
  7. ^ Перейти обратно: а б Джи Дж., Ши Дж., Будху А., Ю З., Форг М., Росслер С. и др. (2009). «Экспрессия микроРНК, выживаемость и реакция на интерферон при раке печени» . N Engl J Med . 361 (15): 1437–47. doi : 10.1056/NEJMoa0901282 . ПМЦ   2786938 . ПМИД   19812400 .
  8. ^ Перейти обратно: а б Цзи Ю, Хэ Ю, Лю Л, Чжун Икс (2010). «МиРНК-26b регулирует экспрессию циклооксигеназы-2 в обработанных десферриоксамином клетках CNE» . ФЭБС Летт . 584 (5): 961–7. дои : 10.1016/j.febslet.2010.01.036 . ПМИД   20100477 .
  9. ^ Перейти обратно: а б с Лу Дж., Хэ М.Л., Ван Л., Чэнь Ю., Лю Х., Донг К. и др. (2011). «МиР-26а ингибирует рост клеток и онкогенез карциномы носоглотки посредством репрессии EZH2» . Рак Рез . 71 (1): 225–33. дои : 10.1158/0008-5472.CAN-10-1850 . ПМИД   21199804 .
  10. ^ Гао В, Шэнь Х, Лю Л, Сюй Дж, Сюй Дж, Шу Ю (2011). «Сверхэкспрессия МиР-21 при первичной плоскоклеточной карциноме легкого человека связана с плохим прогнозом для пациентов». J Cancer Res Clin Oncol . 137 (4): 557–66. дои : 10.1007/s00432-010-0918-4 . ПМИД   20508945 . S2CID   5744114 .
  11. ^ Перейти обратно: а б Лю XX, Ли XJ, Чжан Б, Лян YJ, Чжоу CX, Цао DX и др. (2011). «МикроРНК-26b недостаточно экспрессируется при раке молочной железы человека и индуцирует апоптоз клеток путем нацеливания на SLC7A11» . ФЭБС Летт . 585 (9): 1363–7. doi : 10.1016/j.febslet.2011.04.018 . ПМИД   21510944 .
  12. ^ Перейти обратно: а б с Чжан Б., Лю XX, Хэ JR, Чжоу CX, Го М, Хэ М и др. (2011). «Патологически сниженная миР-26а противодействует апоптозу и облегчает канцерогенез, воздействуя на MTDH и EZH2 при раке молочной железы» . Канцерогенез . 32 (1): 2–9. дои : 10.1093/carcin/bgq209 . ПМИД   20952513 .
  13. ^ Перейти обратно: а б Хьюс Дж.Т., Бреннан С., Амбарцумян Д., Ви Б., Пена Дж., Руханифард С.Х. и др. (2009). «PTEN-регулирующая микроРНК миР-26a амплифицируется в глиоме высокой степени злокачественности и облегчает глиомагенез in vivo» . Генс Дев . 23 (11): 1327–37. дои : 10.1101/gad.1777409 . ПМК   2701585 . ПМИД   19487573 .
  14. ^ Перейти обратно: а б Чжан Дж, Хань С, Ву Т (2012). «МикроРНК-26а способствует росту холангиокарциномы путем активации β-катенина» . Гастроэнтерология . 143 (1): 246–56. дои : 10.1053/j.gastro.2012.03.045 . ПМЦ   3668336 . ПМИД   22484120 .
  15. ^ Перейти обратно: а б с Палумбо Т., Фауч Ф.Р., Азеведо М., Ксекуки П., Илиопулос Д., Стратакис К.А. (2012). «Функциональный скрининговый анализ показывает, что миР-26b и миР-128 являются центральными регуляторами роста соматомаммотрофических опухолей гипофиза посредством активации пути PTEN-AKT» . Онкоген . 32 (13): 1651–9. дои : 10.1038/onc.2012.190 . ПМК   4034118 . ПМИД   22614013 .
  16. ^ Готтардо Ф., Лю К.Г., Феррацин М., Калин Г.А., Фассан М., Басси П. и др. (2007). «Профилирование микро-РНК при раке почек и мочевого пузыря». Урол Онкол . 25 (5): 387–92. дои : 10.1016/j.urolonc.2007.01.019 . ПМИД   17826655 .
  17. ^ Перейти обратно: а б Кота Дж., Чивукула Р.Р., О'Доннелл К.А., Вентцель Э.А., Монтгомери К.Л., Хван Х.В. и др. (2009). «Терапевтическая доставка микроРНК подавляет онкогенез на мышиной модели рака печени» . Клетка . 137 (6): 1005–17. дои : 10.1016/j.cell.2009.04.021 . ПМЦ   2722880 . ПМИД   19524505 .
  18. ^ Перейти обратно: а б Чен Л., Чжэн Дж., Чжан Ю., Ян Л., Ван Дж., Ни Дж. и др. (2011). «Опухолеспецифичная экспрессия микроРНК-26а подавляет рост гепатоцеллюлярной карциномы человека посредством циклин-зависимых и -независимых путей» . Мол Тер . 19 (8): 1521–8. дои : 10.1038/mt.2011.64 . ПМК   3149175 . ПМИД   21610700 .
  19. ^ Данг X, Ма А, Ян Л, Ху Х, Чжу Б, Шан Д и др. (2012). «МикроРНК-26а регулирует туморогенные свойства EZH2 в клетках карциномы легких человека». Рак Генет . 205 (3): 113–23. doi : 10.1016/j.cancergen.2012.01.002 . ПМИД   22469510 .
  20. ^ Сандер С., Буллингер Л., Клаппрот К., Фидлер К., Кестлер Х.А., Барт Т.Ф. и др. (2008). «MYC стимулирует экспрессию EZH2 за счет репрессии его негативного регулятора миР-26а» . Кровь . 112 (10): 4202–12. дои : 10.1182/blood-2008-03-147645 . ПМИД   18713946 .
  21. ^ Рейланд, С.Н.; Смит, С.М.; Бемис, LT; Гольдштейн, Северная Каролина; Алмейда, Арканзас; Партика, К.А.; Маркес, ВЕ; Чжан, К.; Норрис, Д.А.; Шеллман, Ю.Г. (2012). «МикроРНК-26a сильно подавляется при меланоме и вызывает гибель клеток посредством репрессии доменов, подавляющих смерть (SODD)» . Журнал исследовательской дерматологии . 133 (5): 1286–1293. дои : 10.1038/jid.2012.400 . ПМЦ   3898712 . ПМИД   23190898 .
  22. ^ Кулшрешта Р., Феррацин М., Войчик С.Е., Гарсон Р., Алдер Х., Агосто-Перес Ф.Дж. и др. (2007). «Сигнатура микроРНК гипоксии» . Мол Клеточная Биол . 27 (5): 1859–67. дои : 10.1128/MCB.01395-06 . ПМК   1820461 . ПМИД   17194750 .
  23. ^ Чжу Ю, Лу Ю, Чжан Ц, Лю Дж. Дж., Ли Т. Дж., Ян Дж. Р. и др. (2012). «МикроРНК-26a/b и их гены-хозяева взаимодействуют, ингибируя переход G1/S путем активации белка pRb» . Нуклеиновые кислоты Рез . 40 (10): 4615–25. дои : 10.1093/nar/gkr1278 . ПМЦ   3378857 . ПМИД   22210897 .
  24. ^ Ма Ю.Л., Чжан П., Ван Ф., Мойер М.П. , ​​Ян Дж.Дж., Лю Ч.Ж. и др. (2011). «Эмбриональные стволовые клетки человека и метастатические клетки колоректального рака имеют общую эндогенную человеческую микроРНК-26b» . J Cell Мол Мед . 15 (9): 1941–54. дои : 10.1111/j.1582-4934.2010.01170.x . ПМЦ   3918049 . ПМИД   20831567 .
  25. ^ Ву Н, Чжао X, Лю М, Лю Х, Яо В, Чжан Ю и др. (2011). «Роль микроРНК-26b в развитии глиомы и ее опосредованная регуляция EphA2» . ПЛОС ОДИН . 6 (1): e16264. дои : 10.1371/journal.pone.0016264 . ПМК   3021542 . ПМИД   21264258 .

Дальнейшее чтение

[ редактировать ]
[ редактировать ]


Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Mir-26_microRNA_precursor_family&oldid=1193335457"
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: 172aa870a06fcb00de171a4136ebbf33__1704259260
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/17/33/172aa870a06fcb00de171a4136ebbf33.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
mir-26 microRNA precursor family - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)