пеницилламин

пеницилламин
Клинические данные
Торговые названия	Купримин, Купренил, Депен и другие.
Другие имена	D -пеницилламин ; (–)-пеницилламин ;
AHFS / Drugs.com	Монография
Медлайн Плюс	а618021
Данные лицензии	США DailyMed : пеницилламин ;
Беременность ; категория	АТ : Д ; ;
Маршруты ; администрация	Внутрь ( капсулы )
код АТС	M01CC01 ( ВОЗ ) ;
Юридический статус
Юридический статус	США : только ℞ ; В целом: ℞ (только по рецепту). ;
Фармакокинетические данные
Биодоступность	Переменная
Метаболизм	Печень
Период полувыведения	1 час
Экскреция	Почка
Идентификаторы
	показывать Название ИЮПАК
Номер CAS	52-67-5 ;
ПабХим CID	5852 ;
ИЮФАР/БПС	7264 ;
Лекарственный Банк	ДБ00859 ;
ХимическийПаук	5643 ;
НЕКОТОРЫЙ	ГНН1ДВ99ГХ ;
КЕГГ	D00496 ;
ЧЭБИ	ЧЕБИ:7959 ;
ЧЕМБЛ	ХЕМБЛ1430 ;
Панель управления CompTox ( EPA )	DTXSID6037069 ;
Информационная карта ECHA	100.000.136
Химические и физические данные
Формула	С 5 Н 11 Н О 2 С
Молярная масса	149.21 g·mol −1
3D model ( JSmol )	Интерактивное изображение ;
	показывать УЛЫБКИ
	показывать ИнЧИ
	(проверять)

Пеницилламин под торговой маркой Купримин , продаваемый, среди прочего, , представляет собой лекарство, которое в основном используется для лечения болезни Вильсона . ^[1] Он также используется для людей с камнями в почках , с высоким уровнем цистина в моче , ревматоидным артритом и различными отравлениями тяжелыми металлами . ^[1]^[2] Его принимают внутрь. ^[2]

Пеницилламин был одобрен для медицинского применения в США в 1970 году. ^[1] Он входит в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения . ^[3]

Медицинское использование

Он используется в качестве хелатирующего агента:

При болезни Вильсона , редком генетическом нарушении метаболизма меди , лечение пеницилламином основано на его связывании с накопленной медью и выведении его через мочу. ^[4]
Пеницилламин был второй линией лечения отравления мышьяком после димеркапрола (БАЛ). ^[5] Это больше не рекомендуется. ^[6]

При цистинурии , наследственном заболевании, при котором высокие уровни цистина в моче приводят к образованию цистиновых камней, пеницилламин связывается с цистеином, образуя смешанный дисульфид , который более растворим, чем цистин. ^[7]

Пеницилламин использовался для лечения склеродермии . ^[8]

Пеницилламин можно использовать в качестве модифицирующего заболевание противоревматического препарата (БПВП) для лечения тяжелого активного ревматоидного артрита у пациентов, которые не ответили на адекватные испытания традиционной терапии. ^[9] хотя сегодня он используется редко из-за доступности ингибиторов ФНО и других препаратов, таких как тоцилизумаб и тофацитиниб . Пеницилламин действует путем уменьшения количества Т-лимфоцитов , ингибирования макрофагов функции , снижения IL-1 , уменьшения ревматоидного фактора и предотвращения коллагена перекрестных связей .

Побочные эффекты

Общие побочные эффекты включают сыпь, потерю аппетита, тошноту, диарею и низкий уровень лейкоцитов в крови . ^[1] Другие серьезные побочные эффекты включают проблемы с печенью , облитерирующий бронхиолит и миастению . ^[1] Не рекомендуется людям с красной волчанкой . ^[2] Использование во время беременности может нанести вред ребенку. ^[2] Пеницилламин действует путем связывания тяжелых металлов ; образующиеся комплексы пеницилламин-металл затем выводятся из организма с мочой . ^[1]

Подавление функции костного мозга , дисгевзия , анорексия , рвота и диарея являются наиболее распространенными побочными эффектами , возникающими примерно у 20–30% пациентов, получавших пеницилламин. ^[10]^[11]

Другие возможные побочные эффекты включают в себя:

нефропатия ^[7]^[10]
Гепатотоксичность ^[12]
Мембранозный гломерулонефрит ^[13]
Апластическая анемия (идиосинкразическая) ^[12]
Антитела-опосредованная миастения гравис ^[10] и миастенический синдром Ламберта-Итона , который может сохраняться даже после отмены препарата.
Лекарственная системная красная волчанка ^[14]
Перфорирующий серпигинозный эластоз ^[15]
Токсические миопатии ^[16]
Нежелательный рост груди ^[17]
Олигоспермия

Химия

D -(–)-( S )-Пеницилламин
(противоартритный)

L -(+)-( R )-пеницилламин
(токсичный)

Пеницилламин представляет собой трехфункциональное органическое соединение, состоящее из тиола , амина и карбоновой кислоты . Это аминокислота, структурно похожая на цистеин , но с геминальными диметильными заместителями α по отношению к тиолу. Как и большинство аминокислот, это бесцветное твердое вещество, существующее в цвиттер-ионной форме при физиологическом pH .

Пеницилламин — хиральный препарат с одним стереогенным центром ; два энантиомера оказывают совершенно разные физиологические эффекты. ( S )-пеницилламин ( D -пеницилламин, имеющий (–) оптическое вращение ) обладает противоартритным действием. ^[18] ( R )-пеницилламин ( L -пеницилламин, имеющий (+) оптическое вращение) токсичен, поскольку подавляет действие пиридоксина (также известного как витамин B6 ₎ . ^[19] Этот энантиомер является метаболитом пенициллина , но сам по себе не обладает антибиотическими свойствами. ^[20] Известны разнообразные структуры комплексов пеницилламин-медь. ^[21]

История

Джон Уолш впервые описал применение пеницилламина при болезни Вильсона в 1956 году. ^[22] Он обнаружил это соединение в моче пациентов (включая его самого), принимавших пенициллин , и экспериментально подтвердил, что оно увеличивает выведение меди с мочой путем хелатирования . Поначалу ему было трудно убедить нескольких мировых экспертов того времени (Денни-Брауна и Камингса) в его эффективности, поскольку они считали, что болезнь Вильсона - это проблема не гомеостаза меди, а метаболизма аминокислот, и что димеркапрол следует использовать в качестве лекарства. хелатор. Более поздние исследования подтвердили как медьцентрированную теорию, так и эффективность D -пеницилламина. Уолш также был пионером в разработке других хелаторов Уилсона, таких как триэтилентетрамин и тетратиомолибдат . ^[23]

Пеницилламин был впервые синтезирован Джоном Корнфортом под руководством Роберта Робинсона . ^[24]

Пеницилламин использовался при ревматоидном артрите с момента первого успешного случая в 1964 году. ^[25]

Расходы

В США Valeant подняла стоимость лекарства примерно с 500 до 24 000 долларов США в месяц в 2016 году. ^[26]

Ссылки

^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж «Пеницилламин» . Американское общество фармацевтов системы здравоохранения. Архивировано из оригинала 21 декабря 2016 года . Проверено 8 декабря 2016 г.
^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д Всемирная организация здравоохранения (2009). Стюарт М.К., Куимци М., Хилл С.Р. (ред.). Типовой формуляр ВОЗ 2008 . Всемирная организация здравоохранения. стр. 64, 592. HDL : 10665/44053 . ISBN 9789241547659 .
^ Всемирная организация здравоохранения (2019). Модельный список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения: 21-й список 2019 г. Женева. hdl : 10665/325771 . ВОЗ/MVP/EMP/IAU/2019.06. Лицензия: CC BY-NC-SA 3.0 IGO. {{cite book}}: CS1 maint: отсутствует местоположение издателя ( ссылка )
^ Пейсах Дж., Блумберг В.Е. (март 1969 г.). «Механизм действия пеницилламина при лечении болезни Вильсона». Молекулярная фармакология . 5 (2): 200–209. ПМИД 4306792 .
^ Петерсон Р.Г., Румак Б.Х. (октябрь 1977 г.). « D -пеницилламиновая терапия острого отравления мышьяком». Журнал педиатрии . 91 (4): 661–666. дои : 10.1016/S0022-3476(77)80528-3 . ПМИД 908992 .
^ Зал А.Х. (март 2002 г.). «Хроническое отравление мышьяком». Письма по токсикологии . 128 (1–3): 69–72. дои : 10.1016/S0378-4274(01)00534-3 . ПМИД 11869818 .
^ Jump up to: ^а ^б Розенберг Л.Е., Хейслетт Дж.П. (август 1967 г.). «Нефротоксическое действие пеницилламина при цистинурии». ДЖАМА . 201 (9): 698–699. дои : 10.1001/jama.1967.03130090062021 . ПМИД 6071831 .
^ Стин В.Д., Медсгер Т.А., Роднан Г.П. (ноябрь 1982 г.). « Терапия D -пеницилламином при прогрессирующем системном склерозе (склеродермии): ретроспективный анализ». Анналы внутренней медицины . 97 (5): 652–659. дои : 10.7326/0003-4819-97-5-652 . ПМИД 7137731 .
^ «Капримин (пеницилламин) в капсулах для перорального применения. Полная информация о рецептах в США» (PDF) . Архивировано (PDF) из оригинала 8 сентября 2015 года . Проверено 29 апреля 2016 г.
^ Jump up to: ^а ^б ^с Лагерь АВ (февраль 1977 г.). «Пеницилламин в лечении ревматоидного артрита» . Труды Королевского медицинского общества . 70 (2): 67–69. дои : 10.1177/003591577707000201 . ПМК 1542978 . ПМИД 859814 .
^ Граседик К. (1988). « D -пеницилламин – побочные эффекты, патогенез и снижение рисков». Журнал ревматологии . 47 (Приложение 1): 17–19. ПМИД 3063003 .
^ Jump up to: ^а ^б Фишель Б., Тишлер М., Каспи Д., Ярон М. (июль 1989 г.). «Фатальная апластическая анемия и токсичность для печени, вызванные лечением D -пеницилламином ревматоидного артрита» . Анналы ревматических болезней . 48 (7): 609–610. дои : 10.1136/ard.48.7.609 . ПМЦ 1003826 . ПМИД 2774703 .
^ Митчелл Р.С., Кумар В., Аббас А.К., Фаусто Н. (2007). «Таблица 14-2». Основная патология Роббинса (8-е изд.). Филадельфия: Сондерс. ISBN 978-1-4160-2973-1 .
^ Чалмерс А., Томпсон Д., Стейн Х.Э., Рид Г., Паттерсон А.С. (ноябрь 1982 г.). «Системная красная волчанка во время терапии пеницилламином при ревматоидном артрите». Анналы внутренней медицины . 97 (5): 659–663. дои : 10.7326/0003-4819-97-5-659 . ПМИД 6958210 .
^ Болонья Дж. и др. (2007). Дерматология . Филадельфия: Эльзевир. ISBN 978-1-4160-2999-1 . 2-е издание.
^ Андервуд Дж. К. (2009). Общая и системная патология . Эльзевир Лимитед. ISBN 978-0-443-06889-8 .
^ Тейлор П.Дж., Камминг, округ Колумбия, Коренблюм Б. (январь 1981 г.). «Успешное лечение D даназолом гигантизма груди, вызванного -пеницилламином» . Британский медицинский журнал . 282 (6261): 362–363. дои : 10.1136/bmj.282.6261.362-а . ПМК 1504185 . ПМИД 6780026 .
^ Ариенс Э.Дж. (1989). Хиральное разделение методом ВЭЖХ . Чичестер: Эллис Хорввод, Чичестер. стр. 31–68.
^ Аронсон Дж. К. (2010). Побочные эффекты Мейлера анальгетиков и противовоспалительных препаратов . Амстердам: Elsevier Science. п. 613. ИСБН 9780080932941 . Архивировано из оригинала 10 сентября 2017 года.
^ Паркер К.В., Шапиро Дж., Керн М., Эйзен Х.Н. (апрель 1962 г.). «Гиперчувствительность к производным пеницилленовой кислоты у людей с аллергией на пенициллин» . Журнал экспериментальной медицины . 115 (4): 821–838. дои : 10.1084/jem.115.4.821 . ПМК 2137514 . ПМИД 14483916 .
^ Биркер П.Дж., Фриман ХК (октябрь 1977 г.). «Структура, свойства и функция комплекса медь(I)-медь(II) D -пеницилламина: пентаталлий(I) μ ₈ -хлордодека( D -пеницилламинато)-октакупрат(I)гексакупрат(II) n - гидрат». Журнал Американского химического общества . 99 (21): 6890–6899. дои : 10.1021/ja00463a019 . ПМИД 903530 .
^ Уолш Дж. М. (январь 1956 г.). «Болезнь Вильсона; новая пероральная терапия». Ланцет . 270 (6906): 25–26. дои : 10.1016/S0140-6736(56)91859-1 . ПМИД 13279157 .
^ Уолш Дж. М. (август 2003 г.). «История пеницилламина: тяжелые роды». Двигательные расстройства . 18 (8): 853–859. дои : 10.1002/mds.10458 . ПМИД 12889074 . S2CID 11406561 .
^ Оукс Э.Х. (2007). Энциклопедия ученых мира . Издательство информационной базы. п. 156. ИСБН 9781438118826 .
^ Яффе И.А. (сентябрь 1964 г.). «Ревматоидный артрит с артериитом; отчет о случае лечения пеницилламином». Анналы внутренней медицины . 61 : 556–563. дои : 10.7326/0003-4819-61-3-556 . ПМИД 14218939 .
^ Петерсен М. «Как 4 фармацевтические компании резко подняли цены на жизненно важные лекарства» . Лос-Анджелес Таймс . Проверено 27 марта 2019 г.

Внешние ссылки

«Пеницилламин» . Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.

[AHFS2016-1] Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж «Пеницилламин» . Американское общество фармацевтов системы здравоохранения. Архивировано из оригинала 21 декабря 2016 года . Проверено 8 декабря 2016 г.

[WHO2008-2] Jump up to: ^а ^б ^с ^д Всемирная организация здравоохранения (2009). Стюарт М.К., Куимци М., Хилл С.Р. (ред.). Типовой формуляр ВОЗ 2008 . Всемирная организация здравоохранения. стр. 64, 592. HDL : 10665/44053 . ISBN 9789241547659 .

[WHO21st-3] Всемирная организация здравоохранения (2019). Модельный список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения: 21-й список 2019 г. Женева. hdl : 10665/325771 . ВОЗ/MVP/EMP/IAU/2019.06. Лицензия: CC BY-NC-SA 3.0 IGO. {{cite book}}: CS1 maint: отсутствует местоположение издателя ( ссылка )

[xl2-4] Пейсах Дж., Блумберг В.Е. (март 1969 г.). «Механизм действия пеницилламина при лечении болезни Вильсона». Молекулярная фармакология . 5 (2): 200–209. ПМИД 4306792 .

[5] Петерсон Р.Г., Румак Б.Х. (октябрь 1977 г.). « D -пеницилламиновая терапия острого отравления мышьяком». Журнал педиатрии . 91 (4): 661–666. дои : 10.1016/S0022-3476(77)80528-3 . ПМИД 908992 .

[6] Зал А.Х. (март 2002 г.). «Хроническое отравление мышьяком». Письма по токсикологии . 128 (1–3): 69–72. дои : 10.1016/S0378-4274(01)00534-3 . ПМИД 11869818 .

[xl4-7] Jump up to: ^а ^б Розенберг Л.Е., Хейслетт Дж.П. (август 1967 г.). «Нефротоксическое действие пеницилламина при цистинурии». ДЖАМА . 201 (9): 698–699. дои : 10.1001/jama.1967.03130090062021 . ПМИД 6071831 .

[8] Стин В.Д., Медсгер Т.А., Роднан Г.П. (ноябрь 1982 г.). « Терапия D -пеницилламином при прогрессирующем системном склерозе (склеродермии): ретроспективный анализ». Анналы внутренней медицины . 97 (5): 652–659. дои : 10.7326/0003-4819-97-5-652 . ПМИД 7137731 .

[PI-9] «Капримин (пеницилламин) в капсулах для перорального применения. Полная информация о рецептах в США» (PDF) . Архивировано (PDF) из оригинала 8 сентября 2015 года . Проверено 29 апреля 2016 г.

[xl3-10] Jump up to: ^а ^б ^с Лагерь АВ (февраль 1977 г.). «Пеницилламин в лечении ревматоидного артрита» . Труды Королевского медицинского общества . 70 (2): 67–69. дои : 10.1177/003591577707000201 . ПМК 1542978 . ПМИД 859814 .

[11] Граседик К. (1988). « D -пеницилламин – побочные эффекты, патогенез и снижение рисков». Журнал ревматологии . 47 (Приложение 1): 17–19. ПМИД 3063003 .

[xl-12] Jump up to: ^а ^б Фишель Б., Тишлер М., Каспи Д., Ярон М. (июль 1989 г.). «Фатальная апластическая анемия и токсичность для печени, вызванные лечением D -пеницилламином ревматоидного артрита» . Анналы ревматических болезней . 48 (7): 609–610. дои : 10.1136/ard.48.7.609 . ПМЦ 1003826 . ПМИД 2774703 .

[Kumar8-5-13] Митчелл Р.С., Кумар В., Аббас А.К., Фаусто Н. (2007). «Таблица 14-2». Основная патология Роббинса (8-е изд.). Филадельфия: Сондерс. ISBN 978-1-4160-2973-1 .

[14] Чалмерс А., Томпсон Д., Стейн Х.Э., Рид Г., Паттерсон А.С. (ноябрь 1982 г.). «Системная красная волчанка во время терапии пеницилламином при ревматоидном артрите». Анналы внутренней медицины . 97 (5): 659–663. дои : 10.7326/0003-4819-97-5-659 . ПМИД 6958210 .

[15] Болонья Дж. и др. (2007). Дерматология . Филадельфия: Эльзевир. ISBN 978-1-4160-2999-1 . 2-е издание.

[16] Андервуд Дж. К. (2009). Общая и системная патология . Эльзевир Лимитед. ISBN 978-0-443-06889-8 .

[17] Тейлор П.Дж., Камминг, округ Колумбия, Коренблюм Б. (январь 1981 г.). «Успешное лечение D даназолом гигантизма груди, вызванного -пеницилламином» . Британский медицинский журнал . 282 (6261): 362–363. дои : 10.1136/bmj.282.6261.362-а . ПМК 1504185 . ПМИД 6780026 .

[18] Ариенс Э.Дж. (1989). Хиральное разделение методом ВЭЖХ . Чичестер: Эллис Хорввод, Чичестер. стр. 31–68.

[19] Аронсон Дж. К. (2010). Побочные эффекты Мейлера анальгетиков и противовоспалительных препаратов . Амстердам: Elsevier Science. п. 613. ИСБН 9780080932941 . Архивировано из оригинала 10 сентября 2017 года.

[sb-20] Паркер К.В., Шапиро Дж., Керн М., Эйзен Х.Н. (апрель 1962 г.). «Гиперчувствительность к производным пеницилленовой кислоты у людей с аллергией на пенициллин» . Журнал экспериментальной медицины . 115 (4): 821–838. дои : 10.1084/jem.115.4.821 . ПМК 2137514 . ПМИД 14483916 .

[21] Биркер П.Дж., Фриман ХК (октябрь 1977 г.). «Структура, свойства и функция комплекса медь(I)-медь(II) D -пеницилламина: пентаталлий(I) μ ₈ -хлордодека( D -пеницилламинато)-октакупрат(I)гексакупрат(II) n - гидрат». Журнал Американского химического общества . 99 (21): 6890–6899. дои : 10.1021/ja00463a019 . ПМИД 903530 .

[Walshe1956-22] Уолш Дж. М. (январь 1956 г.). «Болезнь Вильсона; новая пероральная терапия». Ланцет . 270 (6906): 25–26. дои : 10.1016/S0140-6736(56)91859-1 . ПМИД 13279157 .

[23] Уолш Дж. М. (август 2003 г.). «История пеницилламина: тяжелые роды». Двигательные расстройства . 18 (8): 853–859. дои : 10.1002/mds.10458 . ПМИД 12889074 . S2CID 11406561 .

[24] Оукс Э.Х. (2007). Энциклопедия ученых мира . Издательство информационной базы. п. 156. ИСБН 9781438118826 .

[25] Яффе И.А. (сентябрь 1964 г.). «Ревматоидный артрит с артериитом; отчет о случае лечения пеницилламином». Анналы внутренней медицины . 61 : 556–563. дои : 10.7326/0003-4819-61-3-556 . ПМИД 14218939 .

[26] Петерсен М. «Как 4 фармацевтические компании резко подняли цены на жизненно важные лекарства» . Лос-Анджелес Таймс . Проверено 27 марта 2019 г.

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]

[10]

[11]

[12]

[13]

[14]

[15]

[16]

[17]

[18]

[19]

[20]

[21]

[22]

[23]

[24]

[25]

[26]

v т и Специфические противоревматические препараты/БПВП ( M01C )
Хинолины	Оксицинхофен
Препараты золота	Натрия ауротиомалат Ауротиосульфат натрия Ауранофин Ауротиоглюкоза Ауротиопрол
Другой	Пеницилламин #/ Буцилламин Хлорохин #/ Гидроксихлорохин Лефлуномид Сульфасалазин # антифолат ( Метотрексат #) тиопурин ( азатиоприн ) #
^#ВОЗ-EM ^‡Снято с рынка Клинические испытания : ^†Фаза III ^§Никогда не переходить к фазе III

v т и Хелатирующие агенты / хелатирующая терапия ( V03AC , другие)
Медь	пеницилламин ^#
Железо	Деферасирокс Деферипрон Дефероксамин ^#
Вести	БАЛ ^# ЭДТА ^# Дексразоксан
Таллий	берлинская лазурь ^#
Другой	ЗЕМЛЯ Бапт ДМПС ДМСА ^# ДТПА ЕГТА
^#ВОЗ-EM ^‡Снято с рынка Клинические испытания : ^†Фаза III ^§Никогда не переходить к фазе III